某省GMP认证110项缺陷汇总分析

某省GMP认证110项缺陷汇总分析（共3篇）

篇1：某省GMP认证110项缺陷汇总分析

某省GMP认证110项缺陷汇总分析

2016-06-13蒲公英整理： 北重楼 来源：蒲公英

2015年10月22日和2016年01月14日湖北省食品药品监督管理局技术审评核查中心先后发布了湖北省2015年第3季度和第4季度的GMP认证现场缺陷情况，通过对资料分析，共有严重缺陷4项、主要缺陷61项、一般缺陷551项；按GMP章节分类，主要集中在质量控制与质量保证（135项）、文件管理（96项）、设备管理（83项），与国家局于06月03日发布2015药品检查报告趋势类似。具体部分共性缺陷110项整理分析如下：

1、严重缺陷

4项

生产管理

现场检查片剂品种的动态生产时，沸腾制粒器发生故障，操作人员站在底部料

车内表面，裸手调整腔体内的密封圈。故障排除后，未对设备进行清洁就继续生产

。确认与验证

医用氧企业不能提供工艺验证批的批生产记录、新建汇流排的确认与验证资料等文件。

机构与人员

（1）企业质量管理仅1人。质量管理负责人兼质量受权人，同时兼任QA、QC及仓库管理员。生产负责人同时承担检验审核的工作。企业的放行审核单由生产负责人审核后，质量受权人放行。企业实际企业负责人与《药品生产许可证》上的企业负责人不一致

。（2）企业质量管理体系人员职责不清。如质量负责人、质量受权人、质量部长由一人兼任，但无文件明确规定各岗位详细职责。质量负责人任命时间为2014年4月1日，但3月20日已签发工艺规程。企业的专职QA仅一人。

2、主要缺陷 共性的主要缺陷34项如下：

确认与验证

（1）原料药车间相关验证和确认的范围和程度未通过风险评估来进行确认。

（2）部分工艺验证过程中的分析和评价内容不全，如未对颗粒总混的含量均匀度、压片的脆碎度、铝塑包装的密封性等进行确认；喷雾干燥制粒机验、证中未对温度范围及压力进行确认。

（3）共线设备：沸腾制粒机、不锈钢旋震筛清洁消毒验证未做药物残留量检测。

（4）医用氧生产工艺验证方案设计不合理，无关键技术参数及可接受标准，验证报告中未记录关键记录参数。

（5）企业更换了73个高效过滤器后，泄漏实验、安装确认等未纳入验证内容。

（6）验证和确认过程中的数据和分析评价内容不全。如未对空气净化系统的实际送风量、纯化水和注射用水的实际产水量和最大用水量进行确认；工艺验证中未对药液除菌前微生物初始污染情况、除菌滤芯使用时间及次数、除菌过滤时间、压力、温度等关键工艺参数进行确认；未对原辅料前处理除菌过滤或湿热灭菌后至灌封前接触药液的设备及管路系统的密封性进行确认。

（7）五个制法的工艺验证均只完成了各一个品种一个批次的生产，不符合工艺验证三批产品的要求。

（8）固体制剂车间厂房设施空气净化系统再验证文件中，方案由不具备资质的空调工人起草，验证负责人批准验证报告时间与批准方案时间相同；高效过滤器检漏采用尘埃粒子计数器扫描巡检法，但所有检测点只有两分钟的检测数据且不能溯源；沉降菌检测报告不能提供原始检验记录；空调机组初、中效压差异常但未按偏差处理。

（9）工艺验证报告中工艺参数与工艺规程中不一致。

机构与人员

（1）缺少专职负责中药材和中药饮片质量管理的技术人员。

（2）公司与生产质量有关的人员培训不够；如质检中心QC人员均未到专业机构进行药品检验培训、化验室新进人员与岗位要求相适应的培训不够。

（3）QC显微鉴别人员不熟悉显微鉴别，将草酸钙针晶与纤维图谱手绘成一样。

（4）个别岗位人员职责不清晰，专业也不符合要求，如现场检查时，中药材及中药饮片采购与验收实际为同一人，但人员资质不符合GMP要求。企业培训内容未涉及中药材及中药饮片方面的培训内容。现场检查的三个制水间的操作人员均对电导率及pH测定的具体操作有误。质量控制与质量保证

（1）溶液车间空调和洁净室系统再验证报告中显示一名无检验资质人员从事沉降菌检测。

（2）企业未建立工作对照品管理相关文件，也未进行标化。

（3）质量控制实验室人员仅2人偏少，与生产规模不相适应。原始检验记录显示时间早于取样时间。中间产品合格证签发日期早于检验记录中含量测定实验结束时间，但企业SOP及中间产品质量标准均规定含量测定检验合格后才能放行。

（4）产品放行销售前均未按质量标准完成微生物限度检查。原药材含量测定方法未按药典标准进行检验，也未对实际使用的检验方法进行方法验证。部分品种未进行微生物方法学确认。

（5）检验数据完整性欠缺。验证批成品检验鉴别项实验不完整，薄层色谱鉴别仅取盐酸麻黄碱样品实验而未取盐酸伪麻黄碱对照品进行实验，含量测定未记录具体的检验操作且未附高效液相色谱图；原料麻黄未进行含量测定检验；无法追溯原材料的检验情况；验证批检验原始记录中含量测定未附高效液相色谱图，所记录峰面积在电子记录中也不能追溯到相应图谱，且未记录对照品名称、批号、来源等关键信息。

（6）原料药企业对主要物料供应商（原料药粗品）的现场质量审计报告未包含粗品的工艺描述及杂质控制情况。

质量管理

（1）质量保证系统不能有效防止物料在贮存、生产、转运过程中的差错和混淆：生产车间干燥岗位正在生产的玄参无物料状态标识，不能有效区分未干燥产品和已干燥产品，易造成混淆；物料货位卡未体现取样量；一个货位卡上记录两个批号物料；物料有两个规格，货位卡只记录了一个规格；同一批产品同时储存在成品常温库和成品阴凉库；货位卡上的数量与成品出入库分类台帐上的数量不符；部分中药材有留样观察记录，但现场无实物。

（2）甘草饮片未检验农药残留、重金属，砂仁未检验乙酸龙脑酯含量检测项目，空心胶囊检验报告中无铬检查项的检测原始记录，人工麝香只有供应商检验报告，未进行自检。含量测定未严格按照检验规程计算RSD值。未制定原辅料微生物限度控制标准并进行相关检验。

生产管理

（1）生产人员动态生产炒白扁豆时分三锅炒制，只核对了总炒制量，未核对每一锅的投料炒制量。

（2）动态生产时，操作人员未对气瓶余压进行检查。现场检查发现充空瓶区个别气瓶无余压，企业未进行任何处理。

（3）企业文件制定与实际生产不相符，如：工艺规程规定有过120目筛工序，但实际生产无该工序；产品批生产记录未记录实际分为2锅进行制粒、干燥；总混机SOP规定混合时间为15-20min,实际操作时间为30min。

文件管理

（1）纯化水制备间，从2015年8月18日至9月17日的工艺恒温热水系统运行记录重新誊写，且存在关于操作人员及操作过程的更改，没有说明更改的理由。

（2）批生产记录部分内容不规范，如：灌装工序装量检查实际用电子天平称量，填写的为体积值，未见换算公式；包衣工序物料温度只填写温度范围，未设计温度过程记录。

（3）气瓶充装记录无气瓶余压检查、检漏、置换方式的内容。

（4）原料药部分工艺参数不具体或过于宽泛，如：中间体生产工艺“升温负压浓缩至近干”、中间体包装未明确包材及包装方式等。厂房与设施、设备

（1）固体制剂车间的称量室未建立电子秤等器具的校准或检查记录。（2）企业生产设备不能满足生产批量的要求。如沸腾制粒器的最大生产量为100～120Kg，但企业的三个品种的常规生产批量均超过120Kg。

（3）提取生产工艺规程中规定：在洁净区（收膏间）收集浓缩液500L并加入800L纯化水稀释，滤过得药液（1100L），但收膏间没有纯化水及浓缩液的储罐，也没有过滤器，公司却完成了该产品的工艺验证。

（4）产品有12种原辅料的称量使用同一台电子称（称量范围2-120kg,精度0.1kg），物料最大使用量为120kg,最小使用量为2.2kg,未根据物料重量选择合适称量范围和精度的电子称。

（5）医用氧与工业氧共用同一个液氧储罐，在汽化器后以管道并连的方式分别通向医用氧和工业氧的充装岗位，两个管道的连接部位缺少防倒流的装置，存在产生交叉污染的风险。

物料与产品

（1）阴凉库1号明胶空心胶囊货位卡标识批号填写错误，货位卡批与实物外包装批号不一致；原辅料库不同物料货位卡交叉放置错位。

3、一般缺陷项

共性的一般缺陷72项如下：

质量控制与质量保证

（1）缺少数码成像系统，如化验室缺少薄层色谱成像系统，所有薄层色谱均为手绘；中药材显微鉴别检验记录采用手绘记录。

（2）仪器使用记录登记信息不全。如分析天平使用记录，样品名称是生产成品的名称，不能区分中间产品、对照品等物料名称，无法追溯实际称量物。

（3）未落实菌种管理制度，如菌种未上锁；未见菌种传代记录，或菌种的使用、传代、销毁记录不全。

（4）灌装过程中轧盖机故障，但未及时记录和启动偏差处理程序。

（5）原料药生产企业未建立杂质档案。

（6）中药制剂企业未对回收乙醇制定质量标准，未定期监测质量情况。

（7）显微特征、薄层色谱未用电子设备储存图谱。

（8）《中药材原料取样标准操作规程》中未对取样件数作出具体规定，未建分样登记记录。

（9）成品留样包装方式与市售包装方式不一致。

(10)菌株销毁为单人销毁，无复核人签字。

(11)标准品和对照品标识中无首次开启日期。

(12)生产车间干燥岗位正在烘干的物料规定温度为65℃-70℃但实际温度，已超标至78℃未进行偏差调查处理。

(13)医用氧对产品有效期超过钢瓶检定效期无具体操作办法。

(14)企业未对含有毒性药材的提取工艺所使用的回收溶剂制定与其预定用途相适应的质量标准。

文件管理

（1）文件的制定、审核、批准程序未按文件管理规程执行，如审核人未签字，或出现多人审核的情况。

（2）留样观察记录不全，缺少所观察的具体项目及异常情况处理等内容。

（3）检验记录和生产记录修改不规范。

（4）批生产记录设计有欠缺，如缺少对中间控制数据的记录栏。（5）文件制定不合理，如：二级反渗透装置标准操作规程未规定进水口、出水口的电导率控制范围；未对医用氧的有效期超过包装容器的检定效期的情况做相应的管理规定。

(6)文件制定不合理，如：检验用剧毒药品管理制度，企业实际无检验用剧毒药品；乙醇的内控质量标准没有红外鉴别项。

(7)批生产记录填写不完整，制粒、内包工序物料平衡未填写。

(8)企业部分记录修改不规范，直接在原数字上涂改。

(9)工艺规程对部分工艺操作规定不详细，如：未规定钢瓶置换操作排放余压大小，未规定何种情况需抽真空进行置换。

（10）批生产记录中部分工序未记录操作起止时间，如颗粒总混工序混合起止时间、压片工序中间监控时间点。

（11）提取记录未记录药材的浸泡时间、升温时间、提取温度等参数，未制定提取物的收率和范围。

设备

（1）未对纯化水罐呼吸器及压缩空气终端过滤器进行完整性测试。

（2）设备与实际生产情况不适应，如空调系统的压力表量程过大，初效起始压差为48Pa，中效初始压差60Pa，而压力表量程为0-750Pa，每个刻度读数为25 Pa ；混合间三维运动混合机清洁标准操作规程规定为使用压缩空气吹干，但车间无压缩空气。

（3）未对生产激素类产品专用模具进行专区存放。（4）衡器、仪表未按期校验。

(5)空调机组中效过滤器压力表量程为0至250Pa，公司制定的《空调机组维护保养SOP》中规定压差达到250至300 Pa时应当更换过滤器。

(6)未制定设备的预防性维护计划和操作规程。

(7)部分物料软管清洁不彻底或未干燥存放。

(8)部分设备、仪表、容量瓶等未经校验或已过效期。厂房与设施

（1）洁具清洗池使用PVC材质存水弯头，且有漏水现象；配料罐排水管道设计和安装不合理，不能保证废水排净。

（2）粉碎间相对粉碎前室为正压。

（3）内包间中2台不同规格的泡罩包装机，未采取隔离措施。

（4）未设置单独的饮片库房；未设置单独的取样间，洁净区称量间进行取样操作，但称量间的电子秤不能满足取样需求，且未评估取样与称量间的交叉污染。

(5)中药材阴凉库不合格区无有效物理隔离措施；药用原料库存放有冰片、薄荷脑等易挥发原料，但通风效果不好；有需要阴凉保存的成品，但成品退货区设在常温区。

(6 企业易串味库、辅料库中应设置通风设施；常温库缺少温控设施。

(7)中药材挑选间无捕尘设备。

(8)胶囊库温湿度规定与空心胶囊要求的保存温度不一致。

(9)医用氧汇流排上有2个非防错装装置。

确认与验证

（1）减压浓缩罐的两个罐子，里面的料液存放时间最长为36小时，未进行料液存放时间的验证。

（2）过滤器卷式膜更换前后的2次验证中没有膜过滤后滤过杂质的对比。

（3）未根据工艺验证的数据对工艺规程中的相关参数进行修订。

（4）空气净化系统再验证启动条件未包含上回顾分析情况。

(5)工艺验证中，设定的半成品微生物限度检查为常温下储存48小时，冷库中储存时限为120小时，实际验证报告中只有24小时、48小时、72小时取样记录。

(6)安装确认仅列举了接收标准，未记录检查结果；运行确认记录过于简单，填写表格设计不合理；性能确认未记录原始数据；验证周期定为36个月，未提供依据。

(7)空调系统验证报告中，高效过滤器检漏委托第三方完成，但未见委托协议。沉降菌检测有结果，但未见具体检验记录。洁净厂房臭氧消毒验证方案中未设计消毒结束时臭氧残留检测指标，报告中也无此检测数据。

物料与产品

（1）物料的退库和再次发放使用未经过质量管理人员的确认签字。

（2）产品的说明书、合格证与包材混放，无专柜保管。

（3）起始物料有效期确认使用的留样品存储条件与仓储条件不一致（留样存储条件优于仓储条件）；提取用原料需阴凉干燥保存，但原料库无控温设施。

(4)原料库货位卡未标明重量单位，发出量、结存量及取样量只填写数字。

(5)原料库中阴凉库2015年2-5月份部分日期湿度超出限度范围（在80%以上），未采取任何措施。

(6)购进的中药材外包装无原始标签。

(7)质量控制实验室试剂库未按要求分类存放和管理。

机构与人员

（1）人员培训效果不佳，如QC人员对液相色谱操作进样不规范；提取岗位操作人员对提取设备操作不熟悉。

（2）企业未对培训效果做定期评估。

（3）个别生产人员体检时未进行皮肤项检查；制粒干燥岗、包衣岗、内包岗的操作人员均裸手操作。

（4）企业的操作人员培训不到位，如液体制剂车间操作人员对隧道烘箱温度设置不熟悉，纯化水系统操作人员对呼吸器更换不熟悉。

（5）人员培训仅有签到表，未对培训效果进行评估。

（6）胶囊填充间和口服液体制剂灌装间操作人员手腕部裸露，存在污染药品的风险。

生产管理

（1）生产期间，所使用操作间和设备均未贴签标示。

（2）合剂生产用远红外隧道式灭菌烘箱进风口未安装过滤装置。

（3）配料制粒前无前清场合格证；设备有积尘。

（4）设备和容器的清洁标识上未标明清洁日期和有效期。部分设备未标明运行标识。

（5）片剂车间的包衣间清场状态未标识。

（6）内包与外包之间联动线停止状态时，防污染的措施不严密。中药原粉车间是单线生产，但容器具和积尘袋未分开，易造成混淆。洁净区使用的手套为有粉手套。

（7）制粒干燥岗位没有按工艺要求进行快速水分检测。

（8）医用氧《产品批号编制规定》文件规定批号“以同一天生产为同一个批次，编制方法为年月日”，企业实际生产中不同时间生产的产品批号均为同一批购进液态氧的批号；无记录气瓶在“有效期”的信息；气瓶充装后未对瓶嘴进行密封；批记录中未记录对各气瓶余压的检查。

取样附录

（1）取样工具无状态标识，取样记录未见分样量、取样地点等信息，未贴取样标识。

（2）毒性药材库中的生川乌未按取样管理规则中取样件数的要求取样。

篇2：某省GMP认证110项缺陷汇总分析

1、缺陷描述：2015年 月 号 午 点省GMP检查组在本公司软件检查时发现，从散户购入的中药材，收集了散户信息，包括品名、产地、加工日期、身份证信息等，各药材进行全检，产品质量信息，登记在质量台账内，质量管理部没有对散户的收购中药材质量进行汇总、分析评估，建立质量档案。

2、原因分析：

直接原因分析：质量管理部对主要供应商进行了质量汇总，并进行分析评估，建立质量档案，从散户收购品种、数量较少。质量管理人员由于工作粗心，忽落了对散户的收购中药材质量进行汇总、分析评估。

管理层面原因分析：对建立质量档案认识不足，重视程度不够

3、责任部门：质量管理部

4、责 任 人: XXX XXX

5、完成时间：2015年X月X号

6、风险评估：从散户购入的中药材，收集了散户信息，包括品名、产地、加工日期、身份证信息等，各药材进行全检，产品质量信息，登记在质量台账内，质量管理部没有对散户的收购中药材质量进行汇总、分析评估，建立质量档案。但从散户收购品种、数量较少，占购入中药材x%以下。整改前按我公司《质量风险管理规程》（编号：xxxxxxxx）中规定的失败模式效果分析（FMEA）对未从散户手中收购的中药材质量情况汇总分析评估并根据评估进行情况建立质量档案风险评估，严重程度小，严重

程度低S为

1、发生的概率较低P为

2、可检测性高，D为1，计算RPN值为2，属于低风险水平，风险可接受。

7、CAPA措施

直接原因整改措施：①从新收集散户质量信息、汇总、分析建立质量档案

②对从供应商处质量档案进行审核

管理层面整改措施：③ 检查成品、辅料、包材所有质量档案

④ 对质量管理人员培训

8、整改情况：

①从新收集散户质量信息、汇总、分析建立质量档案 ②对质量管理人员培训

9效果评价： 生产部、质量部联合质量档案进行一次检查，结果全符合要求，整改达到预期的效果。

10、附件 ①、变更前的散户质量信息 ②、变更前的散户质量信息

篇3：某省GMP认证110项缺陷汇总分析

我国的《药品生产质量管理规范 (2010年修订) 》 (以下简称新版GMP) 于2011年3月1日起开始实施, 新版GMP更注重质量保证体系的建设和系统性管理措施的执行情况, 对人员、硬件和软件方面都提出了更高的要求, 并首次在法规层面引入了风险管理的概念。从新版GMP现场检查情况来看, 药品生产企业在原有GMP管理的基础上能够认真贯彻新版GMP要求, 不断提升自身管理水平并完善质量体系建设, 但在实施新版GMP的过程中仍存在部分缺陷。本文将对设施设备方面的缺陷进行汇总和分析, 为行业提供参考信息。

1 基本规范和要求

新版GMP增加了设施设备的总设计原则, 根据不同区域的需求规定了基本要求。规范要求设施设备的设计、选型、建造、安装、改造和维护必须符合药品生产要求, 应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错, 便于清洁、操作和维护, 以及必要时进行消毒或灭菌。

新版GMP更强调对设施设备的日常维护和保养, 也更强调系统性、文件化的管理过程。其规范要求包括:应当对厂房进行适当维护, 并确保维修活动不影响药品的质量, 应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒;应当制定设备的预防性维护计划和操作规程, 设备的维护和维修应当有相应的记录;经改造或重大维修的设备应当进行再确认, 符合要求后方可用于生产。

对于认证现场检查所发现的缺陷情况, 结合产品的风险类别以及缺陷的严重程度, 其被分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷3种。当产品为一般风险产品时, 缺陷项目一般不会被评定为严重缺陷, 除非发现欺骗行为等极端情况。严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离, 产品可能对使用者造成危害的缺陷项目;主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷项目;一般缺陷是指偏离药品GMP要求, 但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷项目。

2 缺陷情况

本机构对18家药品生产企业新版GMP认证现场检查情况进行汇总, 未发现严重缺陷, 共发现主要缺陷5项、一般缺陷247项。其中, 设施设备相关的主要缺陷2项, 占主要缺陷总数的40%;一般缺陷60项, 占一般缺陷总数的24.3%。认证检查的生产线涉及无菌原料药、原料药、口服固体制剂及口服液体制剂。下面详细介绍主要缺陷和一般缺陷:

2.1 主要缺陷

现场检查中共发现设施设备相关的主要缺陷2项, 均为无菌原料药设施设备管理过程中存在的缺陷。

(1) 收粉所用层流车的散流板表面不平整, 水平层流的上端高度与内包装铝桶的高度不匹配, 不能保证无菌原料药收粉过程中完全处于A级保护状态。

(2) 无菌原料药合成车间用于生产注射用水的纯化水来自另一车间纯化水制备系统, 合成车间纯化水储罐不参与另一车间纯化水系统的大循环, 容易增加纯化水受微生物污染的风险, 存在影响产品质量的风险。

2.2 一般缺陷

现场检查中共发现设施设备相关的一般缺陷60项, 主要分为以下5个方面:

(1) 缺乏必要的设施设备或个别设备出现破损情况。例如, 活性炭称量间没有除尘设施、更衣间未设置互锁报警装置、配液罐的内视灯损坏等。

(2) 缺少必要的状态标识或设施设备的标识内容不全。例如, DDMG-I型多功能电热灭菌柜未挂停用标识、洁净区内与离心机连接的管道未标明内容物名称和流向等。

(3) 质量控制实验室所用的仪器精度不够或未定期进行校准。例如, 用于ZRS-8G型智能溶出仪温度校准的温度计精度不够、十万分之一天平超过校准有效期、澄明度仪的照度计未检定等。

(4) 设施设备的清洁过程管理不规范。例如, 洁净区的工器具清洗间存放的不锈钢桶清洗后未干燥储存、全自动栓剂灌装机组进料口清洁不彻底、多功能反应器的清洁方法达不到清洁效果等。

(5) 相关记录内容不全或是缺少必要的记录。例如, 未保存A级区风速测定记录、纯化水储罐的呼吸器更换记录未标明储罐名称和设备编号、谷氨酸原始检验记录中未记录所用仪器的型号和编号等。

3 结语

设施设备是药品生产的基础条件, 也是保证药品质量的关键因素, 因此设施设备的管理情况对药品生产质量有着至关重要的影响。新版GMP不仅仅要求生产企业根据产品特点配置相应的设施设备, 更关注设施设备的日常维护和保养, 并定期对设施设备进行确认或验证, 从而确保设施设备始终处于验证状态, 能够生产出达到预期质量的产品。从现场检查发现的缺陷情况来看, 药品生产企业均能够配备必要的设施设备并对其进行标准化管理, 但系统性管理和细节管理还有待提高, 特别是对设施设备的预防性维护以及验证状态的保持方面需要进一步加强管理。

摘要：我国的制药行业正处于新版GMP的转型阶段。截止到2013年1月, 全国约12%的制药企业通过了新版GMP认证, 大部分企业还处于新版GMP的改造阶段。现对18家药品生产企业在新版GMP认证中设施设备相关的缺陷进行了汇总分析, 期望能给制药行业提供有价值的参考信息。