慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常治疗进展

慢性肾衰竭患者易出现低钙、高磷, 继发性甲旁亢和肾性骨病 (ROD) , 2005年10月KDIGO将ROD重新定义为“慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常 (CKD-MBD) 。肾性骨病是继发于慢性肾衰竭和透析治疗所致的代谢性骨病, 基本病因是慢性肾衰竭导致的1, 25 (OH) 2D3缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进, 是透析患者的一个重要并发症之一。高磷血症、增高的钙磷乘积和甲状旁腺功能亢进可以导致血管钙化和心血管事件的危险性增加, 与透析患者的患病率及死亡率相关[1], 因此维持合适的钙磷代谢平衡及甲状旁腺激素水平已成为人们的热点。本文就慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常作一综述, 并介绍目前新的治疗方法。

1 低钙血症

慢性肾衰竭患者由于钙的摄入不足, 肾脏1-α羟化酶产生减少导致1, 25-二羟胆钙化醇的缺乏, 低血钙是慢性肾衰竭患者的一个特征, 是骨病、继发性甲旁亢和 (或) 死亡率增加的危险因素。因此, 美国NFK K/DOQI指南的建议, 当患者校正的血清总钙水平正常值低限2.10mmol/L且伴有以下情况时应该接受提高血清钙水平的治疗: (1) 有低钙血症的症状, 如感觉异常、支气管痉挛、喉痉挛、手足搐愵和 (或) 癫痫发作; (2) 血浆中i PTH的水平高于慢性肾脏病患者的分期目标范围。CKD3~4期 (GFR为15~59m L/min·1.73m2) 的患者应将血钙、磷水平维持在正常范围内血钙 (2.1~2.37) mmol/L;CKD5期 (GFR为15m L/min·1.73m2) 的患者应将血钙、磷水平维持在正常范围内的低限。

低钙血症治疗:给予钙盐例如碳酸钙和 (或) 口服活性维生素D, 治疗期间需监测血钙磷、PTH水平调整用药。终末期肾脏病患者开始治疗后, 血清总钙水平通常恢复正常。稳定的血透患者血钙水平都不低。Francesco等指出, 近10~15年含钙的磷结合剂成为主要的降磷药物后, 加重了转移性钙化的发生, 特别是它们与维生素D合用并同时使用高钙浓度的透析液时, 血透患者冠脉钙化[2]的发生率明显高于年龄相匹配正常人及有心脏病但非透析患者。进一步分析发生冠脉钙化的危险因素, 发现除了与年龄及透析龄有关外, 与钙的摄入量及钙磷乘积值明显相关[3]。目前国内多数透析单位目前仍沿用单一的高钙 (1.75 mmol/L) 透析液治疗。美国NFK K/DOQI指南建议血液透析或腹膜透析患者使用钙离子浓度为1.25mmol/L的透析液, 另外要根据具体情况, 适当增加或减少透析液钙离子浓度。应用低钙透析液进行透析, 透后血i PTH升高, 这对于i PTH患者可能是有益的, 但继发性甲状腺功能亢进患者可能需要酌情调整活性维生素D剂量, 以维持i PTH水平在合适的范围, 从而有力于抑制PTH, 减轻血管损伤, 延缓动脉粥样硬化, 提高患者的生存率和生活质量[4]。

2 高磷血症

残余肾功能的下降是导致高血磷的最基本因素, 透析患者蛋白质摄入量增加, 继发性甲状旁腺功能亢进, 应用活性维生素D, 透析清除有限。血磷升高与总死亡率和心血管疾病住院率直接相关, 最近, 加拿大研究者发现经过人口统计学变量、透析方式和透析充分性、血红蛋白等标正后, 血清磷可以独立预测患者死亡率, 即血磷每升高1mmol/L, 相对危险性增高56% (P=0.04) , 当血清磷升高超过5mg/d L (1.6mmol/L) , 死亡的相对危险显著升高, 提示正常血磷水平与最佳预后有相关性, 而未接受透析治疗的CKD患者的研究与这个结果是一致的[5]。因此从减少CKD患者发病率和病死率的目的出发, 美国NFKK/DOQI指南建议, CKD3期、4期的患者的血磷控制在2.7~4.6mg/d L, CKD5期的患者维持在3.5~5.5mg/d L。

高磷血症的治疗: (1) 限制含磷食物的摄入。 (2) 使用磷结合剂, 常用的含钙的结合剂有碳酸钙和醋酸钙, 对于高血钙的患者, 可使用不含磷结合剂, Sevelamer和碳酸镧是2种不含钙、铝的新型磷结合剂, 可有效降低血磷, 延缓血管钙化的发生及进展, 而高钙血症发生率低于碳酸钙。 (3) 充分透析:临床观察证实, 采用隔日长时或每日透析可清除体内更多的血磷, 使血磷降至正常, 甚至无需使用磷结合剂。成纤维细胞生长因子23 (FGF23) 作为磷调节的一个重要激素近来颇受关注, 近一步研究其作用机制可能为磷代谢紊乱的诊断和治疗提供新的方向[6]。

3 继发性甲状旁腺功能亢进

CKD患者特别是当GFR<60m L/min·1.73m2时会发生甲状旁腺的继发性增生及PTH水平升高。低钙血症和 (或) 1, 25-二羟维生素D3的缺乏是导致发生这种障碍的原因。目标值研究表明:CRF患者要维持正常的骨转化PTH与代谢需要比正常人高的PTH水平 (正常值10~65pg/m L) 。美国NFK K/DOQI实践指南建议, 当CKD3期时, PTH水平应维持在35~70pg/m L;当CKD4期时, PTH水平应维持在70~110pg/m L;当CKD5期或透析的患者其PTH水平应维持在150~300pg/m L。

治疗目标是抑制甲状旁腺激素的合成、分泌, 抑制甲状旁腺腺体的增生。 (1) 降低血磷, 调整血钙在目标值范围, 美国NFKK/DOQI在关于慢性肾脏病的骨代谢及其疾病的临床实践指南建议应用维生素D之前, 当GFR15~59m L/min.1.73m2时, 应将血钙、磷水平维持在正常范围内, GFR<15m L/min.1.73m2或透析的患者应尽可能将血钙水平维持在正常范围的低限 (8.4~9.5mg/d L) , 血磷水平最好不超过5.5mg/d L, 钙磷乘积应<5 5mg2/d L2。 (2) 应用活性维生素D:活性维生素D可在m RNA水平抑制PTH分泌;通过增加甲状腺细胞内钙离子浓度, 抑制甲状旁腺细胞的增值, 促进肠道吸收增加血清钙水平, 间接抑制甲状旁腺分泌PTH, 每日口服适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进。大剂量间歇疗法适用于中重度继发性甲状旁腺功能亢进。我国2005年关于活性维生素D合理应用专家共识中推荐的剂量:i PTH300~500pg/m L, 每次1~2u g, 每周2次;i PTH500~1000pg/m L, 每次2~4ug, 每周2次;如果i PTH>1000l, pg/m L、每次4~6ug, 每周2次。高通量透析 (HFHD) 及血液灌流[7]能显著降低PTH水平, 可能与磷的清除增加及血钙水平升高有关。经药物治疗仍不能控制有严重进展症状的纤维性骨炎或甲状旁腺功能亢进 (i PTH>800pg/m L) 者需行甲状旁腺次全切除术, 可有效控制甲状旁腺功能亢进, 避免严重的转移性钙化[8]。

4 肾性骨病

肾性骨病基本病因是慢性肾衰竭导致的1, 25 (OH) 2D3缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进。长期代谢性酸中毒、长期使用激素及性激素分泌减少亦可使骨密度减少, 根据其发病机制、病理改变及骨动力学变化, 肾性骨病可分为3种类型, 据2000年南京总医院解放军肾脏病研究所资料, 高转化型骨病占49.0%, 低转化型骨病占38.3%及混合型占12.2%[9]。晚期多数患者合并骨质疏松。目前尚无相关性较好的非侵入检查, i IPH水平能较好的预测骨组织学改变, 但不能完全推测骨病的病理类型, 骨组织学检查仍是肾性骨病诊断的金标准, 骨活检直接指导临床治疗, 从而达到个体化治疗, 减少并发症。

肾性骨病的常规治疗包括钙剂、磷结合剂和活性维生素D类似物, 其中活性维生素D类似物是研究的热点。阿仑磷酸钠对于保持MHD骨质疏松患者骨密度的稳定有益, 耐受性良好, 为肾性骨病的严重且活性维生素D3冲击治疗不适合或无效的患者提供了新的治疗手段, 有一定的应用前景[10]。高通量透析 (HFHD) 能显著降低PTH水平, 与低通量透析 (LFHD) 比较, 前者骨组织中类骨面积及成骨细胞数显著减少 (P<0.05) , 破骨细胞数、吸收腔面积、骨形成率等指标也明显改善, 证实HFHD可改善高转化型肾性骨病预后[11]。

5 结语

CKD患者要如何保持合适钙磷代谢, 减少继发性甲旁亢, 减轻骨骼的损害, 恢复运动功能, 防治血管钙化, 改善心肺功能, 减少远期并发症的发生, 提高生命质量, 降低死亡率, 仍是一个长期而严峻的问题, 我们要以循证医学为基础, 寻求更好的治疗方法。

摘要：慢性肾衰竭 (CKD) 易出现低钙、高磷, 继发性甲旁亢和肾性骨病, 高磷血症、增高的钙磷乘积和甲状旁腺功能亢进可以导致血管钙化和心血管事件的危险性增加, 与透析患者的患病率及死亡率相关, 肾性骨病可引起纤维性骨炎、骨软化、骨硬化、骨质疏松等多种骨病, 晚期多数患者合并骨质疏松, 严重影响患者生存和生活质量, 因此维持合适的钙磷代谢平衡及甲状旁腺激素水平已日益引起人们的关注。

关键词：低钙,高磷,继发甲状旁腺功能亢进,肾性骨病

参考文献

[1] W.G.Goodman.Medical management of secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure[J].Nephrol Dial Transplant, 2003, 18 (suppl) :2～8.

[2] 甘良英, 王梅.血液透析患者的动脉僵硬度及相关因素[J].中华肾脏病杂志, 2008, 24:245～248.

[3] Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al.Coronary aetery calcification in young alults with end stage renal disease who are undergoing dialysis[J].N Engl J Med, 2000, 342:1478～1483.

[4] 刘楠梅, 田军.低钙透析液对腹膜透析患者颈动脉粥样硬化的影响[J].肾脏病与透析移植杂志, 2008, 17 (1) :119～122.

[5] Kestbaum b, Sampson JN, Rudser KD, et al.Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol, 2005, 16:520～528.

[6] Liu S, Quarles LD.How fibroblast grwth factor 23 work[J].jam Soc Nephrol, 2007, 18:1673～1674.

[7] 张红, 苏荣, 宋艳芳.血液灌流联合血液透析治疗尿毒症的临床观察.中华肾脏病杂志, 2008, 24:710.

[8] 黄小妹.甲状旁腺次全切除治疗维持性血液透析患者甲状旁腺功能亢进并转移性钙化[J].中华肾脏病杂志, 2008, 24:45.

[9] 陈慧萍, 季大玺, 谢红娘, 等.维持性血液透析患者骨组织学改变及计量分析[J].肾脏病与血液透析杂志, 2000, 9:101～107.

[10] 戎殳, 叶朝阳, 赵学智, 等.阿仑磷酸钠对维持性血液透析骨质疏松患者骨密度的影响[J].中华肾脏病杂志, 2008, 24:779～782.

[11] 季大玺.应重视血液透析远期并发症的防治[J].中华肾脏病杂志, 2008, 24:223～226.