癫基因治疗研究进展

第一篇：癫基因治疗研究进展

人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点

本文件主要参考了美国食品与药物管理局生物制品评估与研究中心(FDA，CBER)1991年制订的“人的体细胞治疗及基因治疗条件”、美国国立卫生研究院重组DNA顾问委员会(NIHRAC)关于“人体细胞基因治疗方案考虑要点及管理条例”1990年的修订件以及美国已批准的几个临床试用方案的文件和最近发展的新的基因导入系统的资料，结合我国的实际情况，制订了在我国进行人的体细胞治疗与基因治疗临床研究的质控要点，内容包括：

Ⅰ、引言

A.定义

B.治疗的类型

C.总体考虑

Ⅱ、立题的依据和基础

A.目的与必要性 B.国内外情况

C.可能出现的副作用或危害 D.利弊的权衡

E.研究单位与人员的资格审查

Ⅲ、细胞群体的鉴定

A.细胞收集

B.细胞培养的步骤

C.细胞库

D.细胞体外生长和操作中所用材料

E.基因治疗用构建物的分子遗传学特征

Ⅳ、临床前试验

A.安全评价

B.有效性评价

C.免疫学考虑要点

V、不同批号制品的质控及临床前试验

Ⅳ、关于重组病毒的操作及设施

Ⅶ、临床试验的考虑要点

Ⅷ、结语

Ⅸ、参考资料

Ⅰ、引言

A.定义：

体细胞治疗：指应用人的自体、异体或异种(非人体)的体细胞，经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法。将人的细胞经体外操作再回到人体的方式，称为Exvivo。这种体外操作包括细胞在体外的传代、扩增、筛选、药物或其它改变细胞生物学行为的处理。上述细胞可用于治疗，也可应用于诊断或预防的目的。

本文件不包括对生殖细胞的基因操作。

基因治疗：指改变人活细胞遗传物质的一种医学治疗方法(a medical intervention based on modification of genetic materials of living cells)。目前，基因治疗按其基因导入人体的途径可分为两大类。

1. Ex vivo将人体细胞，经体外导入外源基因后再用于人体。

2.体内(In vivo)将含外源基因的重组病毒在保证不存在复制型病毒(Replication competent virus)的前提下，直接用于人体。另外，也已有用含外源基因的重组DNA本身或与人工载体。脂质体或其它介导物质形成复合物后导入人体。以上基因操作用于治疗，也可用于预防的目的。

B.治疗的类型

体细胞治疗包括多种不同的类型，例如：

1.细胞的输入或植入，旨在体内释放某些因子，如酶、细胞因子、凝血因子等。

2.输入激活的淋巴细胞，如淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，以其能杀伤肿瘤细胞。

3.植入经体外操作的细胞群，如肝细胞、肌细胞、胰岛细胞，以求在体内发挥复合的生物学作用。

基因治疗包括Ex vivo及In vivo(体内)两种类型。前者实际上也是一种体细胞治疗。治疗用的细胞可通过不同的途径导入体内。例如，细胞可通过静脉滴注、不同部位的注射、或是凝聚状态的细胞、连同固体支持物或微囊的手术植入等。任何附加于细胞的基质、纤维、微粒、或其它物质均应被认为是添加的有活性成分。由于细胞与其它成分间存在有复杂的潜在相互作用的可能性，添加物的成分应当作为进入临床前生物制品的一个组成部分而予以鉴定。

鉴于体细胞及基因治疗的多样性，应根据每一种治疗方法的特定目的、最后用于人体的制品的性质(是细胞还是病毒或其它物质)、导入人体的方式等，提出合理、有效和可行的方案，并提供所用的检测方法及获得的实验数据，以保证临床试验的安全性和有效性。这是各种治疗方法均须遵守的共同准则。C.总体考虑由于用于体细胞治疗及基因治疗的最终制品不是一个单一的物质，因此不能象一般生物制品那样制订出具体标准。但是必须强调，应该对整个操作过程和最终制品进行质量控制。为此，对所用的方法、试剂、材料均需详细说明，并对细胞库、关键的中间产物(如产病毒的细胞株)予以监控。必须检测不同批号制品的可重复性。由于体细胞治疗及基因治疗用制品是属于生物制品，因此还应同时参考以下文件中规定的原则：“人用重组DNA制品质量控制要点”(卫药政字(90)第37号文)，“人用单克隆抗体质量控制要点”(卫药政字(90)第37号文)及其它有关文件等。

本文件将提出制备、生产用于人的体细胞治疗及基因治疗制品的考虑要点。临床试验前，必须提供能保证合理程度的安全性的材料，并提供合适的检测方法，详细数据及这些方法可靠性的证据。

由于体细胞治疗及基因治疗人法的多样性，文件中所提到的各种检测方法，有可能不适用于某一种特定的治疗方案。如属此种情况，必须提出适合的专用治疗方案、能确保安全性和有效性的监控方法、步骤、数据及其依据。

Ⅱ、立题的依据和基础

A.目的与必要性：对所申请的体细胞治疗或基因治疗，首先须说明应用该治疗方案的目的，包括：

1.治疗的病种及其依据。

2.治疗的预期效果及其依据，与现有的其它疗法相比的优越性或互补性。

B.国内外情况：应提供国内及国外开展同样或同类疗法的资料，包括其选择的病种、有效性、安全性及可能产生的危害性，并须着重指出申请的方案与国外或围内已批准方案的不同之处、凡属一种新的方案，应详细说明它的优越性及安全性的依据，

C.可能出现的副作用或危害;应提供应用该方案后可能出现的副作用或危害，并提出如何避免可降低其危险性或副作用的措施。

D.利弊的权衡：根据该治疗方案的疗效及可能出现的风险，提出总体的利弊权衡估价。这种评估将是该方案能否获得批准的重要依据之一。

F.研究单位和研究人员的资格审查：

1.必须提出从事本研究的基础及临床单位的研究设施、主要仪器设备和临床设施。

2.研究人员应包括基础和临床的重要研究人员以及临床主管该项目的护士长及护士。申请报告可以附件方式提供以上人员的职称、职务、简历。对于研究人员需提供近五年来的重要著作和学术论文清单，并要实行主要负责人承担责任制的原则。5.细胞合成的特殊物质的检定：若治疗是基于细胞所合成的某种特殊物质，应提供该物质的合成状况、生物活性以及致病性的资料。

6.长期培养的细胞：应提供细胞群体的表型指标(如表面抗原、功能性质或生物学性状)和致瘤性资料，以及上述指标的稳定性。

C.细胞库：基因治疗所用的细胞库，包括用于生产不同批重组载体的包装细胞、已导入外源基因细胞等，应提供以下资料：

1.细胞来源及历史。

2.步骤：包括冰冻、回收细胞的步骤，所用的试剂(如DMSO或甘油)的质量、浓度和去除其毒性的方法和操作，以及每个单一批号所有的管数和储存条件等。

3.融化后的细胞应重新作检测，包括细胞存活率、细胞特性和功能等。还须提供融化后活细胞的得率、与冰冻前细胞功能性质的比较材料，以及再次检测无菌的证明。

4.失效期：必须提供该细胞库在冰冻状态下的有效保存期限和保存条件。

D.细胞体外生长和操作中所用材料：细胞体外生长操作过程中所用的材料，例如抗体、抗菌素、血清、蛋白A、毒素、固相微粒及其它化学试剂等均须注明其来源和性质。同时，须叙述最终产物中如何去除上述物质的步骤和有效性(包括测试的方法)以及最后残余浓度的极限。

E.基因治疗用构建物的分子遗传学特征。

1.基因构建物的特征

须提供插入载体的基因及其旁侧顺序的DNA序列，并说明其来源。详细说明用干制备最终制品的全部载体、辅助病毒、产病毒细胞株的来源、特征、生长条件及其材料与方法。构建物中所用的调控顺序(如启动子、增强子等)必须加以说明。同时，应说明该构建物在实验阶段和临床应用前的稳定性，即指出是否出现重排、重组、突变或形成变异体。

为控制最终制品的安全性，每一种载体应视作制品的一部分，须对其特征及安全性作单独说明。

2.外源基因插入的方法

基因导入细胞后，须提供每个细胞插入外源基因的平均拷贝数以及基因存在的形式：染色体内或染色体外。

3.包装细胞株

须提供包装细胞的来源、历史、生物学性质。同时应提供该细胞包装病毒的稳定性及其安全性(释放复制型辅助病毒的情况)，其母库须按ⅢC的要求说明。

必须说明用于治疗用的产病毒(重组体)细胞从母库传代的次数和允许的传代数，并说明该产重组病毒细胞的上清液的转导(Transduction)能力和它是否存在复制型辅助病毒。每个批号用于转导的上清液同样必须测试其转导能力，检查其是否存在复制型病毒。

Ⅳ、临床前试验

A.安全评价

动物模型与体外试验相结合一般可以检测产物的安全性。进行安全试验所用的材料必须有不同的剂量范围;即包括相等和超过临床应用的剂量。Ex vivo需用的材料量根据具体情况而定。

1.生长因子的依赖性细胞培养若依赖于生长因子，其生长的行为必须予以监检。如果某细胞株出现失去控制的生长，尤其是失去原有的生长因子依赖性，这样的细胞不应再予使用;如果异种细胞应用于人体，其应用的可行性和安全试验务必作特殊说明并提供单独的资料。

2.致瘤性如果操作过程可改变原有细胞的生长行为、改变细胞原癌基因、生长因子、生长因子受体或反式调控因子的表达与调控，导致细胞生长特性的改变，则用于临床试用前必须进行致瘤试验。同样，当细胞经过长期体外传代或经过基因工程处理的细胞也必须作致癌试验。

常用的致瘤试验是采用裸鼠或其它免疫抑制的动物模型。对于从肿瘤组织中分离出非肿瘤细胞(例如淋巴细胞)必须对制备物中的肿瘤细胞进行定量，并详细叙述去除肿瘤细胞的方法、步骤和效果，以保证输入人体的制备物中不再存在肿瘤细胞(107淋巴细胞中，应不能检出瘤细胞)。若应用基因工程处理的肿瘤细胞输入(或植入)人体，必须有资料证明，此瘤细胞已失去生长和繁殖的能力。

3.复制病毒的检测

(1)凡应用逆转录病毒作为载体的制备物，必须检测是否存在复制性辅助病毒，测试的对象包括：

①制备产病毒(含外源基因)的包装细胞的上清液。

②经病毒感染后的靶细胞(用于输入人体)的培养液。

③测试的方法必须充分证明它的敏感性，并详细叙述检测的步骤。

以逆转录病毒为例，最可靠的方法是：

①检测的细胞及上清液，培养产病毒的细胞株，其数量要大于实际用于感染靶细胞的数量，收获其上清液。

②NIH/3T3增殖法及S+/L-检测：取上述上清液总体积的5%，培养NIH/3T3细胞，然后用其培养液作S+/L-试验。③共培养法：取产病毒细胞的5%，与S+/L-的细胞共培养，然后作S+/L-检测。

④提供对照材料，证明其检测的灵敏程度。

若应用PCR技术，必须做到：

①引物必须是针对该病毒的外壳蛋白(Envelope)基因;

②以3040A细胞或相应的细胞(含molony小鼠白血病病毒)作对照;

③提供详细的步骤、方法和结果，证明申请者所作的PCR结果的灵敏度足以检测出每ml中一个病毒。

如果没有以上资料，所采用的PCR技术不足以证明该实验室能够排除复制型辅助病毒的存在。

4.基因的插入

(1)基因插入的稳定性

应检测插入的基因片段，随细胞扩增后是否仍保持其完整性，排除重排，重组和突变的发生。尤其对于长期传代后细胞中的基因片段，必须重复以上检测，并提供所用的检测的方法、步骤及结果。

(2)插入基因的功能

导入基因的细胞必须具有适度的生物学功能，表达过低和过量均应考虑其应用价值及安全性，并须说明其表达的稳定性。

(3)插入性突变(Insertional mutagenesis)

外源DNA序列的整合，可引起细胞本身基因功能的改变，称为插入性突变。一般来说，插入性突变将从细胞的生物学性质反映出来。为此，导入基因后，若发生细胞形态学、生长特征或生物学功能改变，将考虑已发生“插入突变”，这种细胞不能使用。

5.体内安全性试验

(1)导入人体细胞所用的添加物(如胶元、颗粒或其它物质)，必须作动物毒性试验。

(2)若以病毒DNA、或脂质体直接注入(或植入)人体，必须作动物毒性试验。DNA直接注射(或植入)，应作自体免疫的检测。同时须提供详细的毒理试验报告。

6.逆转录病毒以外的病毒载体(如腺病毒，癌疹病毒，痘苗病毒)，安全性试验原则上按IV-A 1-5相应条例进行。必须排除有致病性的复制型病毒的存在，并提供其体外和体内安全性实验的全部资料。

B.有效性的评价

临床前研究应包括实验模型以证明有效性。虽然，通常在临床试验前尚难提供直接的临床疗效的证据，但临床前研究将为临床试验的合理性提供依据。为此，应提供与有效性相关的下述资料：

1.细胞表型。最终制品如果是细胞，应提供该细胞的形态学、表面标记、功能和生长特征等资料。该细胞应具有预期的功能，例如可在体外试验中产生出某种产物(或因子)或呈现细胞毒效应或干细胞活性等。

2.细胞的产物。若疗效要依赖于细胞产生的某种特殊因子，则必须说明其因子的类别、生物学活性，并提供合成该因子的速度，分泌状态和分泌的稳定性的资料，说明分泌量的安全性和达到生理学的有效程度。如果这种因子存在一种以上的不同的形式(如分泌型和膜结合型)，须说明它们存在的量及比例。

3.体外试验。应提供外源基因导入体细胞后(或体内)基因表达的状态及持续的情况。若外源基因导入的体细胞能杀伤肿瘤细胞，应提供的有效性证明和详细的资料。

4.体内试验。如果有可能以动物模型来进行临床前试验，应测定上述细胞在体内存活的时间及其生物学功能。若细胞需到达体内特定的部位才能显示预期效果，则应分析细胞进入体内后的分布状态。若有合适动物的病理模型，应在这种动物模型中分析其治疗的效果。

若某种治疗方法，确实无法以动物体内实验来显示其有效性，应作特殊说明，并提供有效性的其它依据。

C.免疫学考虑要点：

1.若用异体、异种细胞导入人体，必须提供免疫学的详细检测资料：包括供体与受体间的抗原性差异，组织相容性抗原的匹配性、过敏反应、或自体免疫及移植物对宿主的排斥反应等。

2.若采用病毒直接导入人体，除保证不存在复制型病毒外，还应提供在动物模型中产生的抗体状态、它对有效性的影响，以及可能产生的副作用等资料。

3.若采用的材料属DNA、DNA-脂质体或人工载体复合物(如DNA-糖蛋白)，除一般的毒性试验外，必须通过动物模型提供过敏或自体免疫有关的资料。即使是DNA的直接导入，由于DNA制备物中可能会有杂蛋白，除了提供其化学定量的资料外，还须进行上述的免疫学研究，以保证其安全性。

V、不同批号制品的质控及临床前试验

一个批号的生物制品是指在一个单一容器中充分混匀的一定量的制品。这个概念，同样适合于体细胞治疗及基因的制品。每一批细胞群、载体制备物或其它用于治疗的制品须进行必要项目的检测后才能发放(Release)用于人体。

用于Ex vivo及体内直接导人的基因治疗制品在制备规模上有明显的不同，因此对批号量的概念应有所区别。Ex vivo的制品多来自某一个人体，并用于其本人，因此应把每一次从病人体内获取的经加工后用于人体的新制品作为一个批号。而直接应用于体内的基因治疗制品(如重组病毒、重组DNA或其复合物)，可大批量生产，其批号的概念以及其质控和发放原则等同于一般生物技术制品(见“人用重组DNA制品质量控制要点”)。针对Ex vivo制品的特殊性，应提出适合于其特点的批号质控标准，例如：

1.细胞的性质鉴定通过细胞形态、表型或生化分析、确证其细胞的特性以及是否存在异质性。

2.活性：定量地证明该细胞的功能或合成某种产物的活性。

3.细胞存活的定量数据以及能用于临床的最低极限。

4.对细胞的各种检测，证明已排除有害因子(如细菌、霉菌、支原体、病毒等)的污染。

5.内毒素的检测若由于细胞的性质而不能进行通常的内毒素检测时，须予以说明。

6.若属于大批量生产的制品，每批均应进行安全试验。

7.若制品经冰冻保存后继续用于病人、而且应用前需融化或再扩增时，则需按ⅢC细胞库的要求再次重复以上的批号检测，才能用于临床。

Ex vivo制品一般由负责治疗的单位进行质控检定，例检定人员必须经过训练，其资格必须经过国家检定机构的认可，并接受其指导。

Ⅵ、关于重组病毒的操作及设施

若申请材料涉及重组病毒的操作，必须提供所在单位具有进行重组病毒的设施(相当于PⅠⅠ级实验室)，以保证工作人员的安全和防止对环境的污染。

Ⅶ、临床研究的要点

必须强调，体细胞治疗与基因治疗的临床研究比一般基因工程药物或普通药物的应用更为复杂，如将制品包埋于组织、瘤内注射、大量的细胞输入或施行其它手术等。因此必须有实验室和临床专家的协同和密切配合。提出详细的临床使用方案以及在临床监测和其它治疗方面的具体措施。临床研究的方案除基本上参照卫生部颁布的《新药临床研究的指导原则》外，应包括以下几点：

1.本单位(相当于IRB)的审查意见，包括对治疗方案的必要性、可行性、安全性以及对参加研究的临床单位与人员的资料审查意见。

2.选用的病种、病人的年龄范围、性别、疾病的发展阶段(如恶性肿瘤的临床分期)、试用的病例数。应预先制定病例的选择和淘汰的标准。

3.给药的方式、剂量、时间和疗程。如需通过特殊的手术导入细胞或基因制品，应提供详细的方案。

4.确定评估疗效的客观指标，包括临床指标和实验室检测项目。

5.基因治疗应尽可能提供其特有的指标，如导入细胞体内存活率、功能状态以及产生达到治疗目的的生物活性因子的状态、抗体形成等监测的指标。

6.若导入病毒或其它制品，应提供是否有病毒复制以及自体免疫和其它免疫等检测指标。对不同的制品应制订相应的监测方法。

7.对产生的副作用和不良反应必须作详细记录并及时进行总结。

8.鉴于基因治疗的特殊性，必须建立长期随访的计划及措施，以总结是否有远期的危害性(如致畸变等)。

9.对公共卫生和环境污染的考虑。如应用病毒直接导入体内，应提供无水平感染的证据，尤其是要防止对儿童和孕妇的影响。

Ⅷ、结语

鉴于体细胞治疗及基因治疗是一类新的生物技术治疗方法，迄今为止，尚有不少未知的因素，本条例将根据发展情况予以修改和补充。

Ⅸ、参考资料：

1.Points to consider in human somatic Cell Therapy and Gene Therapy(1991).CBER，FDA，U.S.A Human Gene Therapy 2︰251-256，1991

2.Regulatory issues，The Revised“Points to Consider Document，For Design and Submission of Human Somatic Cell Gene Therapy Protocols”.RAC，NIH’U.S.A.Human Gene Therapy，1︰93-103，1990

3.S.A Rosenberg et al：Immunization of Cancer Patients Using Autologous Cancer Cells Modified by Insertion of the the Gene for Interleukin-2.Human Gene Therapy，3︰75-90，1990

4.R.A.Mergan et al： Application of the Polymerase Chain Reaction in Retrovlral-Mediated Gene Transfer and the Analysis of Gene-Makled Human TIL Cells.Human Gene Therapy，1︰135-149，199O

5.M.J.Stewart et al：Gene Transfer In Vivo With DNA-Liposome Complexes：Safety and Acute Toxicity in Mice.Human Gene Therapy 3︰267-275，1992

6.W.F.Anderson et al： The ADA Human Gene Therapy Clinical Protocol.Human Gene Therapy，1︰331-362，1990

7.J.M.Wilson et al：Clinical，Ex vivo Gene Therapy of Familial Hypercholesterolemia.Human Gene Therapy 3︰179-222，1992

第二篇：针灸治疗肩周炎的研究进展

蒋文英(广西壮族自治区合浦县中医院针灸科

广西合浦

536100)

【关键词】 肩周炎

针灸治疗

【中图分类号】R245

【文献标识码】A

【文章编号】2095-1752(2012)13-0335-02

肩关节周围炎，简称肩周炎，是指肩关节及其周围的肌腱、韧带、腱鞘、滑囊等软组织的退行性变和急、慢性损伤，加之感受风寒湿邪致局部产生无菌性炎症，从而引起肩部的疼痛和功能障碍为主症的一种疾病。本病又名“五十肩”、“冻结肩”、“漏肩风”、“肩痹”等名称。本病体力劳动者多见，女性略多于男性。肩周炎的发病特点为慢性过程。初期为炎症期，肩部疼痛难忍，尤以夜间为甚。睡觉时常因肩怕压而特定卧位，翻身困难，疼痛不止，不能入睡。病情发展到后期将逐渐发展为肩关节活动受限，肩臂局部肌肉也会萎缩，常常影响日常生活，严重时生活不能自理。针灸疗法是目前中医治疗肩周炎的常用方法，治疗肩周炎有独到之处，尤其在缓解肩周炎引起的疼痛，肩关节活动度减小，日常活动受限情况等方面有着显著疗效。本文就近几年来针灸治疗肩周炎的相关临床研究报道综述如下：

1 温针灸疗法

温针灸疗法最早见于《伤寒论》，又名传热灸，烧针尾。明代高武《针灸聚英》曰：“近有温针者乃楚人之法，其法针于穴，以香白芷做圆饼，套针上，以艾蒸温上，多以取效。”具体的方法是：即在留针过程中，将艾绒搓团捻裹于针柄上点燃，通过针体将热力传入穴位。每次燃烧枣核大艾团1-3团。此法有一举两得之妙，既达到留针之目的，又加热于针柄，借针体传入深部，具有温通经脉、行气活血的作用。适用于寒盛湿重，经络壅滞之证，如关节痹痛，肌肤不仁。彭氏[1]使用温针灸对60例肩周炎患者进行治疗，结果26例痊愈，18例显效，14例有效，2例无效，总有效率为96.6%。陈氏[2]用温针灸“肩三针”穴治疗42例寒湿型肩周炎，结果:治愈27例，显效8例，有效5例，无效2例，总有效率95.24%。尹氏[3]采用温针灸法治疗肩周炎48例，同时与普通针刺法治疗的36例进行疗效对比，结果：两组总有效率分别为95.8%和91.7%;两组治愈率分别为58.3%和30.6%。结论：温针灸法治疗肩周炎有较好的临床疗效，尤其在提高治愈率方面优于普通针刺法。

2 电针疗法

电针疗法是在针刺得气的基础上，通过毫针在腧穴上接通适宜的电流以刺激穴位，达到防治疾病的一种疗法。电针以针和电两种刺激形式相结合作用于人体，故对某些疾病能提高疗效，同时，用电针代替手法运针，节省人力。周氏等[4]运用电针治疗肩周炎30例，并设温针灸组30例作对照，结果治疗组总有效率96.67%，对照组93.33%，研究显示电针治疗本病疗效确切，与传统经典有效的温针灸法在治疗效果上相比无明显优劣。孙氏[5]运用电针治疗肩周炎30例，取穴：患侧肩髃、肩髎、肩内陵、巨骨、曲池、三阳络、支沟、合谷、中渚。结果治愈29例，治愈率96.7%。蔡氏[6]采用不同波型电针治疗肩周炎患者62例，根据病情配合使用连续波和疏密波，结果治疗组痊愈29例占47%，显效23例，有效8例，无效2例，总有效率97%;疗效要明显优于单纯使用连续波。

3 平衡针疗法

平衡针灸学由王文远教授创立。它是通过针刺分布于四肢周围神经上的特色靶点来调节、修复大脑基因程序，使失衡、紊乱、破坏的中枢管理系统恢复到原来的平衡状态。熊氏等[7]将90例肩周炎患者分成治疗组和对照组各45例，治疗组采用平衡针灸配合痛点注射相结合的方法，对照组采用痛点注射法。结果治疗组和对照组愈显率分别达到86.7%和64.4%。结论：平衡针灸配合痛点注射治疗较痛点注射治疗肩周炎疗效好,能更好地改善肩关节活动度。高氏等[8]采用平衡针配合运动疗法治疗肩周炎64例。结果治愈56例，显效7例，好转1例，治愈率87.5%，总有效率100%。结论：平衡针结合运动疗法治疗肩周炎疗效显著。曹氏[9]通过对平衡针治疗肩周炎的镇痛远期效应进行观察，结果显示治疗期平衡针肩痛穴疗法(治疗组有效率100%)治疗肩周炎总体疗效优于传统针刺疗法(对照组有效率97.3%)。随访期平衡针肩痛穴疗法与传统针刺疗法的远期效应相当，可是复发率对照组高于治疗组。表示平衡针对肩周炎远期效应维持优势。

4 浮针疗法

浮针疗法是一种新型的在疼痛周围疏松结缔组织(即浅筋膜)进针的针刺治疗方法，它主要运用浮针针具，以局部病症为基础，在疼痛周围(而不是在疼痛局部)进针，针尖先对准疼痛部位，针体沿浅筋膜(皮下疏松结缔组织)行进，相对于传统针灸而言，留针时间长，主要用于治疗各种疾病引起的痛症。卢氏[10]采用浮针疗法治疗肩周炎42例，与针灸治疗的38例进行对照，结果浮针组总有效率95.2%，愈显率76.2%;针灸组总有效率92.1%，愈显率52.6%。治疗组效果显著好于对照组。迟氏[11]采用浮针治疗肩周炎患者30例，与常规电针组进行比较，结果显示浮针疗法治疗肩周炎取效快捷，疗效明显优于电针疗法。陆氏等[12]将60例肩周炎患者随机分为浮针组和常规针组，评价使用一次性浮针的有效性及安全性。浮针组采用特制的浮针针具治疗，常规针组采用一次性针灸针治疗。结果显示，在浮针疗法中使用一次性浮针比常规针灸针更为有效、更为安全。

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5.火针疗法

火针疗法最早记载见于《灵枢·官针》,其云:“淬刺者,刺燔针则取痹也。”汉代《伤寒论》称之为“烧针”,并对其治疗的禁忌和误治后的处理作了详细的介绍。火针疗法是将特制的粗针,用火烧红后刺入一定的部位,具有驱风散寒、消瘀散结、温通经络、祛腐生肌的作用,从而达到治疗疾病的目的。所以,火针治疗具有行气和发散两大功能。李氏等[13]将24例患者随机分为治疗组、对照组，每组12例。治疗组采用火针治疗，对照组采用常规针刺。结果：疼痛评分治疗前后差值，治疗组30.04±2.81，对照组16.30±3.83，两组比较差异有统计学意义(P<0.01);治疗后肩关节运动功能综合评分，治疗组143.91±2.34，对照组84.95±16.29，两组比较差异亦有统计学意义(P<0.01)，治疗组优于对照组。结论：火针治疗肩周炎临床疗效显著。杨氏[14]采用火针疗法治疗肩关节周围炎患者64例，与用针刺治疗48例进行临床疗效对比,治疗结果显示：火针组有效率98.4%，针刺组有效率97.9%，说明针灸治疗肩周炎是临床可选的一种有效方法;临床治愈率火针组为45.3%，针刺组为25.0%，说明火针疗法在提高临床治愈率、缓解肩部疼痛及改善肩关节活动方面优于常规针刺疗法。胡氏[15]将80例患者随机分成观察组和对照组各40例,观察组采用火针治疗，对照组采用普通针刺，结果：观察组患者临床疗效和临床症状改善均优于对照组。结论：火针治疗肩关节周围炎具有较好的临床疗效和安全性，值得临床推广应用。高氏等[16]运用火针治疗肩关节周围炎28例，与常规针刺治疗28例对照观察，治疗组治愈率53.57%，总有效率96.46%，优于对照组。

6 综合疗法

采用以针灸手段为主的综合治疗方法很多，如配合按拿、理疗、药物、穴位注射以及功能锻炼治疗等，效果相对较好，弥补采用单一方法疗效欠理想的弊端，在临床上较为常用。杨氏等[17]将42例肩周炎患者随机分为两组，治疗组22例采取针刺、中药熏蒸配合手法推拿的综合治疗方式进行治疗，对照组20例采取中药熏蒸的方式进行治疗。结果治疗组愈显率达90.91%，明显高于对照组的50.00%。唐氏[18]将87例肩周炎患者都采用肩关节松动技术、针灸加红外线照射治疗、电脑中频治疗配合肩关节主动功能锻炼进行治疗。结果87例肩周炎患者经过1个疗程治疗后，治愈20例，第2个疗程治疗后，治愈38例，第3个疗程治疗后治愈23例，好转6例，总有效率100%。王氏等[19]采用前瞻性自身对照的研究方法，顺序选择51例肩周炎患者作为观察对象。应用直流电中药离子导入、针灸和推拿治疗，均为1次/d，2周为一疗程。于治疗前和治疗2周后，参照《康复医学评价手册》和Michael Reese标准评定疗效。结果治疗2周后，患者的肩关节疼痛积分显著增加，肩关节活动度明显改善(均为P<0.01)。治愈显效率为68.6%，总有效率为90.2%。张氏[20]分期采用针灸加TDP照射、刺络拔罐、功能锻炼等综合治疗36例肩周炎患者，对照组34例采用局部封闭疗法。结果治疗组疗效优于对照组。

7 问题与展望

肩周炎治疗方法诸多，可以说是百家争鸣，大家都在探索，治疗的目的都是为了缓解疼痛、改善肩关节功能、提高生活质量。各项治疗手段各有利弊，而传统医学显示其强大生命力，特别是祖国的针灸。针灸作为主要疗法治疗肩周炎，具有疗效好、患者乐于接受和无毒副作用等优点。从临床报道看，针灸治疗肩周炎疗效显著，报道也多。但是由于肩周炎这一疾病病因病理复杂，导致很难对其作一严格的定义，研究对象的不一致,其治疗效果也将必定各不相同,多数研究采纳的诊断和疗效标准不统一，对结果的总结停留在对疗效和治愈率的统计和比较上的较多，故应规范、统一肩周炎的诊断标准和疗效标准，以助于提高临床研究的水平及文献报道价值。此外，针灸的方法繁杂，怎样选取穴位，怎样制定针灸治疗肩周炎操作常规，以便推广普及，利国利民，是下一步要解决的问题。

参考文献

[1] 彭伟.温针灸治疗肩周炎60例临床疗效观察[J].中医临床研究，2012,4(1):63-64. [2] 陈振虎.温针灸治疗肩周炎42例[J].实用中医药杂志,201 2 , 28 (4):298.

[3] 尹卫新.温针灸法治疗肩周炎48例临床疗效观察[J].中医药导报,2009,15(5):64-65.

[4] 周金凤,赵军超,倪凌凯,王丽姝,王磊.电针治疗肩周炎30例临床观察[J].江苏中医药,2011,43(8):70.

[5] 孙人章.电针治疗肩周炎30例[J].中国针灸,2007,27(1):17.

[6] 蔡卫根.不同波型电针治疗肩周炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志.2007,16(25):3673.

[7] 熊海荣,魏霞.平衡针灸配合痛点注射治疗肩周炎疗效观察[J].上海针灸杂志,2009,28(6).

[8] 高军权,李霞.平衡针配合运动疗法治疗肩周炎64例疗效观察[J].内蒙古中医药.2010,6:31-32.

[9] 曹正东.平衡针治疗肩周炎的镇痛远期效应观察[C].第四次全国民间传统诊疗技术与验方整理研究学术会论文集.开封.2011:21-22.

[10]卢振中.浮针治疗肩周炎42例疗效观察[J].浙江中医杂志,2010,45(5):362-363.

[11] 迟琳静.浮针治疗肩周30例[J].上海针灸杂志,2006,26(9):632.

[12] 陆瑾,孙建华,符仲华,袁锦虹,李静,吉安庆.浮针治疗肩周炎的即刻疗效及安全性[J].中国针灸,2008,28(6):414-416.

[13] 李共信,张锡三,陈淑彦,王建林.火针治疗肩关节周围炎临床观察[J].上海针灸杂志,2008,27(9):27-28.

[14] 杨晋红.火针治疗肩关节周围炎64例[J].中国针灸,2007,27(9) :707-708.

[15] 胡美新.火针治疗肩关节周围炎40例临床观察[J].浙江中医杂志,2011,46(1):46-47.

[16] 高秀领,张雪娟,王俊玲.火针治疗肩关节周围炎28例临床观察[J].河北中医,2008,30(7):739-740.

[17] 杨宏,黄钰玲.综合疗法治疗肩关节周围炎疗效观察[J].四川中医,2010,28(7):98-100.

[18] 唐浩敏.综合康复治疗肩周炎临床观察[J].内蒙古中医药,2011 ,23:42-43.

[19] 王建国,霍龙,闫洪涛,张雷,刘兆强,胡德永.中药离子导入和针灸推拿综合治疗肩周炎临床研究[J].中国疗养医学,2011,20(1):64-65.

[20] 张建君.分期综合治疗肩周炎[J].针灸临床杂志,2012,28(2):35-36.

第三篇：脊柱外科治疗进展

卫生部中日友好医院骨科谭明生，教授，主任医师，

研究方向：脊柱外科，上颈椎。

北京 100029，E-mail: zrtanms@yahoo.com.cn

随着医学基础、相关学科及工业技术的发展，脊柱外科领域的许多基本概念、诊断标准、治疗理念和治疗方法不断完善。特别是近20年来，脊柱外科的诊断治疗水平的进步十分令人鼓舞，如三维CT、MRI把人体视如透明体;C臂透视机、导航仪、内窥镜、各种脊柱手术工具和内置物的临床应用，使得诸如上颈椎、脊柱侧弯和脊柱肿瘤等疑难疾病的外科治疗取得了令人满意的临床效果。因此，在众多脊柱手术设备、器材和手术技术广泛应用的今天，脊柱外科治疗新技术的发展动态已成为骨科学界普遍关注的问题。本文从以下几方面简要回顾脊柱外科近年来的进展和发展趋势，希望能借此与广大脊柱外科同仁互勉，共同推动我国脊柱外科的发展。

一、寰枢椎脱位的外科治疗

寰枢椎脱位(atlanto-axial dislocation)是指创伤、先天畸形、退变、肿瘤、感染炎症或手术等因素造成的寰椎与枢椎骨关节面失去正常对合关系，发生关节和/或神经功能障碍。由于寰枢椎的解剖结构复杂，周围有许多重要神经和血管，故该部位的手术治疗难度大，风险高，是外科手术的“危险区”。此外，寰枢椎是颈椎中活动度最大的节段，其旋转活动范围约占整个颈椎旋转活动度(120°- 160°)的50%以上。因此，重度寰枢椎脱位的术式选择原则对其治疗的安全性和疗效具有重要意义。

近十年来我国寰枢椎脱位的基础和临床研究进步很快，例如：前路经口腔寰枢椎病灶清除、椎管减压和螺钉钢板内固定术;前路经口腔或内窥镜下松解寰枢椎前方挛缩组织，后方寰枢椎椎弓根螺钉复位固定技术;前路经寰枢椎关节侧块螺钉固定融合术;后路经寰枢椎关节侧块螺钉固定融合术(Magerl技术);寰枢椎椎板夹(Appofix夹)，钛缆固定融合术;以及各类后路钉板和钉棒内固定系统等技术已在国内许多医院开展。

其中，中日友好医院于2002年首先报道的寰枢椎椎弓根螺钉复位固定技术，辅以经口腔或内窥镜下松解寰枢椎前方挛缩组织治疗重度C1～C2 脱位的临床疗效尤其引人注目。众所周知，重度C1～C2脱位病例的关节前方的颈长肌、关节囊韧带逐渐挛缩,瘢痕形成，侧块关节变形或齿突骨折畸形愈合, 造成C1 与头颅向前方移位,头颅的重心前移,形成上颈椎后凸,下颈椎前凸,即所谓鹅颈畸形。同时,寰椎前移和齿状突或枢椎体上端相对地向后上方移位，造成延髓腹侧严重压迫，C1 后弓与枕大孔后缘严重压迫延髓后方，这种类型的脱位经颅骨牵引不能复位。传统观点认为，这种脱位不宜再行手术复位,以免加重脊髓损伤与椎动脉供血障碍。因此,多采用经口腔切除齿突前方减压,附加后方减压,原位枕颈固定融合。这种传统方法不能矫正C1-2脱位，脊髓功能改善不满意。而且经口腔减压手术操作困难,脑脊液漏、蛛网膜下腔感染、脊髓损伤等严重并发症的发生率高,手术死亡率高。另外，需要固定融合颈枕4-5节段，使头颈活动严重受限。新手术的优点：(1)术中复位，固定牢固：在手术中寰枢椎椎弓根螺钉钢板内固定技术能对C1-2脱位有效复位，甚至达到解剖复位，解除脊髓压迫。(2)安全性：仅做寰枢椎前方的软组织松解，不切除齿突，大大简化了手术的复杂性，缩短手术时间，可使脊髓损伤和脑脊髓感染，截瘫或死亡率降低到常规脊柱手术水平。(3)短节段固定：仅固定寰枢椎，能保留更多的颈椎活动功能。 近几年国内外许多作者，如：Curier、Goel、Harms、谭明生、王超、尹庆水、郝定军、校佰平以及国内许多医学院校已采用上述方法治疗不可复性C1～C2 脱位500 余例,结果表明该方法安全,可以获得满意的复位,解除脊髓压迫,矫正C1～C2 后凸畸形,建立稳定的骨性融合,并显著降低了手术并发症。经口腔松解复位,坚强内固定的治疗方法是一种大胆的探索,取得了较好的效果,值得进一步研究。

二、脊柱脊髓创伤

很多学者主张对胸腰椎爆裂性骨折早期手术，恢复椎管的管径，解除脊髓压迫，重建脊柱稳定性。但影像检查骨片突入椎管的程度并不与神经损害症状的严重程度相一致，有些研究发现无脊髓损伤的爆裂性骨折非手术治疗与手术治疗的效果并无明显差异。对于脊柱骨折脱位手术入路的选择也存在一定的争议，一般多根据脊髓迫的来源和伤后的时间选择手术入路：压迫来源于椎管前方的较大骨块，选择前路减压。2-3周以内的新鲜骨折，多数可通过后路椎弓根内固定系统撑开，使压缩椎骨间接复位，达到椎管减压效果。近年来，在内固定理念上并无重大改变，仅限于对内固定系统的改良，主要是减低内固定的切迹及方便手术操作。脊柱稳定性重建的内固定种类繁多，对于脊柱骨折脱位手术各种内固定各有优缺点,应谨慎选用。

脊髓损伤(SCI)尚无有效的治疗措施,骨折脱位的早期复位及手术解除脊髓的压迫，是最大程度保留和恢复残存的脊髓功能的主要措施，但对手术的时机仍有很大争议。目前对脊髓损伤治疗的研究集中在保护和修复两方面。脊髓保护是在损伤早期，应用各种药物抑制和减轻继发性损伤。一项美国全国急性脊髓损伤研究报道了超大剂量甲基强的松龙治疗急性脊髓损伤的临床试验结果。在受伤8小时内静脉输注甲基强的松龙的患者，伤后6周和6个月运动功能和针刺及触觉的改善明显强于对照组。有趣的是损伤8小时后输注甲基强的松龙好像意义不大。虽然大剂量甲基强的松龙可减轻脊髓的继发性损害,但是大剂量应用类固醇治疗达24小时，也存在伤口感染和胃肠道出血的潜在危险增高的副作用。目前正在研究促进急性脊髓创伤复苏的药物，一些脊髓损伤中心正研究使用GM—1神经节昔脂、纳洛酮(一种鸦片拮抗剂)和单唾酸神经节昔脂(Sygen)对刺激神经再生的效果。这些药物被认为对治疗急性脊髓损伤是有益的，但是试验方案结果相差很大，并且将动物试验结果转化到临床实践上也是困难的。

关于脊髓损伤修复的实验研究主要集中在神经移植和基因治疗两方面，虽有不少实验研究报道，但离临床应用还有很大的距离。

三、脊柱退行性疾病

脊柱退行性变的始动因素来源于椎间盘，生物力学研究显示，当椎间隙退变变窄后，小关节承受的压力显著递增，产生异常应力和异常运动，随之而来的是小关节骨质增生，韧带代偿性增生肥厚，而这些又是临床症状产生的重要病理基础。 目前，对脊柱退行性疾病的治疗主要通过脊髓和神经根的减压来缓解症状，但手术可能影响脊柱的稳定性。脊柱融合是重建腰椎退变失稳所致的慢性下腰痛的传统方法，它类似于髋或膝关节的关节融合术。由于关节融合将使相应关节的功能丧失，目前已经不作为常规治疗。而对于脊柱融合术而言，仅融合部分节段，其整体的功能受影响较小，手术成功率也较高。近年来，随着融合技术的发展，融合率已接近100%，但这个数据却不能反映临床疗效。近期的文献中对脊柱融合治疗下腰痛的疗效产生了质疑。另外，融合术后相邻节段的退变加重，也是一个很重要的并发症。但是，脊柱融合仍然是目前治疗退变性失稳的主要治疗方法。 脊柱退行性疾病的治疗重点是恢复神经及脊柱的功能。椎间盘的退变导致椎间隙的狭窄、椎间孔变小和小关节载荷增加，由此引发脊柱生物力学功能的改变。为了维持椎间隙的高度、保持脊柱的稳定，最大程度恢复脊柱的功能，从1990年开始，在欧洲及部分亚洲国家有人采用各种腰椎非融合手术，如：人工椎间盘、人工髓核和X-STOP、Graf 及Dynesys脊柱后路弹力固定系统等脊柱稳定性重建技术对年轻人，运动员以及有多节段退变的患者进行治疗，对这类患者实施融合手术显然是不适合的，而非融合手术将成为理想的选择。迄今，已有数万例成功病例，经历十余年的临床试验和随访，取得了较好的短期疗效，但是总的成功率仍不及髋膝关节融合，有待进一步临床研究。 单节段脊髓型颈椎病的治疗争议较少，多节段的颈椎病采用前路还是后路治疗仍存在较大的争议。此外,在颈椎病的治疗中是否使用内固定也存在争议，关于手术干预时机的看法目前还不一致。

四、脊柱畸形

脊柱畸形种类很多，有代表性的畸形是特发性脊柱侧弯，它是一种包含了各种脊柱畸形病理改变的畸形。60-70年代临床使用Harrington器械显著提高了脊柱矫形的疗效，但它属于“二维矫形”技术，对具有三维畸形的脊柱侧凸的矫正仍然存在许多问题。广泛深入的脊柱生物力学研究，为脊柱内植物的设计提供了充分的理论依据，其基本原则是：脊柱是由椎间盘“关节”及后柱两侧小关节连接而成，它是多节段的三维空间内6个自由度运动的解剖结构。因此，节段性的三维空间内可调整的内植物才能适应脊柱的解剖和生理特征。以Cotrel-Dubousset节段内固定(CD)系统为代表的器械的临床应用，实现了对脊柱侧凸的三维畸形矫正，进一步提高了脊柱侧凸的治疗效果。但早期的CD系统操作复杂、装置困难、切迹高，目前国内外出现了如Isola、MossMiami、TSRH、CDH和多种国产改良的三维矫形系统，并已广泛地应用于脊柱侧凸领域。然而，如何使脊柱侧凸真正达到三维矫形、维持固定以及最终骨性融合，仍有很多问题亟待解决。脊柱侧凸的畸形是非常复杂的动态畸形，随着人体的发育，畸形还在发展。因此，脊柱侧凸的治疗方法以及手术时机、融合节段的选择、并发症的预防等仍有争议。为使脊柱侧凸治疗的标准化和系统化，既往特发性脊柱侧凸均沿用国外的分型。国内外应用较普遍及公认的分型方法为King分型，但该分型系统不全面,临床应用中存在着失代偿等许多问题。协和医院总结分析了国内特发性脊柱侧凸的特点，提出了PUMC分型，希望能为特发性脊柱侧凸手术治疗提供一个我国自己的符合三维矫形的临床应用标准。

随着脊柱手术矫形技术不断改进，手术数量的增加，临床发现由手术带来的问题也在增加。因此，对青少年特发性脊柱侧弯的自然病史和非手术治疗又重新引起骨科界的关注。其中矫形支具治疗青少年特发性脊柱侧弯这一有效方法的临床研究报道有所增加，其适应证为：生长期的20°—30°的柔软侧弯，而且有资料证明侧弯增加5°或更多的病儿。侧弯在30°-40°的生长期病儿在初诊时就应开始治疗。尽管生长期的病儿的40°-50°侧弯通常适合手术治疗，一些侧弯也应考虑支具治疗，例如外形可以接受的40°-50°的双弧侧弯。支具治疗不能用于50°以上的脊往侧弯病人。希望临床医师能正确对待支具疗法。

五、微创技术

微创技术在骨科应用以来，先进的计算机技术和可视化技术已广泛应用于脊柱外科领域。通过数字X线、三维重建CT和MRI等医学影像，对手术区的结构进行三维立体定向和定位, 如：骨科三维定向导航系统对医师的手术操作进行指导和评价，不仅可以提高内固定装置放置的精确度，而且还可减少手术切开显露的创伤，提高手术的安全性。但是，其操作比较烦琐，价格昂贵，尚未普及。 随着光学和机电技术的发展，内窥镜下的微创手术成为本世纪末各种外科手术中的重要角色，有的甚至完全取代了传统切开的手术,而成为外科手术中的主要角色。例如：80年代出现的经皮穿刺椎间盘切吸术， PLDD和射频消融椎间盘减压术; 90年代中期，脊柱内窥镜问世，并配以直径2.7mm精细的髓核钳、刨削刀等手术器械,使盲目的椎间盘减压手术变成了直视下的手术;MED手术于1999年引进我国，并迅速推广，直至2003年初，已有200多家医院开展了MED技术，可见MED是微创脊柱外科中发展快，应用广的技术。MED具有微创、效果确实和容易掌握等特点，国内外文献报道其术后 1年内优良率超过 90%，然而该技术还有一些问题应当引起我们的重视。 随着人口老龄化的到了，骨质疏松性脊柱骨折已对大众健康构成严重威胁。对脊柱压缩性骨折所致的非根性顽固性疼痛患者，近年来的经皮椎体成形术(Percutaneous Vertebroplasty)、后凸成型术(kyphoplasty)和(SKY)可明显减轻疼痛症状，重建脊柱的稳定性，部分恢复椎体高度，提高患者的生活质量，降低患者长期卧床或开放手术带来的并发症。 微创或无创治疗是外科医师追求的理想境界，但必须要用科学的态度来认真对待它，必须充分了解各种微创新技术的适应证，不能盲目追求小切口、草率地否定传统开放手术的优点。微创技术必须符合创伤小、疗效好、恢复快的原则，它是脊柱外科的发展方向。但是，脊柱外科领域的发展远不仅局限于此，希望上述见解能引发广大的脊柱外科医生的深入思考。

第四篇：中医治疗腰椎间盘突出症研究进展

中西医结合骨伤科学论文综述

中医治疗腰椎间盘突出症研究进展

姓名：杨睿 学号：10412049 班级：10中西结合全科班

中医治疗腰椎间盘突出症研究进展

【摘要】腰椎间盘突出症是导致腰腿痛的重要的原因之一，占腰腿痛病人的60%以上，是困扰临床医生和病人的一大顽疾。中医药治疗糖尿病肾病有着独特的理论和方法,中药多成分、多靶点、多种作用机制,在预防和控制腰椎间盘突出、提高病人生存质量方面具有极大的优势。因此，发挥中医药特色和优势,加强中医药抗腰椎间盘突出的物质基础和作用机理研究,研制安全高效的抗腰椎间盘突出症天然药物,是目前药学工作者的重要研究领域。

【关键词】腰椎间盘突出 中医 综合疗法 针灸 推拿

腰椎间盘突出症是导致腰腿痛的重要的原因之一，占腰腿痛病人的60%以上，是困扰临床医生和病人的一大顽疾，严重影响患者的正常生活。其主要为腰椎间盘发生退变以后,在外力的作用下，纤维环破裂、髓核突出刺激或压迫马尾神经、神经根等组织所引起的腰痛，并且伴有坐骨神经放射性疼痛等症状为特征的一种疾病。腰椎间盘突出症以腰4-

5、腰5-骶1发病率最高，约占95%。因此，积极防治腰椎间盘突出对于提高患者的生活质量具有重要意义。笔者通过近年有关中医专家对腰椎间盘突出的研究报道，并进行归纳分析和总结，从综合疗法、中药方剂、针灸、推拿以及针灸配合推拿等各方面揭示中医药治疗腰椎间盘突出的研究进展。 一发病病因 1.1基本病因

1.1.1腰椎间盘的退行性改变是基本因素

髓核的退变主要表现为含水量的降低，并可因失水引起椎节失稳、松动等小范围的病理改变;纤维环的退变主要表现为坚韧程度的降低。 1.1.2损伤

长期反复的外力造成轻微损害，加重了退变的程度。 1.1.3椎间盘自身解剖因素的弱点 [1]椎间盘在成年之后逐渐缺乏血液循环，修复能力差。在上述因素作用的基础上，某种可导致椎间盘所承受压力突然升高的诱发因素，即可能使弹性较差的髓核穿过已变得不太坚韧的纤维环，造成髓核突出。 1.1.4遗传因素

腰椎间盘突出症有家族性发病的报道，有色人种本症发病率低。 1.1.5腰骶先天异常

包括腰椎骶化、骶椎腰化、半椎体畸形、小关节畸形和关节突不对称等。上述因素可使下腰椎承受的应力发生改变，从而构成椎间盘内压升高和易发生退变和损伤。 1.2诱发因素

在椎间盘退行性变的基础上，某种可诱发椎间隙压力突然升高的因素可致髓核突出。常见的诱发因素有增加腹压、腰姿不正、突然负重、妊娠、受寒和受潮等。 二中医治疗

2.1中医综合疗法治疗腰椎间盘突出症

周拥军[2]选取义乌市后宅中心卫生院2007年12月～2009年12月收治的经病理确诊的腰椎间盘突出症患者100例，随机分为两组，分别为治疗组和对照组，每组50例。治疗组采用采用中医综合疗法：活血通络方+腹针+牵引治疗，1周为1疗程，共进行2疗程。同时，中药内服，自拟方“活血通络方”加减。而对照组采用单纯接受牵引治疗,方法及疗程同治疗组。结果：治疗组50例患者中,显效(症状较治疗前明显减轻)40例,有效(症状有所减轻)9例，无效(治疗前后临床症状无改善)1例，有效率为98%。对照组50例患者中,显效25例,有效11例，无效14例，有效率为72%。得出中医综合疗法治疗腰椎间盘突出症方面疗效优于单纯牵引治疗。

周成文等[3]将317例腰椎间盘突出症患者随机分为两组。观察组共173例，采用三搬推拿复位，中药内服，外治的中医综合疗法;对照组共144例，采用卧床休息、口服非甾体类抗炎药，静点七叶皂苷钠、甘露醇及地塞米松，骨盆牵引等常规保守疗法治疗;观察两组的疗效。结果：两组疗效比较，观察组疗效优于对照组，差异具有统计学意义(x2=11.820，P=0.006)。得出中医综合疗法治疗腰椎间盘突出症疗效显著。

李士茂[4]将采用针刺治疗腰椎间盘突出症患者78例，随机分成对照组和观察组各39例，对照组采用针刺治疗，观察组采用温热牵引、推拿按摩、针刺治疗。结果:对照组腰腿痛缓解时间4.6±1.6天，消失时间52.6±17.9天，观察组腰腿痛缓解时间2.3±0.5天，消失时间32.5±12.3天，两组比较差异有显著性(P<0.05)，得出综合疗法治疗腰椎间盘突出症具有疗程短、疗效高。

杨自国等[5]将120例合格受试者按随机数字表分为两组，观察组予以手法治疗、针灸治疗、中药辨证施治及功能锻炼，对照组予以腰椎电动牵引、口服非甾体镇痛药、功能锻炼，观察两组疗效。结果观察组疗效较对照率为好，具有统计学意义，得出中医综合治疗在非手术治疗腰椎间盘突出症上具有较明显的优势。

傅煌黎[6]选择120例腰推间盘突出症患者,随机分为两组,每组分60例,对照组采用针刺和腰推牵引,观察组在对照组基础上配合推拿和康复训练,对比两组治疗效果。结果:观察组治疗总有效率为96.7%。对照组为70%,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。得出结论:综合方法治疗腰推间盘突出症具有明显效果。

赵长安[7]对120例腰椎间盘突出症患者，按病程分为四组，均采用牵引、推拿、针灸与TDP灯照射、中药治疗、腰背肌功能锻炼等综合疗法，30天后观察疗效。结果大多患者的病症都得到了治愈或改善，而且，患者病程越短，治疗效果越好。得出采用综合疗法治疗腰椎间盘突出症患者具有显著的疗效。

凌代兴等[8]对128例腰椎间盘突出患者采用腰椎牵引、针灸、穴位注射、静脉输液、中药内服外敷、腰肌功能锻炼综合治疗。10日为一疗程,间歇3天,治疗3个疗程。结果,临床治愈65例,好转53例,无效10例,总有效率92.19%。得出采用综合疗法治疗腰椎间盘突出症能改变神经根与压迫物的位置关系,促进突出的椎间盘水肿消退,改善局部微循环,排除代谢产物,缓解粘连组织,减轻炎性反应而缓解疼痛,疗效满意。 2.2中药方剂治疗腰椎间盘突出症 2.2.1利水通络方

范中旗等[9]将60例患者随机分为两组,对照组采用骶管注射黄芪、脉络宁及服用活血通络的中药。观察组在对照组的基础上加利水渗湿的药物,组成利水通络方,对治疗前后腰腿疼痛、椎旁压痛及直腿抬高试验的评分进行比较。结果:两组患者的症状与体征均能明显改善,治疗前后对比,差异有统计学意义(P<0.01),观察组愈显率86.7%,有效率93.3%,对照组愈显率60%,有效率76.7%,观察组疗效优于对照组,二组经统计学处理,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:利水通络方能明显改善腰椎间盘突出症急性期腰腿痛的症状与体征,提高近期临床疗效。 2.2.2身痛逐淤汤

孙明星等[10]将符合纳入标准的70例腰椎间盘突出患者随机分为对照组和治疗组，对照组34例予以非甾体类抗炎药、神经营养剂、腰椎牵引等治疗，治疗组36例在对照组基础上予身痛逐淤汤加减治疗，治疗1个月后观察两组临床疗效。结果总有效率治疗组为94.4%，对照组为88.2%，治疗组优于对照组(P<0.05);治疗后两组疼痛VAS评分均低于治疗前(P<0.05)，治疗后治疗组疼痛VAS评分低于对照组(P<0.05)。得出结论：身痛逐淤汤加减治疗腰椎间盘突出症有较好疗效。 2.2.3腰骨痹痛汤

陈焕龄等[11]将266例辨证为寒湿瘀血型腰椎间盘突出症患者随机分成两组进行临床观察。治疗组应用中药腰骨痹痛汤治疗,对照组以西医常规保守疗法：牵引配合扶他林、腰痛宁、布洛芬口服。观察治疗前后疼痛及功能障碍改善变化，并进行统计学分析及两组间临床疗效比较。结果：治疗组133例：优:69例，良：46例，可：16例，差：3例，总有效率97.7%;对照组133例：优：26例，良：34例，可：41例，差：32例，对照组总有效率75.9%。中药治疗组疗效显著，疼痛及生活质量的改善程度优于西药对照组，经过对两组患者治疗后疗效的统计学分析，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：在中医辨证治疗腰椎间盘突出症时，中药腰骨痹痛汤治疗寒湿瘀血型腰间盘突出症有很好疗效，用药安全无副作用，临床疗效显著。 2.2.4独活寄生汤

夏松[12]将2010年1月—2011年12月就诊于北京市中西医结合医院的68例腰椎间盘突出症患者，按照随机数字表法随机分为对照组及治疗组各34例，对照组采用西医常规治疗，治疗组在对照组的基础上加用独活寄生汤治疗。结果：治疗组疼痛改善程度及临床疗效明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论：独活寄生汤是治疗腰椎间盘突出症安全有效的方剂。

2.2.5腰痹舒汤

夏铎[13]等选择门诊及住院的腰椎间盘突出症患者435例，随机分为治疗组(A组)241例和对照组(B组)194例。治疗组口服腰痹汤(125ml/袋)，1袋/次，2次/d，15d为1个疗程。对照组采用牵引、按摩法，配合西乐葆200mg口服，1次/d。结果：治疗后，两组患者临床症状、体征均有改善。治疗组坐骨神经放射痛等6项症状和体征的疗效与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.01)。对照组的治疗仅对直腿抬高试验等4项症状和体征的疗效与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.01)。两组比较，治疗组有7项症状、体征的改善程度显著优于对照组(P<0.01或P<0.05)。结论：中药腰痹舒汤剂治疗重型腰椎间盘突出症疗效确切，较西乐葆配合理疗按摩疗法疗效更佳。 2.3针灸治疗腰椎间盘突出症

许建峰等[14]选择腰椎间盘突出症患者60例，随机分为艾灸组、针刺组各30例。艾灸组使用艾条温和灸关元穴，距皮肤2cm，每次1h，每天1次;针刺组取腰椎相应的华佗夹脊穴，肾俞、大肠俞、环跳、秩边、委中、阳陵泉、悬钟，每次留针30min，每天1次。2组均以3周为1个疗程，1个疗程后观察疗效。结果治疗后2组VAS评分及白细胞介素-6(IL-6)水平均显著降低，评分均显著升高，与同组治疗前比较差异有统计意义(P<0.05或P<0.01)，且艾灸组作用优于针刺组，差异有统计意义(P<0.05)。结论：关元穴灸法治疗腰椎间盘突出症疗效显著，优于针刺治疗，且具有无创痛简便易行无不良反应患者乐于接受等诸多优点。

杜震等[15]将腰椎间盘突出症患者分为治疗组32例和对照组30例,治疗组选取病变节段患侧的华佗夹脊穴施以电针治疗,对照组予以口服双氯芬酸钠缓释片治疗。观察两组疗效并进行相关量表评分。结果在首次治疗和疗程治疗后,治疗组的疗效均显著优于对照组(P<0.05),两组直视模拟标尺(VAS)评分的改善程度差异无统计学意义(P>0.05),JOA评分除腰痛和下肢痛外其他各项治疗组均高于对照组(P<0.05或P<0.01)。结论电针华佗夹脊穴与口服双氯芬酸钠缓释片治疗腰椎间盘突出症均能即刻起效,长期改善,但电针疗法具有更好的整体疗效。

陈文等[16]将患者随机分为A组(42例)、B组(39例)和C组(38例)。三组针刺方法相同,均取夹脊穴配委中、承山等穴,针刺后加电针,在此基础上,A组采用俯卧位持续牵引同时配合电针方法治疗,B组则先仰卧牵引再行电针治疗,C组单纯进行电针治疗,观察并比较临床疗效。结果:A组有效率为95.2%,优于B组的79.5%与C组的65.8%(P<0.05,P<0.01)。结论:持续俯卧位牵引下电针为治疗腰椎间盘突出症的较佳方法。

魏文著等[17]将例患者随机分为针灸组、芒针组、隔药灸组，每组37例。针灸组取穴大肠俞、关元俞、环跳等，采用芒针透刺针法治疗，并于针后隔药灸神阙、腰阳关等，每日1次;芒针组及隔药灸组单独采用相应芒针或隔药灸治疗方法。治疗21次后观察各组疗效，并于治疗前、后分别测定患者血清免疫球蛋白数值并进行分析。结果针灸组有效率为97.3%，优于芒针组的75.7%和隔药灸组的73.0%，(均P<0.05)。各组治疗后疼痛视觉模拟评分VAS直腿抬高幅度及腰椎活动度等指标均较前改善(均P<0.05)，且治疗后针灸组较其他两组改善更加明显(均P<0.05)。得出结论，芒针结合隔药灸疗法治疗腰椎间盘突出症疗效优于单纯芒针或隔药灸治疗，在免疫作用机制上有调整患者体液免疫的作用。

蔡仲逊等[18]将64例腰椎间盘突出症患者进行随机分为两组,治疗组34例采用前后配穴法,对照组30例采用常规取穴法。观察两组临床疗效和视觉模拟评分(VAS)与日本矫形外科学会腰椎疾患综合评分(JOA)改善情况。结果治疗组治疗后治愈率与愈显率均优于对照组(P<0.05)。两组的VAS评分与JOA评分均有显著改善(P<0.01),且治疗组改善程度大于对照组(P<0.05)。结论：前后配穴法治疗腰椎间盘突出症疗效显著。

吴艳荣等[19]采用多中心随机对照试验方法,将185例腰椎间盘突出症患者分为温针齐刺组和普通针刺组,观察两组患者临床疗效并根据MPQ疼痛询问量表观察两组患者治疗前后的疼痛积分、治疗的镇痛时效、即刻和远期镇痛效应。结果温针齐刺组在临床总有效率、治疗后MPQ评分、镇痛时效、即刻和远期镇痛效应以及复发率方面与普通针刺组比较差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。得出温针齐刺法治疗腰椎间盘突出症镇痛起效时间短、镇痛维持时间长,具有较好临床疗效。

陈莉秋等[20]将60例腰椎间盘突出症患者随机分为治疗组和对照组,分别予以浮针、毫针结合心理治疗法和毫针结合心理治疗法。2个疗程(20d)后统计疗效。结果治疗组治愈13例,好转15例,无效2例,总有效率93.3%;对照组治愈8例,好转14例,无效8例,总有效率73.3%,两组治愈率比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论浮针、毫针结合心理治疗法治疗腰椎间盘突出症临床疗效较好。

韩予飞等[21]将131例腰椎间盘突出症患者随机分为治疗组65例和对照组66例。治疗组采用经行感传针刺治疗，对照组采用垂直进针治疗，进行疗效对照观察。结果治疗组总有效率为98.5%，对照组总有效率为68.2%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.01)。结论：采用经行感传针刺治疗方法,在背俞穴和特定神经支配区穴配合选穴,对比常规针刺方法治疗腰椎间盘突出症,其治疗达到更好的临床效果。

2.4推拿治疗腰椎间盘突出症

曾荣[22]采用动静结合推拿手法治疗腰椎间盘突出症。治疗结果:动静结合治疗组70例,治愈61例,有效7例,未愈2例,治愈率为87.1%,有效率97.1%。

马昌旗[23]采用中医推拿手法:扌衮、揉、按、压、弹、拔等治疗本病376例,总有效率为100%,提示本法有活血化瘀,舒筋壮骨,通络止痛的功效。

徐丽哲等[24]将100例桦甸市中医院门诊和疗区患者随机分为治疗组(推拿组)和对照组(针灸组)进行治疗，每组50例。治疗前后两组结合疗效评定标准进行疗效评价，结果治疗组临床控制率及总有效率分别为30.00%%和94.00%，对照组临床控制率及总有效率分别为14.00%和84.00%，治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。结果：手法治疗腰椎间盘突出症具有操作简便，且疗程短、见效快、费用低、痛苦少，病人易于接受。

黄开元等[25]将745例患者随机分为治疗组和对照组，治疗组采用推拿配合牵引理疗治疗腰椎间盘突出症371例,对照组采用电针“脊椎九宫穴”配合牵引理疗治疗腰椎间盘突出症374例。结果:治疗组痊愈率51.48%,对照组为35.56%;治疗组总有效率98.65%,对照组为83.96%。两组比较有显著意义(P<0.05)。结论:推拿治疗腰椎间盘突出症的疗效明显优于电针治疗。 2.5针灸配合推拿治疗腰椎间盘突出症

周金平[26]将127例腰椎间盘突出患者采用完全随机分为联合组45例、针灸组41例和推拿组41例。联合组采用推拿联合针灸进行治疗，针灸组仅用针灸，推拿组施以推拿手法，比较三组患者的临床疗效。结果联合组痊愈率均明显高于针灸组和推拿组，差异有统计学意义(P<0.05);针灸组痊愈率略高于推拿组，差异无统计学意义。三组在治疗过程中，患者均无明显不适症状。得出推拿配合针灸治疗腰椎间盘突出疗效更加显著。

韩枫[27]运用针刺、艾灸、推拿疗法治疗腰椎间盘突出症，1次/d，10次为1个疗程。结果125例腰椎间盘突出症患者应用针刺、艾灸、推拿疗法后的总有效率为96%，得出结论：针灸结合推拿治疗腰椎间盘突出症的大部分患者经治疗后痊愈，效果显著。

赵正中[28]用传统中医针灸配合推拿治疗腰椎间盘突出症82例。结果：82例患者，其中治愈11例，显效52例，好转16例，无效3例。疗程最长30次，最短10次，平均15次。总治愈率76.8%，总有效率96.3%。得出结论：针灸配合推拿治疗腰椎间盘突出症操作简单、安全、患者容易接受，两者有机结合，优势互补，功能恢复快。

陈文等[29]采用针推结合治疗腰椎间盘突出症患者40例(A组)并与常规针刺组(B组)、常规推拿组(C组)各40例比较,观察其临床疗效。3组疗效比较,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。

张文忠[30]通过针刺腰椎间盘突出节段的夹脊穴及其相邻节段的夹脊穴,配合推拿旋转复位手法治疗腰椎间盘突出症,总有效率达93.96%，治疗效果显著。

综上所述,近年来中医药治疗腰椎间盘突出症取得了一定的进展，中医治疗在临床中应用较多,具有方法简便、安全,费用低,疗效高的特点。然而，目前中药治疗仍局限于临床病例的观察，治愈标准尚缺乏定量的客观指标，局限于模糊概念。缺少科学的权威的和定性定量的客观指标，远期疗效观察还有待加强，临床分型也未统一规范化因此。[31]因此，在科技迅猛发展的今天，只有坚持继承和发扬特色优势，同时不断吸收利用现代科学技术，紧跟科技发展前沿。将传统的特色与现代科技紧密结合，相互促进、不断创新，使中医骨伤科学现代，化她才能保持青春和活力。[32]现代科学技术革命推动临床骨科学的发展，也必将使骨伤科学向更大的飞跃迈进，腰椎间盘突出症的中医药临床治疗也将更加完善，必将取得更加显著的疗效。 【参考文献】

【1】吴国林，何元诚.中医药治疗腰椎间盘突出症的治疗进展[J].中国中医骨伤科杂志，2010,18(05)：70-72. 【2】周拥军.中医综合疗法治疗腰椎间盘突出症50例分析[J].求医问药，2012，10(1)：435-436. 【3】周成文，牟永山，胡正强，马慧章，马义明，胡临燕，李光辉，周海莲，马鹤云，刘兆杰，赵云龙，李秀海，赵董.中医综合疗法治疗腰椎间盘突出症的临床研究[J].中医临床研究，2011,3(17)：28-30. 【4】李士茂.综合疗法治疗腰椎间盘突出症临床疗效观察[J].社区中医药，2012,15(14):249. 【5】杨自国，王寿强.中医综合治疗腰椎间盘突出症120例[J].中国中医药现代远程教育，2010，8(16)：23-24. 【6】傅煌黎.综合方法治疗腰椎间盘突出症疗效观察[J].中医临床研究，2013,5(10)：59-61. 【7】赵长安.综合疗法治疗腰椎间盘突出症120例[J].光明中医，2013,28(5)：926-927. 【8】凌代兴，凌攀，牟爱君.综合疗法治疗腰椎间盘突出症128例[J].实用中医药杂志，2011，27(1)：32-33. 【9】范中旗，宋胜川，吕杭州，宋志武.利水通络方治疗腰椎间盘突出症急性期疗效观察[J].中国中医骨伤科杂志，2009,17(2)：34-35. 【10】孙明星，曹斌.身痛逐淤汤加减治疗腰椎间盘突出症36例疗效观察[J].中医药导报，2013,19(2)：59-61. 【11】陈焕龄，张辉耀，何云贵.腰骨痹痛汤治疗腰椎间盘突出症寒湿瘀血型266例[J].中医临床研究，2013,5(10)：12-14. 【12】夏松.独活寄生汤治疗腰椎间盘突出症临床观察[J].辽宁中医药大学学报，2013,15(2)：169-170. 【13】夏铎，李晓声，陈铁柱.腰痹舒汤治疗重型腰椎间盘突出症241例临床观察[J].中医药导报，2013,19(4)：19-21. 【14】许建峰，林瑞珠，牛子瞻，张跃全，武永利.关元穴灸法治疗腰椎间盘突出症30例疗效观察[J].甘肃中医学院学报，2012,29(6):55-58. 【15】杜震，邵萍，何永淮，戴琪萍，裘敏蕾，郑晓，忻志平.电针华佗夹脊穴治疗腰椎间盘突出症32例临床观察[J].中医杂志，2009,50(7)：617-619. 【16】陈文，杨艾堂，戴美堂，付琴丽.持续牵引下电针治疗腰椎间盘突出症疗效观察[J].中国针灸，2009,29(12)：967-969. 【17】魏文著，阮永队，宁晓军，郑智，文胜，谢炎烽，洪潇挺，蔡章健.芒针结合隔药灸治疗腰椎间盘突出症临床研究[J].中国针灸，2013,33(8)：673-677. 【18】蔡仲逊，刘云霞.前后配穴法治疗腰椎间盘突出症34例临床观察[J].中医杂志，2009,50(8)：716-718. 【19】吴艳荣，张海山，高希言，丁宁，朱敬云，王燕，范雅丽，吴毅明，陈新旺，谭仁飞.温针齐刺法治疗腰椎间盘突出症93例临床研究[J].中医杂志，2009,50(12)：1096-1099. 【20】陈莉秋，张娜，马庭秀.浮针疗法在腰椎间盘突出症治疗中的临床研究[J].中华全科医学，2010,8(6)：741-742. 【21】韩予飞，赵为军.针刺疗法治疗腰椎间盘突出症疗效观察[J].上海针灸杂志，2009，28(9)：531-532. 【22】曾荣.动静结合推拿手法治疗腰椎间盘突出症[J].江西中医药,2005,36(8):35-36. 【23】马昌旗.手法复位治疗腰椎间盘突出症376例[J].陕西中医,2004,25(8):711. 【24】徐丽哲，恭庆.中医推拿手法治疗腰椎间盘突出症100例的临床研究[J].中医临床研究，2011,3(21)：39-40. 【25】黄开元，夏惠明.推拿治疗腰椎间盘突出症371例[J].针灸临床杂志，2010,2642-45. 【26】周金平.推拿联合针灸治疗腰椎间盘突出效果观察[J].中国乡村医药杂志，2013,20(10)：45-46. 【27】韩枫.针灸结合推拿治疗腰椎间盘突出症[J].中国医药导报，2010,7(1)：95-96. 【28】赵正中.针灸配合推拿治疗腰椎间盘突出症的体会[J].求医问药，2012,10(3)：494. 【29】陈文,陈尚杰,梁立安.针推结合治疗腰椎间盘突出症的临床观察[J].四川中医,2003,21(10):80. 【30】张文忠.针刺配合手法旋转复位治疗腰椎间盘突出症32例临床报告[J].针灸临床杂志,2003,19(3):15. 【31】杨芳滔.中医治疗腰椎间盘突出症的研究进展[J].亚太传统医药，2010,6(10)：146-147. 【32】谭远超，刘峻.中医骨伤科学的特色优势与现代化[J].中国当代医药，2010,17(1)：4.

第五篇：肿瘤分子靶向治疗药物研究进展1[本站推荐]

肿瘤分子靶向治疗药物研究进展

杨 阳，刘宝瑞，钱晓萍

(南京大学附属鼓楼医院肿瘤科 南京 210008)

摘

要：随着人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识达到分子生物学水平，新的治疗理念，治疗方法不断被提出。在传统的手术、放疗、化疗及生物治疗的基础上，恶性肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤学最新的热门发展方向。新的分子靶向治疗药物以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，能够更加特异性的作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效，本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。 关键词：恶性肿瘤，分子靶向，抗肿瘤药物

Advances in the research on Specific Molecular Targeting

Anti-cancer Drugs

Yang Yang, Liu Bao-rui, Qian Xiao-ping (Department Of Oncology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University,

Nanjing 210008, P.R.China)

Abstract: In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis. The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor. The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa and Tarceva, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin, farnesyl transferase inhibitor Zarnestra, proteasome inhibitor Velcade, matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat and marimastat, and so on. These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that overexpressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness. In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, curative effects and side-effects.

Key Words: Tumor, Molecular Targeting, Anti-cancer Drugs

分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展。一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平，一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。以此为基础，大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新的抗肿瘤药物已经走向临床，相对于传统的手术、放疗及化疗，具有更诱人的临床应用前景，其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。

1. 单克隆抗体

单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单

一、特异、均质的抗体。早期使用的单抗为鼠单抗，具有很多缺点：用于人体后会产生“人抗鼠抗体(human anti-mouse antibody，HAMA)”;人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差;在人体内的半衰期很短。最近利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展，目前经美国FDA或各国相关机构批准上市的或正在申请的具有抗肿瘤作用的单抗药物已有十余种。

基于抗体的疗法其关键是选择合适的靶抗原，理想的单抗靶抗原应由肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。单抗药物对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响，其主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因而可达到降低药物剂量，减少毒副作用的目的。临床研究证明，单抗单独应用治疗肿瘤是有效的，并且在大多数情况下与常规化疗药物、放疗、免疫调节药物及其他单抗药物联合应用时具有协同作用。

目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制主要可分成两大类：(1)非结合性单抗，这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡，或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用;(2)偶联抗体，即单抗不具有诱导或激活作用，而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体，这一类又可再分成3小类：①单抗-细胞毒药物偶联物，由单抗将药物运送至肿瘤组织，降低了细胞毒药物常规治疗时的全身毒性反应，如2000年上市的由重组人源化小鼠抗CD33单抗与细胞毒药物calicheamicin连接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓细胞性白血病的治疗[1];②单抗-放射性同位素偶联物，通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞，如2002年初上市的由90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗ibritumomab tiuxet可用于治疗rituximab以及其他药物治疗无效的非霍奇金淋巴瘤[2];③单抗-药物代谢酶偶联物，通过单抗的靶向定位，使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用，如用人源化抗癌胚抗原(CEA)F(ab`)2抗体与细菌酶——羧肽酶G2偶联可用以治疗多种实体瘤。

1.1. Herceptin 人类表皮生长因子受体-2(HER-2/neu，erbB-2)是一个185kD的跨膜受体，在许多上皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25%~30%的原发性乳腺癌有HER-2/neu基因的过度表达。研究表明，HER-2不仅是一个生长因子受体而且是一个网络受体，p185HER-2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使肿瘤具有侵袭性，并对化疗及内分泌治疗耐药，是独立的预后不良因素。Herceptin(transtuzumab)是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER-2抗体，可特异性结合p185HER-2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[3]：(1)下调细胞表面的HER-2/neu蛋白;(2)减少血管内皮生长因子的产生;(3)介导对过度表达HER-2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC);(4)抑制HER-2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体;(5)减弱细胞生长信号的传递;(6)通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目;(7)增强化疗所致细胞毒性。检测HER-2过度表达的方法很多，其中最常用的FISH和IHC法。

单一药物Herceptin对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方法，其作为一线药物的有效率为26%，其中HER-2(3+)患者有效率为35%[4];作为

二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2(3+)患者有效率为18%，且Herceptin能显著改善QOL[5]。Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，联合应用的化疗药物包括阿霉素或紫杉醇[6]，及长春瑞滨[7]。Herceptin的常见副作用与其他单克隆抗体相似，主要为输液相关症状，包括寒战、发热、疼痛、呕吐、乏力等，多在首次用药后发生，给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解。联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重，常见心功能不全，多见于与蒽环类药物联合应用时。

1.2. Mabthera Mabthera(Rituxan，Rituximab)是人源化抗CD20单抗，CD20表达于前B细胞到活化了的B细胞阶段，但干细胞和浆细胞阶段并无表达，与细胞生长和分化有关，90%以上的B淋巴细胞瘤(NHL)中均有CD20的表达。Rituximab的作用机制为：(1)抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC);(2)诱导补体介导的溶细胞作用(CDC);(3)抗体介导的肿瘤细胞凋亡;(4)使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。

Mabthera主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤，单药有效率为48% [8];间隔6个月重复给药有效率可上升至73% [9];对其他淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤(mantle-cell lymphoma，MCL)、免疫细胞瘤(immunocytoma，IMC)及小B细胞淋巴瘤(small B-cell lymphocytic lymphoma，SLL)的有效率分别38%、28%及14% [10]。Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易复发，可重复应用或联合应用化疗或干扰素-α、G-CSF等[11]。Rituximab的副作用主要是输液反应相关，常发生在首次输注开始后30min至2h，暂停或减慢输注可缓解。

1.3. Panorex Panorex(edrecolomab)为1995年德国政府主管部门批准用于治疗结肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A。其抗肿瘤作用机理[12]为：(1)抗体依赖性细胞毒作用(ADCC);(2)补体依赖性溶细胞作用(CDC);(3)诱导凋亡作用;(4)诱导对第一抗体(ab1)的免疫反应，即诱导了特异型网络反应(idiotypic network response)。

临床试验已经证实Panorex对结肠癌、乳腺癌及其微小转移灶具有良好的作用。Panorex治疗Duke’s C期结直肠癌较非Panorex治疗组总病死率减少32%;总生存期及无病生存期均明显延长;复发率及远处转移明显减少[13]。

2. 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，由细胞外特异性配体结合部分、穿细胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的细胞内部分组成。EGFR在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达，大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR，尤其是头颈部鳞状细胞癌(80%~100%)、结肠癌(25%~77%)、胰腺癌(30%~95%)、非小细胞肺癌(40%~80%)、肾癌(50%~90%)和乳腺癌(14%~91%)等。表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、转化生长因子-α(transforming growth factor-α，TGF-α)等多种配体可与EGFR胞外部分结合，将有丝分裂信号向胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞生长与分化，促进损伤修复，EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR)，促进实体瘤微血管网形成，因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)最为成功，前者如C225等，后者为小分子化学制剂，作用于EGFR细胞内部分，可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。

2.1. Iressa Iressa(gefitinib，ZD1839)是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，可抑制非小细胞肺癌(NSCLC)和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活，其可能的机制包括：(1)竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递;(2)抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡;(3)抑制肿瘤血管生成。

在各类肿瘤病人中进行的I/II期临床试验结果均显示了Iressa的临床功效及良好的耐受性，尤其是对NSCLC的治疗。单药Iressa治疗铂类为主化疗治疗失败的NSCLC患者有效率为19.0%[16]。I/II期临床的良好表现使一项其与化疗药物联用的III期临床试验(INTACT)迅速进行，但结果令人失望。在超过1000名患者的INTACT2中，铂类为主单独化疗组、化疗联合250mg及500mg Iressa组的有效率分别为32.5%、31.5%及32.0%，生存期分别为9.9月、9.8月及8.7月，均无明显差异，副作用亦无增加[17]，有研究分析这是由于Iressa的作用被化疗药物的作用掩盖所致。Iressa副作用均较轻微且停药后即终止，最常见为皮疹[18]。

2.2. Tarceva Tarceva(erlotinib，OSI-774)是另一种可口服的EGFR-TKI，在单药或联合化疗及其他抗肿瘤药物治疗NSCLC及其他一些实体瘤上已经显示出令人鼓舞的作用[19]，其中单药口服治疗复发的进展期NSCLC患者中位生存时间为8.4个月，有趣的是，主要副作用皮疹的发生率和生存期相关。联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌、联合细胞毒药物作为一线方案治疗IIIB/IV期NSCLC的TALENT和TRIBUTE试验、作为单药治疗复发的进展期NSCLC的BR.21试验均有望在2003年年底到2004年年初得出结论。与Iressa类似，Tarceva的毒副作用主要是皮疹及腹泻，均轻微且可逆。

2.3. IMC-C225 Cetuximab(IMC-C225)是一种抗EGFR的单克隆抗体，其抗肿瘤的机制为：(1)调节细胞周期，导致细胞停留在G1期;(2)通过下调血管内皮生成因子(VEGF)等相关因子抑制血管生成及转移;(3)通过打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子(bcl-2)基因的平衡表达从而促进细胞凋亡;(4)增强化疗作用;(5)增强放疗作用。

Cetuximab对EGFR阳性的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞性肺癌及非雄激素依赖性前列腺癌，无论单药治疗还是与放化疗结合都可以提高生存率，延长缓解期。对失去手术机会且对放化疗不敏感的头颈部鳞状细胞癌和结肠癌患者分别采用C225+顺铂及C225+CPT-11的方案治疗，总有效率分别达到了26%及20%[14]。此外C225联合阿霉素、紫杉醇、吉西他滨等的研究也在进行中。研究显示C225还可提高鳞状细胞癌对射线的敏感性，这是通过增加G1期细胞而降低S期细胞来提高射线的杀伤能力的。对进展期头颈部鳞状细胞癌C225联合放疗有效率为100%[15]。C225无论单用还是与放化疗联合应用都耐受良好，副作用轻微且易于控制，常见的有麻木、发热、恶心、皮疹，过敏反应也较常见，多发生在首次用药时，使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。

3. bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂

慢性骨髓样白血病(CML)大约占所有类型白血病的20%，骨髓移植及α-干扰素是常规的治疗方案。90%以上的CML、5%的儿童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病细胞中均可检测到费城染色体(Ph+)，即9号染色体长臂上的原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区bcr时t(9：22)(q34：q11)，形成bcr-abl融合基因，编码p

210、p190、p230三种蛋白，增强酪氨酸激酶活性而导致粒细胞的转化和增殖，在白血病尤其是CML的发病中起着关键作用。

Glivec(Gleevec，imatinib mesylate，STI-571)是基于上述研究结果并通过计算机辅助设计由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生长因子受体(PDGFR)的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活;其中c-kit激酶是干细胞因子(SCF)受体，在70%的小细胞肺癌和胃肠道基质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)患者体内表达。此外，Glivec还可选择性抑制bcr-abl阳性细胞生长并诱导bcr-abl阳性细胞凋亡和分化;与干扰素联合用药具协同效应，与柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、高三尖杉脂碱、依托泊甙及多柔比星联用出现累加作用，但与米托蒽醌联用时则产生拮抗效应。

Glivec可用于CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者，及不能手术的GIST，其中对干扰素治疗失败后的CML慢性期、加速期和急变期患者的血液学有效率(CHR)分别为88%，63%及62%[20]，对进展期GIST总有效率53. 7%[21]。Glivec治疗CML具有较好疗效，但易复发并产生耐药性，其可能的机制为：(1)bcr-abl过度表达超出了药物能够抑制的有效范围;(2)bcr-abl发生了点突变，结果阻碍了Glivec与bcr-abl的结合;(3)体内α1酸糖蛋白能够结合并抑制Glivec。

多数患者可出现不良反应，表现为恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、腹泻和头痛，但均为轻至中度，高剂量或年龄大于65岁患者常发生不同程度体液潴留，加速期及急变期患者可出现血小板减少症或中性粒细胞减少症。

4. 血管内皮生长因子抑制剂

人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成，因此，抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径，抗血管生成疗法能够提高抗肿瘤治疗的效果，且并不增加其副作用。血管生成是一个受多众多正性或负性调节因子调节的复杂生理过程，其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前已知作用最强、专属性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受体的抑制剂很多，研究较多的是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂及VEGF单克隆抗体，前者属于小分子抑制剂，具有口服易吸收、剂量小，可长期用药等优点，包括SU

5416、SU666

8、ZD4190、ZD647

4、PTK787等均已进入临床试验。后者如Avastin等。

Avastin(bevacizumab，rhuMAb-VEGF)是第一个人源化的抗VEGF单抗，能够结合并阻断VEGF的作用，从而发挥抗肿瘤活性，无论单用或联用细胞毒药物副作用均可耐受。Avastin联合应用FL方案化疗对未经治疗的转移性结直肠癌患者有效率为40%[22];联合应用IFL方案治疗转移性结直肠癌有效率为45%[23]。

5. 法尼基转移酶抑制剂

大约30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关，包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌，40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于细胞膜内侧，接受来自细胞外生长因子、细胞因子及激素等信号，在细胞内信号传导中发挥重要作用，其作用类似于开关，切换于非活性的GDP结合型与活性的GTP结合型，活化的RAS-GTP蛋白可促进细胞增殖。RAS蛋白需要经过一系列的加工修饰才能定位于细胞膜内侧，其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步，法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitors，FTI)干扰RAS蛋白的法尼基化修饰，可使RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制，且对正常细胞无明显毒性。目前已进入临床试验的FTI有R115777(Zarnestra)、SCH-66336(Sarasar)、BMS-21466

2、L-778,123等。

Zarnestra(R115777)是一种可口服的FTI，能够特异性阻断生长因子依赖性的细胞信号传导途径蛋白的法尼基化。已进行的临床试验的适应症包括急性白血病、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等[24]。大剂量时可见中枢神经毒性包括共济失调及失语，其他不良反应还包括恶心、疲劳、骨髓抑制及感觉异常。

6. 蛋白酶小体抑制剂

蛋白酶小体是一个大型的蛋白复合体，存在于所有真核细胞的细胞质及细胞核中，在细胞内蛋白降解途径中起主要作用，其中最重要的作用是通过降解细胞内的调节蛋白或其抑制蛋白而调控细胞内调节信号如细胞周期及细胞凋亡。蛋白酶小体抑制剂(proteasome inhibitor)能够阻断蛋白酶小体的降解作用，使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达，破坏细胞周期，最终促使细胞凋亡。研究表明，蛋白酶小体对肿瘤细胞的作用较正常细胞大很多，除了增生活跃细胞对蛋白酶小体引起的凋亡更敏感的因素外，正常细胞的细胞周期检查点机制也对细胞稳定起了关键作用[25]。此外喜树碱结合的拓扑异构酶I也是蛋白酶小体的底物，抑制了蛋白酶小体可使该复合物稳定，而加强其效果。

蛋白酶小体抑制剂Velcade(bortezomib，PS-341)已被批准用于治疗复发的或顽固的多发性骨髓瘤，有效率为35%，患者接受输血次数可明显减少，肾功能不全患者病情得到稳定和改善，毒副作用包括血小板减少症、疲劳、周围神经毒性及嗜中性粒细胞减少症[26]。针对转移性结直肠癌和晚期非小细胞肺癌的II期临床试验已在进行中。

7. 环氧化酶-2抑制剂

有研究表明，长期使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的病人患结肠癌的几率较低。NSAIDs主要通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase，COX)发挥抗炎作用，COX是炎症过程中一个重要的诱导酶，能诱导前列腺素生成。COX包括两种同功酶，COX-1定位于内质网，在大多数正常细胞中都呈稳定的表达;COX-2定位核膜及内质网，仅在细胞受到刺激时迅速从头合成，参与炎症过程及肿瘤的发生发展，除结肠癌外，COX-2在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有过度表达，其对肿瘤发生发展作用机制可能包括：(1)通过合成前列腺素影响细胞的生长增殖与分化;(2)抑制细胞凋亡;(3)使肿瘤细胞侵袭能力增强;(4)促进肿瘤血管生成;(5)诱导炎症反应抑制机体的免疫反应。相比于传统的NSAIDs，特异性的COX-2抑制剂仅对COX-2有作用，而对行使正常生理功能的COX-1没有抑制作用从而增加了特异性并减少了毒副作用。

目前研究较多的COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、NS-39

8、SC-58125等。Celecoxib(SC-58635)是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂，1999年FDA批准用于关节炎及骨关节病的治疗，次年又批准用于用于治疗家族性腺瘤样息肉[27]。目前celecoxib用于治疗结肠癌的III期临床试验已在进行中。

8. 基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)是细胞外降解基质的一大类酶系，包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶，在细胞外基质(ECM)的生理过程中维持适当的组织功能和体内平衡。在癌症的病理过程中，特异性MMP被用来促使细胞外基质解构，从而促使肿瘤的生长、组织浸润、转移和血管生成。各种肿瘤中广泛存在MMP-2和MMP-9的过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌和肺癌等。

Batimastat是第一代MMP抑制剂，主要缺点是口服生物利用度低;marimastat(BB-2516)属于广谱型可口服第二代MMP抑制剂，对晚期胰腺癌，可延长患者生存期，疗效与健择相当[28]，常见副作用为骨骼肌肉疼痛，呈剂量依赖性，停药后消失;prinomastat(AG3340)是一种对MMP-

2、

3、

9、14有选择性作用的MMP抑制剂，从而降低了副作用，目前正在进行与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/泼尼松合用治疗晚期激素不敏感性前列腺癌的临床试验;其他进入临床试验的MMP抑制剂包括metastat(COL-3)、neovastat(AE941)、BMS-275291等。

9. 小结

由于对恶性肿瘤的细胞生物学及遗传学的更深入了解，越来越多的抗肿瘤作用靶点被发现并研制了相关靶向药物，除了上文提及的药物外，还有一些药物也在研究中，包括端粒酶抑制剂、针对DNA修复机制的药物、多靶点叶酸拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、细胞周期依赖性激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂等。

对这些药物作用机制的进一步研究在一定程度上改变了人们对肿瘤的认识，以往被看作相同的癌症类型事实上可能是互相不同的分子疾病，因而在原有分类基础上，我们还可以进一步依照其分子水平的特性再分成各亚型，分别给予不同的处理方案。新型的靶向抗肿瘤药物已经显示出了良好的抗肿瘤作用，但毕竟使用时间尚短，目前大多数仍只作为二线或三线用药，相关的临床试验仍在进行完善中。此外，由于作用机制不同，靶向药物与细胞毒药物联合应用可能发挥更好的效果，相关的研究也将是今后研究的重点。

参考文献：

[1] Giles F, Estey E, O’Brien S. Gemtuzumab ozogamicin in the treatment of acute myeloid leukemia. Cancer, 2003, 98(10): 2094-2104. [2] Emmanouilides C. Radioimmunotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma. Semin Oncol, 2003, 30(4): 531-544. [3] Hung MC, Lau YK. Basic sciene of HER-2/neu: a review. Semin Oncol, 1999, 26(4 Suppl 12): 51-59. [4] Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of transtuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2002, 20(3): 719-726. [5] Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol, 1999, 17(9): 2639-2648. [6] Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med, 2001, 344(11): 783-792. [7] Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al. Trastuzumab and vinorelbine as first-line therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. J Clin Oncol, 2003, 21(15): 2889-2995. [8] McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol, 1998, 16(8): 2825-2833. [9] Hainsworth JD. First-line and maintenance treatment with rituximab for patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma. Semin Oncol, 2003, 30(1 Suppl 2): 9-15. [10] Foran JM, Rohatiner AZ, Cunningham D, et al. European phase II study of rituximab (chimeric anti-CD20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol, 2000, 18(2): 317-324. [11] Jaeger G, Neumeister P, Brezinschek R, et al. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) as consolidation of first-line CHOPchemotherapy in patients with follicular lymphoma: a phase II study. Eur J Haematol, 2002, 69(1): 21-26. [12] Fagerberg J, Ragnhammar P, Liljefors M, et al. Humoral anti-idiotypic and anti-anti-idiotypic immune response in cancer patients treated with monoclonal antibody 17-1A. Cancer Immunol Immunother, 1996, 42(2): 81-87. [13] Riethmuller G, Holz E, Schlimok G, et al. Monoclonal antibody therapy for resected Dukes’C colorectal cancer: seven-year outcome of a multicenter randomized trial. J Clin Oncol, 1998, 16(5): 1788-1794. [14] Rubin MS, Shin DM, Pasmantier M, et al. Monoclonal antibody IMC-C225, an anti-epidermal growth factor receptor for patients with EGFR-positive tumors refractory to or in relapse from previous therapeutic regimens. Proc Am Soc Clin Oncol, 2000, 19: 231. [15] Robert F, Ezekiel MP, Spencer SA, et al. Phase I study of anti-epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with radiation therapy in patients with advanced head and neck cancer. J Clin Oncol, 2001, 19(13): 3234-3243. [16] Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2003, 21(12): 2237-2246. [17] Johnson D. Gefitinib (Iressa) trials in non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2003, 41(Suppl 1): S23-28. [18] Baselga J, Rischin D, Ranson M, et al. Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types. J Clin Oncol, 2002, 20(21): 4292-4302. [19] Herbst RS. Erlotinib (Tarceva): an update on the clinical trial program. Semin Oncol, 2003, 30(3 Suppl 7): 34-46. [20] Druker BJ. Imatinib mesylate in the treatment of chronic myeloid leukaemia. Expert Opin PHarmacother, 2003, 4(6): 963-971. [21] Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med, 2002, 347(7): 472-480. [22] Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU) / leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2003, 21(1): 60-65. [23] Fernando NH, Hurwitz HI. Inhibition of vascular endothelial growth factor in the treatment of colorectal cancer. Semin Oncol, 2003, 30(3 Suppl 6): 39-50. [24] Johnston SR, Hickish T, Ellis P, et al. Phase II study of the efficacy and tolerability of two dosing regimens of the farnesyl transferase inhibitor, R115777, in advanced breast cancer. J Clin Oncol, 2003, 21(13): 2492-2499. [25] Adams J. Development of the proteasome inhibitor PS-341. Oncologist, 2002, 7(1): 9-16. [26] Richardson PG, Barlogie B, Berenson MD, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med, 2003, 348(26): 2609-2617. [27] Phillips RK, Wallace MH, Lynch PM, et al. A randomized, double blind, placebo controlled study of celecoxib, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, on duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis. Gut, 2002, 50(6): 857-860. [28] Steward WP, Thomas AL. Maristat: the clinical development of a matrix metalloproteinase inhibitor. Expert Opin Investig Drugs, 2000, 9(12): 2913-2922.