药物载体（精选七篇）
药物载体 篇1
1前体药物胶束
前体药物是指具有活性的药物分子基于某种目的进行化学改造而得到的化合物,进入人体后迅速复原成原型药物分子。该法中药物的释放有两个限速过程:前体药物从胶束中释放和前体药物转化成原型药物。Forrest等[1]合成了紫杉醇棕榈酸盐(PAX7’C6),并制备了PAX7’C6 PEG-b-PCL胶束,与PAX7’C6甲醇溶液相比,PAX7’C6胶束具有很好的缓释效果,2周内药物的累积释放量不到50%。
2药物-聚合物结合物胶束
药物分子与聚合物的疏水链官能团在一定条件下发生化学反应,将药物共价结合在聚合物上,从而有效控制药物释放速度。在该制剂中,药物是通过水解加扩散的形式释药,水解后游离的药物以渗透的形式从胶束内核向胶束外水相扩散。Yoo等[2]将阿霉素(DOX)与PEG-PLGA的疏水段PLGA相连接制备了DOX PEG-b-PLGA胶束,体外释放结果显示,用化学方法制备的胶束16d的累积释药量为60%,而用物理方法制备的胶束4d内即已释药完全。在该载药胶束的释放过程中,先是嵌段共聚物的骨架在释放介质中水解,胶束结构被破坏,形成DOX与PLGA寡聚体的连接体,随后DOX与PLGA寡聚体间的化学键水解释放出游离的DOX。
3新型聚合物胶束
具有较低临界胶束浓度(CMC)的聚合物,形成的胶束在体内不易分解,稳定性较好,从而延长了药物在血液循环中的滞留时间。胶束的内核是疏水药物的结合部位,疏水段的性质直接影响着胶束的稳定性、载药量及药物释放特性等。当亲水段一定时,增长疏水链的长度,形成胶束的CMC明显降低[3]。
3.1嵌段聚合物胶束
良好的胶束核与药物相容性以及胶束核与药物之间具有强的氢键作用力均可明显地延缓药物的释放[4,5,6,7,8]。聚合物与药物发生疏水相互作用,胶束的疏水核可阻止药物游离到介质中,从而达到缓释的效果。这意味着释放特性不仅仅与胶束的性质有关,同时还受聚合物和药物性质的影响。Xu等[4]制备了N-正辛基-N’-琥珀酰基壳聚糖胶束,胶束中药物的释放与疏水基的取代度有关,这说明辛烷基链与药物发生了疏水相互作用。Satoh等[5]制备了聚乙二醇-聚天冬氨酸聚合物胶束,用于包裹Am80和LE540。与Am80相比,LE540具有较强的疏水性,体外释放结果显示,4d内Am80胶束几乎完全释放而LE540胶束仅释放了10%。药物与胶束的疏水核之间形成氢键可延缓药物的释放。Yang等[6]分别合成PEG-b-PLLA和PEG-b-PCL嵌段共聚物,并考察了疏水性药物槲皮素的体外释放情况。释放160h后,PEG-PCL胶束中药物的累积释放量低于PEG-PLLA胶束,这是由于PCL与槲皮素形成氢键的程度高于PLLA。
3.2接枝聚合物胶束
在胶束材料的研究过程中,接枝聚合物越来越多地受到人们的关注。Duan等[9]合成了壳聚糖接枝聚己内酯共聚物,并采用冻干法将疏水性抗肿瘤药物SN-38载入到CS-g-PCL胶束内部。体外释放结果显示,游离的SN-38在24h后基本释放完全,而CS-g-PCL/SN-38胶束中的SN-38能持续释放1周,这说明CS-g-PCL/SN-38具有持续释放药物行为,并且PCL接枝比例越高,与疏水性药物SN-38之间的作用越强,释放速度越慢。
3.3氨基酸类聚合物胶束
聚氨基酸均聚物以及双亲性聚氨基酸共聚物在适当的条件下可以发生自组装现象[10,11]。Wiradharma等[10]合成了一种寡肽来传递DOX,该肽由三部分组成:6个丙氨酸残基,5个组氨酸残基和15个赖氨酸残基。在该胶束体系中,40h内DOX的累积释放量大约为35%。Wei等[12]合成了一种具有pH敏感性的三嵌段聚合物聚谷氨酸-聚环氧丙烷-聚谷氨酸。在高pH环境中,聚谷氨酸链段形成卷曲螺旋构型,而在低pH时则转换成α-螺旋构型。因此在低pH环境中,药物会发生泄露。药物DOX在pH7.4环境中可累积释放至168h,而在pH4.0环境中,72h后累积释放量即达到96%。
4温度敏感型聚合物胶束
这种聚合物在较高温度(如人体温度)下会形成凝胶状结构,可利用聚合物的这个性质来制备胶束。胶束进入体内以后,即转化成凝胶状结构,使药物贮存在核中,从而达到缓释效果。Yang等[13]通过改变聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)的比例,合成了一系列不同分子量的PEG-PPG共聚物。这些聚合物在室温下具有较低的粘度,进入人体以后,粘度迅速增大。体外释放结果显示,与普通羟喜树碱溶液相比,该体系可明显延缓药物释放。
5多层膜系统
与其他方法相比,通过层层自组装技术制备的多层膜系统可更有效地延缓药物释放。向AB聚合物溶液中加入能够与A或B嵌段形成弱键相互作用的C嵌段,通过该弱键相互作用可自组装制备具有潜在药物传导和控制药物释放的多层膜。Kim等[14]利用PEO-PCL胶束与聚丙烯酸(PAA)之间的氢键作用层层自组装形成多层膜,PAA的羧基发生交联延缓药物释放。普通PEG-PCL胶束中的药物120min即已释放完全,而交联后的胶束,药物释放时间可延长至15天。
6前景与展望
药物载体 篇2
【关键词】 聚酰胺-胺树枝状聚合物；药物载体；肿瘤治疗；综述
因为受到生活环境以及工作压力共同作用，癌症的发病率一直在持续的增长中，它严重威胁到人类的生命健康。以往，在治疗癌症中，主要的治疗是针对消灭癌化细胞而言的，不过这些药效在针对性方面存在一定的欠缺，因此常常在治疗中不仅杀死了癌细胞同时也对人体造成很大的损伤，所以强点针对作用的药物已经引起医学界愈发的重视。几十年来，树枝状聚合物在从材料科学到生物医药诸多领域中都受到了日益广泛的关注，其中聚酰胺-胺树枝状聚合物（poly amido amine dendrites，聚酰胺-胺）是研究最多的一类树枝状聚合物分子。聚酰胺-胺作为新型的药物载体受到越来越广泛的关注，尤其是在抗肿瘤药物的缓释、靶向制剂等领域显示了极大的优势。
1 聚酰胺-胺载体
聚酰胺-胺属于多分子的合成生物，是在上个世纪的八十年代被研究出來的。它独特的形态让它具备了特有的功能特质。通过对其一系列的处理，能够完成与基因以及抗体等的连接作用；聚酰胺-胺的内部有一个空的腔室，通过这一组织结构能够很好的装载药物分子，从而完成对药物的运输工作。随着生物技术以及化学技术的不断发展，聚酰胺-胺的研究已经到达了一个全新的阶段，受到越来越多的重视
2 经修饰的聚酰胺-胺纳米载体在癌症中的应用
治疗癌细胞药物在医学界的应用历史已经有几十年了，它在某种程度上对于癌细胞的控制及消灭有着一定的功效，但是我们应该看到的是他的应用依然存在诸多的不足。这种药物在人体内，无法很好的针对病变位置，在使用过程中会出在大范围的扩散，假如想在病变位置得到一定的药效就必须增大使用量，这对于人体有着很大的损害。将聚酰胺-胺作为载体的药物所具备的靶向治疗特性就能够很好的化解这一难题。
Zhu[1]等以聚酰胺-胺为聚合物骨架材料，以聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）为高分子修饰剂，制备不同PEG化程度的PEG-聚酰胺-胺，然后将阿霉素（Doxorubicin，DOX）通过具备酸敏感特质的顺式乌头酸酐以及具备非酸敏感特质的丁二酸酐共价结合到聚酰胺-胺表面，制备PEG-聚酰胺-胺-DOX偶联物纳米载药系统，通过考察PEG化程度和DOX偶联方式对载药系统体内外活性的影响。PEG是一种无免疫原性、无抗原性、无毒且水溶性好的聚合物，通过与聚酰胺-胺的氨基结合可以同时减小聚酰胺-胺的细胞毒性，增加其生物相容性。此外，PEG修饰可以提高药物和载体系统的溶解性，减少微粒的聚集、避免网状内皮系统的调理作用。
大量研究已表明，叶酸修饰的树状大分子载体会主动靶向于表面具有超表达叶酸受体的肿瘤细胞，但靶向效果受载体表面叶酸数量的影响。Hong等[2]设计合成了多功能靶向载体G5-Ac-AF488-FA，并系统量化地研究了G5-聚酰胺-胺分子与叶酸偶联量对载体与叶酸受体结合活性的影响。结果表明，叶酸受体与载体的结合活性随聚酰胺-胺分子表面叶酸数量的增加而增强。叶酸与聚酰胺-胺偶联后可使叶酸受体与载体的结合活性提高5个数量级，但是细胞内吞效率不会因此改变，以上特点显示了Folate-聚酰胺-胺作为叶酸受体介导载体的靶向优势。
Feng等[3]通过噬菌体展示体内筛选方法获得了一条NCI-H460非小细胞肺癌特异结合的多肽，将该多肽与修饰的聚酰胺-胺型树枝状高分子材料连接制备了纳米靶向药物载体聚酰胺-胺-Ac-FITC-LCTP，该载体在体内外对非小细胞肺癌NCI-H460具有很好的靶向性。同时，通过包埋的方法将阿霉素与靶向载体聚酰胺-胺-Ac-FITC-LCTP连接，实验表明载体对阿霉素具有较好的缓释作用，这种缓释作用可以使阿霉素到达肿瘤部位后再释放并发挥其疗效，从而明显降低对正常组织的毒副作用。细胞摄取研究表明在LCTP多肽的靶向作用下，聚酰胺-胺-Ac-FITC-LCTP/阿霉素能够更快的进入NCI-H460 细胞。因此我们可以看出聚酰胺-胺-Ac-FITC-LCTP应该是作用在肿瘤治疗中十分有效的载体。
3 总 结
总的来说，随着医学技术的提升，医学研究已经到达了一个更高的层次，纳米药物载体一级基因载体将在未来的肿瘤治疗中被更加广泛的应用。聚酰胺-胺在肿瘤治疗领域存在一定的优势，因为它本身不具备遗传毒性的特质，对于接受治疗的患者来货对身体的损害降低，将它当作药物载体应用在肿瘤治疗中十分有效，在未来医学发展中值得多加应用并普及推广。
参考文献
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[2] Tomalia D A，Baker H，Dewald JR，et al.A new class of polymers：Starburst-dendriticmacromoleculaes[J].Polym J，1985，（17）：117.
药物载体 篇3
海藻酸钠(Sodium alginate)是海藻酸的钠盐,具有海藻酸的凝胶性质,成胶条件温和,对pH值、温度、离子强度有一定响应性,是制作智能水凝胶的好材料。制作的凝胶对机体无毒,有良好的生物相容性和可生物降解性,无免疫原性,因而是优良的药物载体材料。但是海藻酸钠亲水性强,凝胶孔径大,对疏水性药物载药量低,释药速度快,且易发生突释。为了扩大海藻酸钠在药物载体材料方面的应用,需要对海藻酸钠进行改性研究,改进机械强度、疏水性、孔隙率及孔径等性质,以提升药物载体材料对药物的载药量和包封率,改变释药性能,达到控释和缓释的效果。
海藻酸钠作为药物载体材料的改性主要涉及化学改性和共混改性。近年来,国内外的不少学者都对海藻酸钠的改性进行了不同程度的研究,也有学者综述了部分领域的成果。Yang等[1]根据海藻酸盐上的羟基和羧基参加化学反应的反应原理类型综述了海藻酸盐的化学改性。张连飞等[2]根据接枝物的种类综述了海藻酸钠与烷烃、环糊精、烯类、氨基酸类、醇类等的接枝反应及其改性聚合物的应用。Matricardi等[3]根据包附海藻酸微球的聚合物类型及包裹方式对复合材料的制作方法和载药性能进行总结分析。本文将根据改性后海藻酸钠材料作为药物载体材料的改性方法不同,分析近几年国内外的研究成果,主要阐述海藻酸钠的共混改性和化学改性及载药性能,比较全面地总结了近年来在以海藻酸钠进行新型药物载体材料研发上取得的成果,并对所得材料在药物载体领域的应用上存在的优势与不足进行分析,最后展望了海藻酸钠的改性方法及应用。
1 海藻酸钠的共混改性
1.1 静电作用的成膜改性
海藻酸钠可由二价金属离子与G段上的羧基发生络合反应形成蛋网格结构的水凝胶,该凝胶特性让海藻酸盐在药物控释体系中得到广泛的应用,但是由于这种络合作用力较弱且容易与一价碱金属离子发生置换而溶胶,所以其稳定性差,机械强度弱;海藻酸盐水凝胶的网络结构疏松,空隙大,不利于小分子药物的包埋,即使是包载大分子药物也存在释放速度较快、易突释等问题。为了克服上述不足,研究者利用海藻酸钠是聚阴离子多糖的特点,在海藻酸盐载体的表面用阳离子聚合物通过静电作用与海藻酸盐形成膜。所用阳离子聚合物有壳聚糖、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、多聚鸟氨酸、聚醚砜等。
壳聚糖是生物相容性好的聚阳离子多糖,能与海藻酸盐在不涉及有机溶剂的条件下通过静电作用形成较稳定的结构,通常被用于成膜包裹海藻酸钙微球。Nam等[4]研究了海藻酸盐为芯材和壳聚糖为膜材的核壳型微球的药物释放机理,分别以海藻酸和壳聚糖为芯材和膜材制作微球,并用不同的荧光标记物标记海藻酸多糖和壳聚糖多糖,记录每个聚合物层的降解时间及药物释放情况。结果表明,该核壳型结构的稳定性与药物释放情况直接相关;壳聚糖包裹的海藻酸钠微球稳定性强于海藻酸钠包裹的壳聚糖微球;前者对白蛋白的释放效果良好,在前8天内,白蛋白的累积释放率成线性增加,且无突释现象。研究者们还对多聚氨基酸成膜的海藻酸钙微胶囊的载药性能及生物相容性进行了研究,发现聚精氨酸[5]、聚赖氨酸[6]、聚鸟氨酸[7]等聚氨基酸在海藻酸钙胶珠外层依靠静电作用成膜,将增强胶珠的机械强度,控制药物释放,消除突释现象,是良好的药物载体材料。王健等[7]用多聚鸟氨酸作为膜材包裹海藻酸钡的研究表明,多聚鸟氨酸微囊在低渗环境中更稳定,其生物相容性比多聚赖氨酸包裹的海藻酸钡好。Tam等[8]从物理性质角度对聚鸟氨酸成膜的海藻酸微胶珠生物相容性优于聚赖氨酸进行了解释。Zhang等[19]采用聚乙二醇(PEG)作为添加剂与聚醚砜(PES)共同溶解于N,N-二甲基乙酰胺溶液中,通过相分离法在海藻酸钙胶珠外形成多孔膜,用于VB12、利福平、BSA的释放研究。结果表明:随着海藻酸与钙离子交联度的增加,药物释放率增加;随着PES浓度的增加,药物释放率降低;添加剂PEG的含量同样影响药物的释放。
1.2 互穿结构的改性
海藻酸凝胶含有的大量羧基与羟基,能够在不同的pH环境中发生质子化或者去质子化反应,凝胶体积出现不同程度的膨胀或者缩小,因而表现出一定的pH敏感性。为了实现药物的可控释放,研究者希望得到能够响应身体物理化学环境变化的智能材料。如胃的pH值为1.2左右,肠道的pH值为6.8左右,可以用pH响应性的材料做成定向结肠给药的载体;肿瘤等病灶部位的温度一般要比正常体温高,可以用对温度敏感的材料制成温敏型药物载体,实现药物的靶向释放。研究者们将具有pH敏感性的海藻酸钠与温敏型材料复合制得互穿网络结构的共混材料,从而制得智能型载体材料。Muniz等[10]用两步法制得温敏型海藻酸基的互穿网络凝胶,首先在有N-异丙基丙烯酰胺与N,N-亚甲基双丙烯酰胺和海藻酸钠的混合溶液中形成N-异丙基丙烯酰胺N,N-亚甲基双丙烯酰胺交联的膜,再用钙离子对已形成的膜进行交联,得到温敏型PNIPAAm/SA聚合物网络,并用于BSA的释放研究,分别在22℃和37℃表现出不同的释放效果,对温度有较好的响应效果。
互穿网络结构改性还可以改善海藻酸盐凝胶的离子交联强度较低、含水量高、凝胶稳定性差等不足。郝晓丽[11]采用分步互穿法,制备了海藻酸钙-聚乙烯醇和海藻酸钙-明胶互穿网络聚合物,并研究了材料的形态结构和性能。分步互穿法是指先用戊二醛对聚乙烯醇或者明胶进行交联,然后用氯化钙对海藻酸进行交联。SEM、FTIR、DSC和TEM分析表明在海藻酸钙基互穿网络中,组分间相互贯穿,相容性较好,具有较好的表面亲水性;吸水率、保水率、溶胀率测试表明该材料具有盐敏感性,吸水性能、保水性、溶胀性都很好。海藻酸钙基互穿网络有望成为良好的盐敏性药物载体材料。英晓光等[12]在海藻酸盐凝胶体系中添加少量的纤维素醚并用戊二醛交联,制备了互穿网络凝胶微球,所得微球的机械强度和在0.9%氯化钠溶液中的抗溶胀性均有所提高,振荡实验的破损率降低,并被用于分子印迹技术领域。
1.3 物理共混的改性
海藻酸盐与其他具有特定功能的物质进行简单的物理混合,可制得药物载体材料。所得材料具有一些特定的功能,如海藻酸盐与能实现靶向性的物质结合,在一定的条件下可以实现药物的靶向运送。Yang等[13]用海藻酸钠与叶酸修饰的壳聚糖物理混合后形成纳米粒,粒径为115nm,在细胞溶酶体中改善药物的释放。海藻酸盐分子能够通过静电吸引作用与壳聚糖形成稳定复合物。复合纳米粒通过叶酸分子与叶酸受体能快速地被结肠直肠癌细胞通过内吞作用吸收,同时将包载药物送入细胞,实现靶向结肠癌细胞的药物输送。Finotelli等[14]将Fe3+和Fe2+在有NH4OH的条件下共沉淀包埋于海藻酸钙的蛋网格结构中形成包埋有磁性纳米粒的海藻酸钙胶珠,植入皮下,在振荡磁场中控制释药,实现局部靶向释药。宋策等[15]用海藻酸与乳糖化的聚赖氨酸形成复合物,制备纳米粒,利用乳糖对肝细胞的靶向性,实现肝靶向释药。
另外,海藻酸钠与疏水材料通过简单的物理共混即可得到能够包载疏水药物的载体材料。Josef等[16]将O/W型乳液包载在海藻酸钙凝胶中,利用乳液的疏水核包载疏水药物——酮洛芬,实现了海藻酸盐对疏水药物的运载。
海藻酸钠与一定材料组合能够得到具有一定智能性的载体材料。Li等[17]制作含有锂皂石的海藻酸盐水凝胶,用亚甲基蓝作为阳离子模型药物,在不同pH环境下研究其药物释放性能,结果表明该混合水凝胶有较好的包封率和较好的缓释能力,尤其具有较好的pH敏感性。Karewicz等[18]将海藻酸钠、羟丙基纤维素和肝素混合,再用钙离子交联得到载肝素的海藻酸复合胶珠,研究表明,该载体的释放情况主要受温度和复合材料比例影响,所以该材料对温度有一定的响应性。Wang等[19]将海藻酸钠与淀粉混合物喷射入氯化钙与乙醇溶液中形成纤维,并包载水杨酸作为模型药物,研究表明该复合纤维有pH敏感性和离子强度敏感性。
海藻酸钠与其他材料复合除了实现药物的控制释放外,还能提高载药量和包封率并且具备缓释的功能。Lin等[20]将多糖晶体(纤维素、甲壳素、淀粉)均匀悬浮于海藻酸盐溶液中,通过注射器喷射入氯化钙溶液中形成微球,平均粒径为900μm,再包载茶碱进行释药研究。结果表明,纳米复合物微球对茶碱的包封率从未包载多糖晶体微球的33.6%上升到55%,与未包载多糖晶体微球相比,累积释放率较高。Zhang等[21]将羟基磷灰石与海藻酸钠复合材料制成纳米颗粒,作为双氯芬酸钠的控制载体,与单一海藻酸钠作为该药物的载体相比,包封率提高,并且消除了突释效应,释药时间延长了8h。Wang等[22]用改性壳聚糖水凝胶微粒吸附药物,同时连载药物共同包埋于由钙离子交联的海藻酸胶珠中,作为药物载体。实验结果证明,该复合胶珠有良好的pH敏感性,药物释放率显著降低,突释情况有所改善。
2 海藻酸盐的化学改性
2.1 接枝改性
海藻酸钠富含羧基和羟基,因而有较强的亲水性。对疏水性药物负载量低,释放速度快且易发生突释,可以通过化学改性的方法在羧基上接枝疏水的基团,增大疏水性,改善载体材料的性能。Yao等[23]先将聚甲基丙烯酸丁酯进行氨基化反应,接上末端氨基,然后与海藻酸的羧基进行酰胺化反应,将其接枝到海藻酸的羧基上得到疏水性增强的改性海藻酸。经疏水修饰的海藻酸以BSA为模型药物、Ca2+为交联剂制得载BSA的微粒。实验表明,药物释放时间延长,该改性材料有作为药物控制释放载体的潜能。Ma等[24]用多羟基笼状倍半硅氧烷聚乳酸(POSS-PLA)对海藻酸进行疏水修饰,所得材料作为药物载体包载布洛芬,并研究其释放性质。结果表明,载药量增加,释放速率随着POSS-PLA比例的增加而减慢。改性后,载体的释放机理从一级动力学变为零级释放动力学。Li等[25]将油酰氯化物在无有机溶剂的条件下,通过酰基化反应接枝到海藻酸盐的羟基上,得到疏水海藻酸衍生物。油酸海藻酸酯在低浓度水溶液介质中自组装形成纳米粒,该纳米粒在模拟肠液和模拟胃液中能够保持完整性。用维生素D作为模型药物研究得到该纳米粒具有良好的载药和释放性质。也有学者用碳化二亚胺为催化剂,将庚胺[26]或者辛胺[27]通过胺基与羧基的酰胺化作用接枝到海藻酸上,控制接枝率来得到不同程度的疏水改性。
海藻酸钠接枝温敏或者pH敏感的材料也可得到相应的智能材料。Isiklan等[28]用戊二醛作交联剂,盐酸作催化剂制备心痛定与衣康酸接枝海藻酸盐的共聚物材料,该接枝共聚物微球是pH敏感型的,心痛定在pH=1.2的溶液中的释放比在pH=7.4的缓冲液中慢。Lin等[29]海藻酸钙与聚丙烯酸经过UV聚合形成中空的水凝胶,作为药物载体。该胶珠在不同的pH环境中膨胀率不同,万古霉素作为模型药物被包载在胶珠里,其在模拟胃液中释放量较少,约为9%;在模拟肠液中大量释放,约为67%。释放结果说明该水凝胶材料是良好的胃肠道释药载体。生物相容性实验表明该材料生物安全性良好,可用于组织工程领域。陆遥遥等[30]以海藻酸钠和N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)为原料,采用水溶液聚合法制备了具有温度和pH值双重敏感性的海藻酸钠/聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶。
海藻酸钠还可以通过相应的化学反应与丙烯酸盐聚乙二醇[31]、丙烯酰胺[32]、聚丙烯酰胺[33]、甲基丙烯酸盐[34]、壳聚糖[35]接枝形成对药物具有一定缓控释能力的接枝共聚材料。海藻酸钠也可以通过中间物作为桥梁,与另一个不易与之发生反应的物质接枝。Davidovich等[36]用半胱氨酸作为中间桥梁将海藻酸分子与聚乙二醇丙烯酸酯(PEGAc)连接起来,形成ALG-PEGAc接枝共聚物。其中半胱氨酸的α-氨基与海藻酸的羧基发生酰胺化反应,PEGAc通过丙烯酸酯末端基团与半胱氨酸的巯基共价连接。ALG-PEGAc接枝共聚物结合了海藻酸与聚乙二醇丙烯酸酯的优势,有粘膜粘附性和凝胶能力。用HFF细胞进行细胞毒性实验,结果表明该材料在HFF细胞中不会引起细胞毒性效应。药物释放分析表明该材料可以作为良好的药物控释材料。
2.2 交联改性
海藻酸钠G段的羧基能与二价金属离子发生络合作用而交联形成凝胶,也可以通过双官能团的物质(如戊二醛),进行海藻酸自身的交联或者与其他物质交联得到具有新功能的物质。海藻酸钠结合金属离子能力的顺序为:Pb2+>Cu2+>Cd2+>Ba2+>Sr2+>Ca2+>Co2+=Ni2+=Zn2+>Mn2+。Ca2+是人体所需的离子,在一定的范围内对人体无毒害作用,因而成为海藻酸凝胶的首选材料。孙淑萍等[37]仅用氯化钙作为交联剂制得包载萘普生的海藻酸钙凝胶微丸,通过体外溶出实验考察其释放效果,载药量为(62.2±1.8)%,在模拟胃液(SGF)中2h释放率小于3.1%,在模拟肠液(SIF)中45min释放率达95%以上。由此可见萘普生海藻酸钙凝胶微球体外溶出符合肠溶特征。Tam等[8]对Ba2+与Ca2+交联海藻酸钠所得胶珠的物理性能与生物相容性进行了研究,发现海藻酸钡胶珠的机械强度优于海藻酸钙,但是生物相容性的效果却相反。
除了用金属离子作为海藻钠的交联剂外,也可以用具有双功能基团的有机交联剂来交联海藻钠。高健[38]用戊二醛与海藻酸钠交联制备交联海藻酸钠微囊,在含1%HCl 和10%甲苯的戊二醛乙醇的酸性溶液中,戊二醛与海藻酸钠中的羟基发生羟醛缩合反应,形成戊二醛交联海藻酸钠的微囊结构,在乙醇溶液中对卡托普利具有缓释作用。Chan等[39]将戊二醛与钙离子结合起来,先用钙离子形成海藻酸钙胶珠,再用戊二醛通过半缩醛反应对海藻酸钙微粒进行化学交联,得到孔隙直径可控的水凝胶网络结构,对不同尺寸的生物活性大分子药物进行运送,蛋白分子分子量为1～540kDa。该材料还拥有pH敏感性,适合作为口服给药载体。因而通过该材料可以实现蛋白疗法。
2.3 氧化改性
海藻酸是天然多糖,因其具有良好的生物相容性与凝胶特性而在生物材料领域备受关注,但它存在降解缓慢、降解不可控和降解释放出的高分子链在体内难以清除等不足。Lu等[40]用高锰酸作为氧化剂对海藻酸进行部分氧化,海藻酸解环,2个羟基被氧化成2个醛基,所得部分氧化的海藻酸的氧化度与降解率可由氧化条件控制。Pescosolido等[41]对高锰酸钾氧化得到的部分氧化海藻酸盐的降解情况进行研究,结果表明,氧化海藻酸在生理条件下可降解,氧化度为5%时仍有凝胶性能。他们还用右旋糖酐-羟乙基甲基丙烯酸酯(dextran-HEMA)与氧化海藻酸盐形成穿插聚合物网络材料,用于蛋白质释放的表征与评估。Gao等[42]用部分氧化的海藻酸盐与有末端氨基的聚((2-二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯)在无催化剂的情况下接枝反应,所得接枝共聚材料用钙离子交联可形成药物载体材料。以牛血清白蛋白(BSA)作为药物模型进行研究,结果表明该材料有pH敏感性和离子强度敏感性;BSA的释放可通过调节接枝率、pH值和离子强度来控制;所得接枝共聚物可作为良好的蛋白质口服运送载体材料;海藻酸盐的部分氧化不但改善了海藻酸在降解上的不足,还增加了海藻酸盐作为生物材料的应用形式。
3 展望
海藻酸钠因其金属离子凝胶性,能够在较温和的条件下成型,如微囊、微球、纳米囊、纳米球和纳米纤维等。海藻酸钠还具有良好的生物相容性、可生物降解性、无毒性,因而被广泛应用在药物传递系统领域。但海藻酸钠本身存在机械强度低、凝胶稳定性差、降解慢和释药快且易突释等不足。混合改性使海藻酸钠与具有特定性质的物质混合,可得到部分性能较优越的复合材料。混合改性的操作简单,条件温和,往往通过氢键和静电作用等将混合物形成网络结构或者增强其致密性,使混合物的刚性和孔隙率可控。近年来对该方面的研究较多,材料的选择已经涉及有机材料和无机材料,但因各种材料本身性质的限制,性能优越且能与海藻酸复合的材料不多,对海藻酸钠进行混合改性得到性能优越的复合材料,难有较大的突破。
海藻酸钠主链上存在大量的羧基与羟基,通过化学反应可在羧基和羟基上进行多种化学反应,将多种化学物质直接或间接接枝在海藻酸分子链上。在海藻酸钠的羧基上可进行酯化作用、Ugi反应、酰胺化反应;在羟基上可进行氧化、被氧化的海藻酸还原氨基、硫酸盐化、共聚等反应。当前海藻酸钠化学改性研究主要集中在构建药物的缓释载体。相对而言,具有特异性亲和的靶向性、温度敏感性和磁响应性的海藻酸改性材料研究得较少。今后的研究应该结合近年来分子生物学、细胞生物学和蛋白组学上取得的研究成果,通过化学改性的方法将具有亲和特异性的分子或者有特殊功能的物质结合在海藻酸上,制得靶向性高或智能响应好的载体材料,实现药物的靶向运送和控制释放。通过寻找新物质探索新方法,相信基于海藻酸钠定能构建出性能更优越的药物载体材料。
摘要：根据海藻酸钠作为药物载体材料的改性方法不同,分析了近几年国内外的研究成果,主要阐述了海藻酸钠的共混改性和化学改性及各自的载药性能,分析了改性材料在药物载体领域的应用上存在的优势与不足,并展望了海藻酸钠的改性方法及应用。
药物载体和给药系统的研究方向 篇4
1 通过药物载体实现给药过程的优点
根据目前所掌握的资料统计, 依靠载体与机体的理化效应或生物物理的相互作用, 或在体外对载体的制导作用给药。其优点可归纳为13点:A.限制药物的分布;B.延缓控释;C.易于进入薄壁组织;D.定向性极强;E.药物的释放不影响药物的作用;F.药物受到保护;G.药物的种类容纳量高;H.可减少宿主对药物的过敏性;I.药物转运中损失少;J.具有生物相容性的性质;K.可以生物降解;L.易于制备;M.载体不引起病情的变化。
2 给药系统的发展过程
回顾给药系统的发展过程, 可以分为4个阶段:第一代是普通剂型, 例如丸剂、片剂、胶囊和注射剂;第二代是缓释制剂和前体药物;第三代是控释系统;第四代是定向 (又称靶向) 给药系统。按目前实验研究要求和载体与机体的物理和生物物理的相互作用, 第四代给药系统由药物-大分子和药物-抗体共轭物以及胶体微粒载体组成。这种设计应该说是剂型开发中最有希望的给药系统之一。
世界著名的药剂学家Gregoriadis指出, 若使药物产生最佳作用, 有两种方法, 首先是设计新的生物活性分子, 既有效又能选择特定的受体;其次是使用载体将活性分子指向机体的特定部位, 然后在识别此特殊部位之后主动或被动释放出药物。很显然这种理论方法实施的结果, 就是实现靶向性给药系统 (TDS) 。靶向性给药一是依靠它们与机体的理化或生物物理的相互作用实现;二是在外通过载体的制导作用 (国外叫作导弹方法) 。
根据上述理论可以得出结论:若想实现给药系统的理想化、合理化, 首要的条件是: (1) 必须具备有效的载体材料; (2) 必须保证药物的稳定性; (3) 最大有效的负载; (4) 容易制备; (5) 不宜受制备条件的影响。
除此之外, 采用微球型时, 要考虑药物在微球中的位置、基质材料的类型、数量、微球的大小和密度、交联的程度和性质、物理及化学类型、药物的分子量和浓度以及释放环境对于药物的影响等。
3 通过药物载体给药的方法
目前, 通过药物载体给药的方法有3种:第一种是将药物直接包入微球内;第二种是制备的未载运的微球放入药液中包蔽携药;第三种是制作特殊载体装置植入给药。用于制备有效载体的材料基质有以下种类:高密度脂蛋白;低密度脂蛋白;乳糜微粒;聚烷基丙烯酸酯;磁性铁淀粉;淀粉;聚丙葡聚糖;磺酸型离子交换树脂;乙基纤维素;改性纤维素;聚丙烯酰胺;磁性铁乙基纤维素;天然磷脂质;磷脂酰胆碱 (PC) ;磁性铁聚丁基丙烯酸酯;聚甲基丙烯酸甲酯;羧甲基化交联的葡聚糖;酰胺;聚苯乙烯;琼脂糖;蛋白质;明胶;DL-聚乳酸;巴西棕榈;磷脂酰乙醇胺 (PE) ;脱酸磷脂酰胆碱 (LPC) ;硅橡胶。
尚有一些正在研究试制中, 上面所列材料通过一定的制备方法携药后, 可以静注输送至肿瘤、关节内注射、直接注入肿瘤组织、做皮下植入、角膜滞留、肠道做辐射保护、肌注做皮下贮存库等, 从而实现给药理想化。
4 给药系统研究发展的方向
理想的给药系统 (DDS) 研究结果是使药物更具有选择性, 集中于人体的特定靶部位, 在特定的时间内持续发挥药效, 并且尽快全部排出体外, 以减少对脏器的损害。同时对不同的给药部位具有不同的要求, 其研究发展的方向如下: (1) 减少药物对胃肠道的反应。 (2) 防止消化道酶对药物的分解。 (3) 延长药物通过胃的时间。 (4) 对吸收部位具有控制方法。 (5) 溶解控制系统的精密化。 (6) 扩散控制系统的精密化。 (7) 通过pH控制溶解速度。 (8) 可分解为高分子化合物被机体利用。
4.1 经口DDS的研究方向
(1) 如何将更多的药物制成经皮DDS。 (2) 进一步弄清透皮治疗吸收机制。 (3) 解决透皮吸收的物理、化学及生物学影响因素。 (4) 开发透皮吸收促进剂。 (5) 开发新基质。 (6) 开发能精密控制释药的控制膜。 (7) 开发黏附层。 (8) 建立药物透皮利用的监测与利用评价方法。
4.2 经黏膜DDS的研究方向
(1) 尽量控制初期爆发效应, 达到迅速均匀释药。 (2) 开发富有柔软性高分子的物质。 (3) 开发透明度更高的分子材料。 (4) 开发精密释药、副作用小的物质。 (5) 开发量微而高效的眼用药。 (6) 开发复方给药系统。
4.3 注射用DDS的研究方向
(1) 注射用量小量化。 (2) 延长注射给药的药效。 (3) 减少注射次数。 (4) 降低不良反应。 (5) 开发小型化、持续性注射装置。 (6) 开发靶向型注射剂。
4.4 靶向型DDS的研究方向
4.4.1 前体药物的研究
(1) 对药物进行化学修饰, 使之能选择性地仅作用于癌细胞。 (2) 只有被消化道黏膜吸收的前体药物才显示活性。 (3) 保留体内活化前体药物的需要量。 (4) 研制在体内不产生有害物质的前体药物。
4.4.2 乳浊液的研究
(1) 开发注射安全度高的乳化用油及新乳化剂。 (2) 研制最佳乳化装置及机械乳化条件。 (3) 提高高浓度乳化液的制剂技术与稳定性。 (4) 提高复合型乳状液的制剂技术与稳定性。 (5) 建立快速评定乳状液稳定性的标准方法。 (6) 提高乳状液粒子的微粒化和均一化技术。 (7) 更有效地控制乳状液粒表面的电学性质。 (8) 提高趋向靶部位的有效率。
4.4.3 微球 (囊) 的研究
(1) 平均粒度、粒径分布的精密控制。 (2) 提高球壁的柔软性。 (3) 控制球壁的表面电位。 (4) 精密控制靶部位的释药速度。 (5) 使抗原性趋于最小。 (6) 使组织相容性增至最大。 (7) 开发在体内分解的新的高分子物质。
4.4.4 脂质体的研究
(1) 提高囊化率。 (2) 提高贮存期的稳定性。 (3) 开发不用有机溶剂的制备方法。 (4) 防止药物从脂质体内泄漏。 (5) 提高到达网状内皮系统以外细胞的性能。 (6) 开发与抗体结合的脂质体。
综上所述, 药剂学的发展必定会给人们的用药起到量与质的变化。给药系统将逐渐实现合理化、理想化, 使新的给药系统用药次数不断减少, 用药总剂量明显减少;药物的治疗作用显著增强, 药物的吸收率大大提高;药物的不良反应降低, 进一步提高药物对人体特定部位的选择性。
参考文献
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[2]解斌, 戴振国.合理用药问答[M].2版.北京:人民卫生出版社, 1998.
药物载体 篇5
相关研究成果已分别刊载在国际著名期刊《诊断治疗学》和《大分子》。
据介绍, 确保药物分子能够顺利穿透肿瘤细胞细胞膜进入细胞核, 是利用高分子纳米药物体系实施肿瘤治疗的关键。但由于细胞膜的生物屏障作用, 很多高分子物质难以进入细胞内, 从而极大地限制高分子作为药物载体在临床治疗上的应用。目前有效介导载体高效进入细胞的“细胞穿膜肽”, 虽然可以实现对细胞膜的有效穿透, 但由于其结构固定, 进一步功能化修饰困难较大。
为解决这一难题, 合肥工业大学化学与化工学院科研团队, 通过人工合成的高分子材料模拟细胞穿膜肽的功能, 有效实现了纳米载体对细胞膜的快速、高效的穿透。
细胞水平实验结果证实, 这一新型纳米载体在20min内即可顺利跨膜, 穿透速度比常规无规高分子链提高近10倍。
同时, 该团队还将染料分子与抗癌药物包裹在纳米载体内部, 设计并制备了一系列多功能的能同时有效负载药物和造影剂的具有“诊疗一体化”功能的纳米载体。
“目前广泛采用的荧光手段无法精确反映肿瘤的位置、范围和细胞繁殖情况, 对肿瘤发展情况判定不够准确。而通过这一新型体系携载造影剂, 通过光声成像可以精确观察肿瘤部位, 甚至肿瘤毛细血管的扩张, 从而更加精准地判定肿瘤生长情况, 并提前做出预警。”团队负责人殷俊副教授介绍说。
药物载体 篇6
1 材料和方法
1.1 材料
壳聚糖 (浙江奥兴生物科技有限公司, 生产批号:200603200) , 明胶 (上海铭睿生物科技有限公司, 生产批号:P70797) , 海藻酸钠 (青岛明月海藻集团有限公司, 生产批号:9005-38-3) , 肝素钠 (天津生物化学制药有限公司, 生产批号:20120707, 国药准字:H12020505) , MTT (北京索莱宝科技有限公司) , DMEM培养液 (GIBCO) , 胎牛血清 (Hyclone) , 胰酶 (Gibco, 美国) , 其它试剂均为国产的分析纯试剂。
1.2 方法
1.2.1 多孔壳聚糖支架的制备
取0.06ml 3M的壳聚糖溶液置于96孔板每孔中, -70冰箱过夜, 次日使用冷冻干燥机至干燥为止, 每空加0.25ml 0.5M的Na OH, 中和多余的醋酸, 孵育20min, 用PBS洗至中性, 再次冻干即可以得到壳聚糖支架。分别在壳聚糖支架每孔加0.25ml 0.1%的海藻酸钠、0.5%的明胶和0.5%的肝素钠, 孵育24h, 再冻干即可成为经过不同修饰的壳聚糖支架[2]。
1.2.2 吸水率及孔隙率的测定
取质量为Wa的冻干支架置于蒸馏水中24h, 吸干表面的水分, 称量Wb, 吸水率为 (WaWb) /Wa。
采用液体置换法测定支架空隙率。用游标卡尺测量壳聚糖支架表观体积V, 天平称量支架干质量m, 将支架吸满无水乙醇后, 用滤纸吸去表面多余的液体, 称质量为Q, 无水乙醇密度ρ, 则支架空隙率为P= (Q-m) ×V/P[3]。
1.2.3 原代肝细胞培养
取成年天津军事医学科学院小鼠, 脱颈椎处死, 取出肝脏, 用胰酶消化, 接种于培养瓶中, 于37℃, 95%的O2, 5%CO2培养箱中培养。待细胞长到 (70~80) %融合, 用胰酶进行消化, 接种于无菌的支架上, 于培养箱中继续培养, 以后每24h半量更换培养液。
1.2.4细胞贴壁率测定
将105个肝细胞接种于支架上, 于培养箱中培养6h后, 用PBS将没贴壁的细胞洗掉, 加入培养基后, 每孔加 (50mg/ml) MTT溶液100ul, 培养4h后, 加150ul DMSO, 充分震荡之后, 使用分光光度计测定OD490的值, 各组均设空白对照。
1.2.5 细胞增殖的检测
取103个细胞接种于96孔板支架上, 在细胞培养箱中培养, 7天后每孔加入MTT溶液100ul, 培养4h后, 加150ul DMSO, 充分震荡之后, 使用分光光度计测定OD490的值, 各组均设空白对照。考察细胞在不同的阴离子修饰的支架上的增殖速度[4]。
1.3 统计分析
本实验的所有数据通过SPSS15.0进行分析, 数据通过 (±s) 表示, 组间比较通过T检验, P<0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果
2.1本研究制备的壳聚糖支架的孔隙率和吸水率分别为 (78.5±8.2) %和 (95.8±8.7) %, 经过海藻酸钠、明胶和肝素修饰后, 支架的孔隙率和吸水率明显提高, P<0.01, 差异具有统计学意义 (见表1) 。
注:与壳聚糖支架相比孔隙率、含水量P<0.01
2.2 MTT经分光光度计测定的OD值的大小, 与活细胞数呈正相关, 结果可见细胞接种于支架后6h, 壳聚糖支架的贴壁的细胞数最多为 (0.50±0.03) , 其他三种经过修饰的支架的贴壁率明显降低, P<0.05, 将细胞接种于4种支架上, 7天后细胞的数量反映了细胞的增殖速度, 结果显示海藻酸钠-壳聚糖支架和明胶壳聚糖支架的细胞的增殖速度明显增高, P<0.05 (见表2) 。
注:*P<0.01, 与其他的经过修饰的壳聚糖支架相比, 肝细胞在壳聚糖支架的贴壁率最高, #P<0.01, 表示与壳聚糖支架相比, 海藻酸钠和明胶修饰的壳聚糖支架的肝细胞的增殖速度快。
3 讨论
随着社会的发展和饮食结构的改变, 肝脏疾病的发病率越来越高, 肝衰竭的比例也日益加大, 为了改善患者的生存质量, 提高患者的寿命, 肝脏移植移植已经成为一项有效的治疗手段, 但是临床上合适的肝源不是很容易得到, 随着组织工程学的发展, 人工肝脏开始应用于临床[5]。体外培养人工肝脏, 必须有合适的有利于细胞生长的支架, 因此作为组织工程的支架材料, 必须具有良好的组织相容性、可塑性和可降解性, 为了让细胞在支架上容易贴壁生长, 要求支架必须是多孔的, 吸水率高的, 具有三维结构, 即有利于细胞贴壁也可以给细胞生长提供充足的营养[6]。
壳聚糖是自然界的一种可生物降解的多糖, 具有良好的组织相容性, 在药物载体、人工皮肤和组织支架领域广泛应用, 但是由于壳聚糖的表面正电荷太强而不利于细胞的增殖, 因此采用阴离子物质如海藻酸钠、明胶和肝素等对壳聚糖支架进行处理, 将其正电荷中和, 对支架的基本结构没有影响, 却改变了支架的表面状态, 海藻酸钠、明胶和肝素等阴离子溶液与带正电荷的壳聚糖支架结合形成聚电解质共聚物, 具有很多生物大分子的特性, 可以使支架膨胀, 进而引起支架孔隙率和吸水率的增加[7]。本组数据显示壳聚糖支架经过1%海藻酸钠、0.5%的明胶和0.5%的肝素钠修饰后, 明显的增加了壳聚糖支架的孔隙率和吸水率 (P<0.01) , 差异具有统计学意义。有研究显示孔隙率和吸水率对于细胞的生长具有很重要的作用, 孔隙率和吸水率的提高可以增加细胞的生长空间, 由于空气和养分的供给, 使得细胞具有更加充分的空间和营养进行生长[8]。
影响细胞贴壁的因素主要有细胞本身的因素和材料的因素, 细胞本身的因素主要是指细胞膜的组成和性质等因素, 如所带电荷、细胞膜与材料接触的时间、细胞膜的亲疏水性、细胞膜的分子运动等, 材料因素主要是材料的表面和性质, 粗糙的表面、具有差异电荷的表面、表面能比较大的表面适合贴壁, 材料的毒性也影响细胞贴壁, 因此细胞贴壁的材料必须是无毒的[9]。多孔材料有利于营养物质的渗漏和空气的供给, 适合细胞贴壁, 在本组数据显示壳聚糖支架贴壁效果良好, 经过阴离子物质修饰后贴壁率明显降低, P<0.01, 差异具有统计学意义, 可能的原因是支架被阴离子修饰后, 表面的正电荷被中和, 使得细胞与支架之间结合的电荷之间的吸引力降低, 降低了细胞贴壁率。但是也有研究显示阴离子物质的浓度对细胞的贴壁率具有不同的影响, 高浓度的海藻酸钠、明胶和肝素钠有可能会增加细胞的贴壁率, 这个有待于进一步的研究。
明胶是细胞外基质主要成分胶原的衍生物, 而胶原能够与整合素结合促进细胞生长, 而且明胶侧链可以与壳聚糖的氨基相互作用改变壳聚糖支架的表面性质。海藻酸钠除了能改变支架的表面性质外, 还是一种有效的促细胞凝集因子, 进而促进细胞生长[10]。本实验显示海藻酸钠和明胶修饰的支架的肝细胞生长速度增快。肝素钠是临床上常用抗凝物质, 在血栓性疾病的治疗和预防中具有重要的作用, 对于人工肝脏来讲, 对于阻止移植后导致的血流不畅具有重要的应用价值, 但是经过肝素钠修饰的壳聚糖支架对肝细胞的生长没有显著影响, 其中所涉及的具体的机制还不很清楚, 因此需要进一步的研究。
参考文献
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药物载体 篇7
关键词：左主干病变,老年人,Nano无载体药物支架,心血管事件,支架内再狭窄
左主干病变(left main disease)约占冠心病病人的4%~6%,因特殊的解剖生理特征,冠状动脉搭桥术曾被认为是左主干病变的首选治疗方案,但手术创伤大,风险高,且老年病人合并疾病多,体质差,故不易被老年病人接受。随着冠脉介入治疗的发展,左主干病变的介入治疗逐渐被认可,但支架内血栓形成及再狭窄仍然是面临的难题。Nano无载体药物支架消除了高分子聚合物的不利作用,可否进一步降低左主干支架内血栓形成及再狭窄从而进一步改善预后?本研究观察Nano无载体药物支架治疗56例老年左主干病变的疗效。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年1月—2013年10月经冠脉造影证实为左主干病变的老年病人56例,左主干狭窄均≥75%,超声心动图检查左室射血分数(LVEF)≥40%,其中男49例,女7例;年龄61岁~83岁;56例均为不稳定心绞痛病人,合并高血压36例,高血脂49例,糖尿病33例,慢性阻塞性肺病27例。所有病人均选择支架植入,且签署知情同意书。
1.2 方法
所有病人术前3 d开始口服阿司匹林100mg/d,氯吡格雷150 mg/d,3个月后氯吡格雷改为75mg/d,连服1年。同时服调血脂、扩冠等药物。术中给予肝素100 U/kg,每延长1 h追加2 000 U。术后给予盐酸替罗非班48 h,低分子肝素皮下注射5 d~7 d。选择股动脉入路8例,桡动脉入路48例,按Judkin’s法行冠脉造影,选择7F EBU或XB 3.5或3.75指引导管,开口病变选择带侧孔指引导管,选用BMW、Runthrough NS导丝,使用半顺应球囊或切割球囊预扩张8 atm~10 atm,扩张时间8 s~10 s。开口及体部病变采用单支架术,分叉病变根据血管直径及病变情况采用单支架或双支架术。所有病例均植入3.5mm~4.0 mm国产Nano无载体药物支架,压力12 atm~14 atm,均使用非顺应性后扩张球囊扩张,分叉病变无论双支架、单支架均对吻扩张。手术成功标准:残余狭窄小于20%,TIMI血流Ⅲ级,且住院期间无严重心血管事件(心源性死亡、急性心肌梗死和再次血运重建术)。
术后1个月、3个月、6个月、10个月门诊随访4次,观察有无心血管事件(心绞痛、急性心肌梗死、心源性死亡)及血管重建术。术后12个月或有症状时复查冠脉造影了解有无再狭窄及急性、亚急性血栓形成。支架内再狭窄判断标准为支架内及支架近段或远段5mm处出现直径减少≥50%的狭窄。
1.3 统计学处理
计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验,计数资料采用χ2检验。
2 结果
2.1 临床资料和经皮冠状动脉造影结果(见表1)
2.2 经皮冠状动脉内介入(PCI)治疗结果
所有病人均成功植入Nano无载体药物支架82枚,支架长度(19.7±8.4)mm,支架直径(3.6±0.3)mm。单支架术30例(53.6%),双支架术26例(46.4%),其中CrushhStenting术7例,T stenting术9例,Culotte Stenting术6例,Simultaneous Kissing Stenting术4例。所有病人术后临床症状消失,住院期间及12个月随访期间无死亡,没有发生急性、亚急性血栓及急性心肌梗死,心绞痛1例(1.8%),为左主干远段分叉病变,术中使用TTstenting术,术后8个月出现心绞痛,复查冠脉造影显示回旋支开口出现再狭窄,行药物球囊对吻扩张。余病例1年后复查冠脉造影发生再狭窄1例(1.8%)。详见表1。
3 讨论
药物支架出现之前,由于金属裸支架在无保护左主干病变中再狭窄率高达30.6%[1],使介入治疗左主干病变被列为禁忌,而将冠脉搭桥作为首选治疗方案。随着介入治疗器械的发展尤其是药物支架的应用及技术的成熟,介入治疗左主干病变,甚至无保护的左主干病变的安全性和可行性逐渐得到认可[2,3,4,5]。Arampatzis等[6]研究证明左主干病变病人植入雷帕霉素药物洗脱支架6个月后冠脉造影显示再狭窄率为8%,1年随访死亡率为0,靶血管重建率为6%,刘彤等[7]研究证明国产的Firebird雷帕霉素药物洗脱支架在无保护左主干病变中再狭窄率为5%,靶血管重建率为10%,心源性死亡率6.3%,均明显低于金属裸支架。2011年ACCF/AHA/SCAI指南及我国2012年PCI指南均将解剖特征适合行PCI的左主干病变病人列为PCI治疗Ⅱa B、Ⅱb B类适应证[8,9]。虽然PCI治疗的死亡率再发急性心肌梗死等发生率与冠脉搭桥相当,但仍有较高的再狭窄率及血运重建率[10,11]。而支架内再狭窄与晚期支架内血栓形成,内皮愈合延迟和管腔丢失的晚期追赶及聚合物载体在人体的持久存在所引起的炎症反应等有关。新加坡Biosensors公司生产的Bio Free-dom无载体药物支架在猪冠脉球囊损伤模型试验与Cypher对比,180 d随访Bio Freedom支架在拥有低再狭窄率的同时,支架表面较Cypher附着更少的纤维蛋白、肉芽肿及炎性细胞[12]。Konigstein等[13]研究证明无载体的Cre8TM药物支架可明显降低支架内再狭窄及心源性死亡率。