体外诊断试剂技术审评

第一篇：体外诊断试剂技术审评

体外诊断试剂申报资料技术审评要求及常见问题

安娟娟主讲

装订成册

首页目录、按顺序排列，加分隔页，资料编号 一式一份(说明书，标准均一式两份) A4打印，内容完整清晰，不得涂改 各项申报资料内容一致 中外文资料，提交翻译件 产品名称符合要求 提交要求的电子版

部分诊断试剂产品，尤其是进口注册产品，命名不符合要求，可能会产生发补和延期

企业发布的资料里，企业要注意提供可编辑功能的WORD电子版。这样可以减少评审人员工作量，加快审评速度

申请表是一份很重要的文件资料，所有评审均以申请项目为依据，不要出现打字错误。境外申请人项目用英文填写，申请表一经提交，不得更改。

企业在填写的过程中，对电子上报资料要特别注意上述问题，避免在注册过程中变更一些注册事项。审评过程中，不允许增加该产品的适用范围、规格等事项。

证明性文件

生产企业资质证明文件有产品类别描述，应覆盖申报产品

注意生产企业名称、地址等信息与申请表或体系资料等不一致的情况：比如企业生产地址与总部地址差异的问题;或者分公司情况 资质证明文件，注意有效期

境外上市文件，应为申请人所在国(地区)批准该产品在本国(地区)上市的证明 上市文件应完整并公正，如有变更应提交原产国注册管理机构批准变更的证明

(乐爸：个人理解，与进口商充分沟通，了解进口产品生产企业情况。需要说明的内容及时利用CFG等渠道进行必要说明，避免信息不全或信息失真所导致的审批困难。)

对境外无需获得医疗器械上市许可的产品应提交该产品不作为医疗器械管理的证明文件 对于豁免上市的，应该依据法规要求提交相关资料

证明文件中，产品名称，包装规格，预期用途等应与申报产品相同 涉及企业合并收购等情况应提供相关证明性文件 提供国外产品上市批件，需要提供批件的附件 同时提供

如果产品在国外有多次变更的，希望注册申报时把所有的批件交全

涉及企业合并收购等情况应提供相关证明性文件——部分企业在510K批件情况下，企业合并收购等情况下原公司信息可能不会更改 所以需要提供额外资料说明情况

欧盟认证情况下，注意批件资料的充分性

比如list A 批批检产品应该提供产品的批批检报告 综述资料

产品预期用途——用途，临床背景，相关方法

产品描述——技术原理，原材料，生产工艺，质控校准溯源

生物安全性说明——人源材料，牛羊源性，其他动物源及微生物来源，病毒灭活措施及证明文件 产品主要研究结果的总结和评价——主要研究结果总结，产品评价 其他——同类产品上市情况，技术方法及临床应用，与同类产品异同，新产品预期用途文献

综述资料不是索引，该描述的内容需要进行描述，不能因为其他资料中有相同内容就不做。综述资料写的质量好坏，决定主审人员对申报资料的评审态度(应该来说，他们第一眼看的就是综述资料，并通过综述资料整理对产品的概念)

“其他”这部分内容，大家在提交资料过程中要特别重视

说明技术及同类产品的来龙去脉，讲清楚自己的产品技术与同类或现应用技术的异同点，并对自己产品所使用技术的情况做好评估。

不同方法学之间，彼此差异及特点。以及在本项目检测过程中所具有的特性。综述资料应按照法规要求，逐条展开。

安全性评价说明，尤其是牛源性材料的来源及安全性说明要重视 产品说明书部分

符合指导原则要求，批准的说明书作为附件随注册证发给企业，并盖章。

境外说明书，应提供原文说明书，翻译中文说明书，以及按法规要求的格式化说明书

如果原本产品在原产国不需要说明书，在国内注册时还是需要按法规要求制作格式化的说明书 翻译的中文说明书，其内容应与原文说明书完全一致，不得删改任何内容

说明书中所声称的所有内容，均应在注册申报资料中有相关数据支持，如果数据来自参考文献，应在说明书中提供参考文献出处。

过于笼统的内容，比如流感试剂。检测流感A或B。在预期用途中需要将能够检出的毒株列明(安娟娟举的例子)

注册标准(文本符合GB/T 1.1)

即使采用国标行业标准未产品标准的，还是应当做一个适合自己企业的一个标准 进口产品标准应包含英文版和中文版，相关信息应与说明书一致。 明确对国行标的引用，检测项目技术要求应与说明书技术参数要求相符

国行标的动态，企业在目前国行标加速发布的情况下应及时跟进国行标的发布/更新情况 避免因为国行标的更新或者发布对企业正在进行的产品注册工作的影响 国产第三类产品应该参照《生物制品规程》来写 原材料、半成品要求作为标准附录形势添加 标准正文中引出附录内容

原料不同厂家，不同来源的性能可能差距较大，所以应在标准中写明，并在后续变更的情况下及时按要求进行变更

药品转器械产品，并执行试行规程的，必须先对规程进行转正后，再进行药转械。试行标准必须转正，非常重要。

检测报告部分内容

三类要求连续三批

二类产品实际上要充分考虑批间差计算所需批次要求

企业送样检测时，需要确认检测单位对该项目的检测能力及承检范围

检测报告，如有新的国行标实施，在将侧过程中应执行，执行日期以检测报告中的送检日期为准。

重新注册及变更注册过程中，法规未要求注册检验。但当企业编制产品标准发生改变时应当提交符合标准的注册检验报告。如被检项目有国家标准品，注册检验应使用国家标准品。

企业应当管制检测中心检测过程中对标准的意见和建议，法规给了相应的责任，且检测中心需要对国行标的执行情况进行跟进。所以，他们意见企业应充分参考 国家标准品的问题，中检所负责国家标准品的制备发放等等

如果有国家标准品，但企业未使用的，审评过程需要企业重新进行注册检验或符合性检验。 标准的印制问题——今年6月实施的标准最近刚刚印刷完成，大家保持关注 企业应当主动关注国行标的动态，以保证产品标准与国行标的一致性

重新注册及变更申请未要求注册检验 但当企标发生改变时应当提交标准的验证报告

即交一份企业自己的验证报告，证明所改变的方法是成立的

国家标准品升级换代，重新注册时应有一个符合新panel的符合性报告

主要原材料的研究资料

主要原材料选择过程中，应通过相应数据证实原材料优选依据 相关数据，也应该写到主要原材料选择的资料中 如果同一原料，选择多个供应商情况

可能出现多种配合检验的情况，所以申报资料难度加大 如果真的是自己研发的，这些都是现成的资料

质控需要有定值的过程

溯源如何来做?

1.按照国行标有关溯源要求 2.中检所现有国家标准品标化

原材料无论外购还是生产的，都应该具有详尽的质量要求 外购校准品应提交具体试验资料

在任何产品设计过程中，输入输出过程检验碧波可少。 主要生产工艺及反应体系研究资料

本部分内容要求的是技术资料，不是任何陈述或者描述性文字

工艺资料应该按照法规要求提交完整资料，不得使用简单的图表进行概述 分析性能评估资料

分析性能评估与标准检测不是一个概念，是研发过程中一个操作

进口产品按照NCCLS的EP要求来做，建议国内企业参考EP要求进行，但并不强制 可以比注册标准简单，但应提供尽量详尽的技术资料

不同产品，应该根据产品特性订合理的性能要求，并在研发基础上将分析性能确立下来 注意问题

1.不同适用机型，不同包装规格。提交每个规格的性能评估， 适用机型必须写型号，不能写系列

不同包装规格仅仅是不同装量问题，目前按照国家法规来做，有任何问题建议与国家局沟通 参考值，参考范围确定资料

可以通过文献得到参考范围，也可以通过一定范围人群试验得到验证结论 但均需要在说明书中进行明确

CUT-OFF值需要进行验证

CUT-OFF值的确立，需要进行试验得出验证结论 稳定性研究资料 要求：

1.在说明书声称的条件下，留样。长期稳定性

2.产品运输等不利条件下可能产生的影响、温湿度震动等，可以模拟条件 3.开瓶后上机(如有)，可能会有积累的稳定性

其他根据产品特性来看，必要时提交加速破坏试验; 做半年，提交注册资料，然后接着做再变更是可以的 稳定性，至少三批。每批都要做到声称的有效期后。

凡是说明书中，对标准质控品有额外的开瓶稳定性要求，应在标准和研究资料中单独提出。 临床试验部分

省级以上卫生机构，比16号令放宽 中心情况：不是省级机构但是药理基地，需要盖药理机构章，可以接受

专科医院等特殊情况，不能滥用。应特指一些特殊产品。在选择单位时应优先考虑省级以上医疗单位 特殊传染病在有些疾控中心可以做，但也可能要求增加临床单位临床数据 比如H1N1,虽然很多企业都在CDC做。但最后都被要求补充临床单位病例 肝炎艾滋产品允许三家里有一家是中检所 戒毒中心仅限毒品检测

临床数量，临床标本数量不足的情况下可以多选医院

伦理委员会——可以只通过牵头单位伦理委员会，如果不通过伦理，必须由医院出具不需要伦理的证明 临床具体样本数量并不是首要因素，。临床样本选择、人群选择，干扰样本的科学选择比较重要。 临床试验机构签章指临床试验机构公章，和/或临床试验主管部门公章

临床前检验报告，可以是企业自检报告，目的是保证用于临床的产品，其质量满足产品的质量要求。 生产及自检记录内容，一般没什么问题，但进口产品往往会仅提交成品检验报告，不行的。 包装标签样稿，应提交每种包装规格包装标签样稿

体系考核报告覆盖 谁考核向谁申请覆盖 重新注册部分

重点：体系有效，不良事件情况

重新注册合并变更申请，必须在申请表中提出，目前国内法规要求不尽详细，因此企业应以法规未依据，明确变更申请项目，让评审人员了解企业变更具体内容 说明书作为注册证附件，所以说明书有任何修改都视为变更 (乐爸个人理解：企业应注意规避重新注册合并变更情况;如无法规避则需要明确并保证药监局能够理解) 许可事项变更

进口产品注意国外产品哪些变更属于国内法规要求的许可事项变更?

说明书的改变，无论许可事项还是行政事项改变，都要按照变更来做，不能按说明书备案来做。 增加适用机型

升级仪器产品，需要按照新增适用机型来进行 增加临床测定用样本类型——

如果适用的样本类型有很大差异，不建议在同一个注册单元来做

对于血清、血浆等样本，可能存在符合性验证差异并不大的情况，但对于定量检测产品而言，往往不太可能。

注意问题——针对变更申请环节 1.变更事项要明确

2.提交对应详细的试验资料

3.提交变更前后说明书与标准的对比表 4.充分认识产品变更的复杂性 常见问题：

1.一致性问题，涉及面广。对每一种情况的描述在不同的申报资料中均应该保持一致，甚至有些明显是拿先前资料直接替换。出现这种问题的资料，评审老师会特别关注。 企业在提交资料中，很明显的错误应该尽量避免

2.收到补充资料后应当按要求补充齐全，并一次性提对不清楚的问题可以按照中心咨询的规定进行咨询 如果企业补充资料时，不能够一次性补齐又缺乏必要沟通的可以按照退审处理。

如果主审提出的问题不合理，可以进行交流，但不能够对评审中心主审人员提出的问题置之不理。 企业咨询应遵守审评中心规定时间要求 企业注册申报资料，不可以反复修改

企业在递交注册资料前，应对资料内容及关键项目进行仔细的核查，如果在审评过程中应尽量避免随意变更的情况，如有必要的变化，需要先与诸神人员沟通。

临床签章，药理基地章医院章联合医政处的章可以，单纯检验科章不可以接收。

不能因为自己产品的某个问题某次没有被评审老师发现而认为是评审中心的默许，目前在增强评审力量，评审内容也在逐渐趋于细致。 其他问题：

1.审评中心仅针对产品技术资料审评，

体系考核或者其它问题应按照法规要求自行或找相应部门解决

省级医院——医院执业许可证上主管部门为省级卫生机构的

为统一审评尺度，三处会加快指导原则的编写，会及时公布的

第二篇：体外诊断试剂临床试验技术指导原则

体外诊断试剂临床试验技术指导原则 (征求意见稿)

一、概述 体外诊断试剂的临床试验(包括与已上市产品进行的比较研究试验)是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。

二、临床试验的基本原则

(一)基本要求 1

1.必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。

2.受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。

3.为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4.临床前研究结果支持进行临床试验。

(二)临床试验机构及人员的要求 1.体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 2.申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员，及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 3.申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按 2

照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。

4.在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。 5.在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员(或知识)，以保证临床试验科学、合理的开展。

三、临床试验设计原则

(一)临床试验方案 开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。一般应当包括以下内容： 1.一般信息; 2.临床试验的背景资料; 3.试验目的; 4.试验设计; 5.评价方法; 6.统计方法; 7.对临床试验方案修正的规定; 3 8.临床试验涉及的伦理问题和说明、《知情同意书》文本(如有); 9.数据处理与记录保存。

(二)试验方法 1.新研制体外诊断试剂的临床试验

1.1 对于新研制体外诊断试剂而言，选择适当的受试者，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的金标准进行盲法同步比较。 对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等的体外诊断试剂，在进行与金标准的比较研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。研究者应明确受试者的入选标准、随访标准和随访时间。

1.2 金标准的确定 金标准是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。临床上常用的金标准有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定以及长期随访所得的结论等。 1.3受试者的选择 受试者应包括两组：一组是用金标准确定为有某病的病例组，另一组是有证据证实无该病的患者或正常人群，作为对照组。病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，不同性别，不同年龄层次的等，以便能反映该病的全部特征。对 4

照组应包括确定无该病的患者，且易与本病相混淆疾病的病例。 1.4同步盲法测试 经金标准确定的病例组与对照组中的受试者样本同步接受试验用体外诊断试剂的检测，将检测结果与金标准判定的结果进行比较，计算试验用体外诊断试剂检测结果与金标准判断结果符合或差异程度的统计学指标，再根据这些指标对试验用体外诊断试剂进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时，采用盲法(尽可能用双盲法)是保证临床试验结果真实可靠的关键。

2.“已有同品种批准上市”产品的临床试验 选择已上市产品，采用试验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。 2.1 对比试剂的选择 在采用已上市产品作为对比试剂的前提下，选择目前临床普遍认为质量较好的产品。同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以便对试验结果进行科学的分析。 2.2受试者的选择原则同1.3。 2.3对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用金标 5

准或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。如无需复核，应详细说明理由。 3. 关于变更申请中产品临床试验方法 根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行对比试验，证明变更后产品与对比试验产品等效。 4.关于进口注册产品临床试验方法

对于进口注册产品，由于目标人群种属和地域的改变，可能影响产品的某些主要技术指标和有效性。申请人或临床研究者应考虑不同国家或者地区的流行病学背景、不同病种的特性、不同种属人群所适用的阳性判断值或者参考区间等诸多因素，在中国境内进行具有针对性的临床试验。

(三)临床试验样本量 申请人或临床研究者应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率确定临床试验的样本量，在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。各临床试验机构样本量和阳性样本比例应基本一致。 罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。

1.一般要求

1.1第三类产品：临床试验的总样本数至少为1000例。 1.2第二类产品：临床试验的总样本数至少为200例。 6 2.特殊要求 2.1采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂：临床试验总样本数至少为500例。 2.2与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂：临床试验总样本数至少为500例。

2.3 流式细胞仪配套用体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为500例。 2.4 免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒:与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，临床试验总样本数至少为1000例;临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关标志物,临床试验总样本数至少为500例。 2.5 用于血型检测相关的体外诊断试剂:临床试验总样本数至少为3000例。

2.6新研制体外诊断试剂产品的临床试验样本量要求同第三类产品。

2.7 变更事项相关的临床试验:涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的样本类型等变更事项，第三类产品临床试验总样本数至少为200例,第二类产品临床试验总样本数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验;变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变 7

更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。

2.8 国家食品药品监督管理总局制定发布的体外诊断试剂指导原则对临床试验例数有规定的，应参照相应指导原则确定样本数。

(四)临床试验方案签章要求 由各承担临床试验的主要研究者(签名)、临床试验机构(签章)、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章、伦理委员会(牵头单位)盖章。 如该临床试验无需伦理委员会同意，应当由临床试验机构中的牵头单位提供有关伦理事宜的说明并签章。

四、关于临床试验报告的撰写 临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述，应该对试验实施过程进行条理分明的描述，应该包括必要的基础数据和统计分析方法。

申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总，并完成临床试验总结报告。临床试验报告的格式及内容如下：

(一)首篇 首篇是每份临床试验报告的第一部分，所有临床试验报告均应包含该部分内容。 1.封面标题 8

包括试验用体外诊断试剂的通用名称、试验开始日期、试验完成日期、主要研究者(签名)、试验机构(盖章)、统计学负责人签名及单位盖章、申请人(盖章)、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。 2.目录 列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。 3.研究摘要

对临床试验情况进行简单的介绍。 4.试验研究人员 列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历(列于附件中)，主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学分析的负责人、临床试验报告的撰写人。 5.缩略语 临床试验报告中所用的缩略语的全称。

(二)正文内容和报告格式

1.基本内容 1.1引言 介绍与临床试验产品有关的背景情况：包括(1)被测物的来源、生物及理化性质;(2)临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等;(3)所采用的方法、原理、技术要求等; 9

(4)国内、外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床试验机构间的合作关系。 1.2 研究目的 说明本临床试验所要达到的目的。 1.3 试验管理 对试验管理结构的描述。 管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及试验中发生的问题及其处理措施等。 1.4 试验设计 1.4.1 试验总体设计及方案的描述 试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。 1.4.2 试验设计及试验方法选择 试验设计中应包括以下内容： (1)样本量及样本量确定的依据。 (2)样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。(3)样本采集、保存、运输方法等。 (4)金标准或对比试剂的确立。 (5)临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。 10

(6)质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。

(7)临床试验数据的统计分析方法。

(8)试验过程中方案的修改。 一般情况下，临床试验方案不宜更改。试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。 1.5临床试验结果及分析

1.6 讨论和结论 2.有关临床试验中特别情况的说明 3.附件 3.1临床试验中所采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及 注册批准情况3.2临床试验中的所有试验数据(需由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构盖章)。

3.3主要参考文献。 3.4 主要研究者简历。

3.5 申请人需要说明的其他情况等。

五、名词解释 试验用体外诊断试剂，是指临床试验中对其安全性、有效性进行确认或者验证的拟申请注册的体外诊断试剂。 11

临床试验方案，是指有关临床试验的题目、目的、设计、方法学、统计学考虑和组织等文件，通常也包括试验的背景、理论基础。 研究者，是指负责在一个临床试验机构中实施临床试验的人，如果在一个临床试验机构中是由一组人员实施试验的，则研究者指的是这个组的负责人，也称主要研究者。 受试者，是指被招募参加临床试验的个人，既可以是临床试验中接受试验用体外诊断试剂检测的人员，也可以是对照人员。 知情同意，是指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者确认自愿参加该项临床试验的过程，必须以签名和注明日期的知情同意书作为证明文件。 知情同意书，是指每位受试者表示自愿参加某一试验的证明性文件。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他诊疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后自愿表达其同意参加某项临床试验。 伦理委员会，是指在临床试验机构内由医学专业人员、非医学专业人员组成的独立机构，其职责是对临床试验的科学性和伦理进行审议，具体来说就是对临床试验方案进行审批，对研究人员资格、设施设备以及知情同意的方法等进行审议并提出相关意见，以保证受试者安全、健康和权益得到 12

充分保护。 标准操作规程，是指为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程。 13

第三篇：体外诊断试剂临床研究技术指导原则

关于印发《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》及《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的通知

国食药监械[2007]240号 2007年04月28日 发布

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)：

《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》(国食药监械〔2007〕229号)已于2007年4月19日发布，2007年6月1日施行。为指导体外诊断试剂的临床研究及说明书编写工作，国家局组织制定了《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》及《体外诊断试剂说明书编写指导原则》。现予印发，请参照执行。

国家食品药品监督管理局

二○○七年四月二十八日

体外诊断试剂临床研究技术指导原则

一、概述

体外诊断试剂的临床研究(包括与已上市产品进行比较研究在内的临床验证)是指在相应的临床环境中，对其临床性能进行的系统性研究。

申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床研究最低样本量要求的前提下，根据产品的使用目的、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床研究方案，同时最大限度地控制试验误差、提高研究质量并对研究结果进行科学合理的分析。而临床研究报告是对临床研究过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。

本指导原则仅对体外诊断试剂临床研究提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同临床使用目的产品的临床研究方法及内容不尽相同。注册申请人应根据产品特点及临床使用目的，制定合理的临床研究方案。国家食品药品监督管理局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。

国家法定用于血源筛查及采用放射性核素标记的体外诊断试剂产品，亦参考本指导原则进行临床研究。

二、临床研究的基本原则

(一)基本要求

1.伦理考虑：研究者应考虑临床研究用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床研究对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。

2.必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，研究对象的权益、安全和意志高于研究的需要。

3.为研究对象保密，尊重个人隐私。防止研究对象因检测结果而受到歧视或伤害。

4.临床前研究结果支持进行临床研究。

(二)临床研究单位及人员的要求

1.诊断试剂的临床研究单位应为从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以及流行病学调查等活动的法人单位。而且进行研究的产品应该在其所从事的专业范围以内。

2.临床研究单位必须具有相应专业的技术人员，必须具有与研究试剂相适应的仪器设备，并能够确保该项研究的实施。

3.诊断试剂的临床研究一般应在至少两家以上(含两家)省级医疗卫生单位完成，对于特殊使用目的的产品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展临床研究。

4.注册申请人应根据产品特点及其临床使用目的，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择研究单位。

5.在临床研究开始前，注册申请人应与临床研究工作人员进行临床研究的预试验，以便对临床研究工作人员进行培训，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。

6.在临床研究全过程中，注册申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员(或知识)，以保证研究方法科学、合理。

三、临床研究设计原则

(一)研究方法

1.新诊断试剂产品的临床研究

1.1对于新诊断试剂产品而言，选择适当的研究对象，用进行临床研究的产品与诊断该疾病的金标准(goldstandard)进行盲法同步比较。

对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等的诊断试剂产品，在进行与金标准的比较研究的同时，还必须对研究对象进行跟踪研究。在研究开始时，研究者应明确研究对象的入选标准、随访标准和随访时间。

1.2金标准的确定

金标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法，也称标准诊断方法。临床上常用的金标准有组织病理学检查(活检、尸检)、手术发现、影像诊断(CT、核磁共振、彩色B超)、病原体的分离培养以及长期随访所得的结论。金标准一般是特异性诊断方法，可以正确区分“有病”和“无病”。

1.3研究对象的选择

研究对象应包括两组：一组是用金标准确定为有某病的病例组，另一组是用金标准证实无该病的患者或正常人群，作为对照组。病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，不同年龄层次的等，以便能反映该病的全部特征。对照组应包括确定无该病的患者，且易与本病相混淆疾病的病例。

1.4同步盲法测试

经金标准确定的病例与对照组中的受试者样本同步接受“新的检验项目”产品的测定，将测定结果与金标准判定的结果进行比较，计算“新的检验项目”产品测定结果与金标准判断结果符合或差异程度的统计学指标，再根据这些指标对新产品进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时，采用盲法(尽可能用双盲法)是保证诊断试验结果真实可靠的关键。

2.“已有同品种批准上市”产品的临床研究

选择已批准上市产品，采用进行临床研究的产品与已批准上市产品针对临床样本进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效(equivalent)。

2.1对比试剂的选择

在采用已批准上市产品作为对比试剂的前提下，选择目前临床普遍认为质量较好的产品。同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学，临床使用目的和范围，主要性能指标、标准品或校准品的溯源情况、推荐的参考值(参考范围)等，以便对试验结果能够进行科学的分析。

2.2研究对象的选择原则同1.3。

2.3关于对比试验研究中测定结果不符的样本

应采用金标准或其他方法再次进行确认试验，以便对临床研究结果进行分析。

3.关于变更申请中产品临床研究方法

根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采用变更前产品与变更后产品进行对比试验的方法，证明变更后产品达到变更前产品的质量水平。

4.关于进口注册产品临床研究方法

对于进口注册产品，由于目标人群种属和地域的改变，可能影响产品的某些主要技术指标和有效性。申请人或/临床研究者应考虑不同国家或地区的流行病学背景、病原微生物的特性，不同种属人群所适用的参考值(或参考范围)等诸多因素，进行具有针对性的临床研究。

(二)关于临床研究样本量

注册申请人(简称申请人)或/临床研究者应根据产品临床使用目的，与该产品相关疾病的临床发生率确定临床研究的样本量。在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。

罕见病、特殊病种及特殊情况可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。

1.一般要求

(1)第三类产品：临床研究的总样本数至少为1000例。

(2)第二类产品：临床研究的总样本数至少为200例。

(3)第一类产品：一般情况下不需进行临床研究。

2.特殊要求

2.1国家法定用于血源筛查的项目，及预期用途为血源筛查的诊断试剂：临床研究总样本数至少为10000例。

2.2采用体外核酸扩增(PCR)方法、用于病原体检测的诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。

2.3与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。

2.4采用放射性核素标记的体外诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。

2.5新诊断试剂产品(未在国内批准注册的产品、被测物相同但分析敏感度指标不在国家已批准注册产品范围内，且具有新的临床诊断意义的产品)，其临床研究样本量要求同第三类产品。

四、关于临床研究报告的撰写

临床研究报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述，应该对试验实施过程进行条理分明的描述，应该包括必要的基础数据和统计分析方法。

注册申请人(简称申请人)或临床研究负责机构应该对各临床研究单位的报告进行汇总，并完成临床研究总结报告。临床研究报告的格式及内容如下：

(一)首篇

首篇是每份临床研究报告的第一部分，所有单个的临床研究报告均应包含该部分内容。

1.封面标题

包括进行临床研究产品的通用名、研究开始日期、研究完成日期、主要研究者(签名)、研究单位(盖章)、统计学负责人签名及单位盖章、产品注册申请人(盖章)、注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。

2.目录

列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。

3.研究摘要

对临床研究情况进行简单的介绍。

4.试验研究人员

列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历(列于附件中)，主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学分析的负责人、临床研究报告的撰写人。

5.缩略语

临床研究报告中所用的缩略语的全称。

(二)正文内容和报告格式

1.基本内容

1.1引言

介绍与临床研究产品有关的背景情况：包括(1)被测物的来源、生物及理化性质;(2)临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等;(3)所采用的方法、原理、技术要求等;(4)国内、外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床研究单位间的合作关系。

1.2研究目的

说明本临床研究所要达到的目的。

1.3试验管理

对试验管理结构的描述。

管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等。

1.4试验设计

1.4.1试验总体设计及方案的描述

试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。

1.4.2试验设计及研究方法选择

试验设计中应包括以下内容：

(1)样本量及样本量确定的依据。

(2)样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。

(3)样本采集、保存、运输方法等。

(4)金标准(goldstandard)或对比试验产品的确立。

(5)临床研究用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试验产品的注册情况。

(6)质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。

(7)临床研究数据的统计分析方法。

(8)研究过程中方案的修改。

一般情况下，临床试验方案不宜更改。对于研究中的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。

1.5临床研究结果及分析

1.6讨论和结论

2.有关临床研究中特别情况的说明

3.附件

3.1临床研究中所采用的所有诊断试剂产品的使用说明书。

3.2临床研究中的所有试验数据。

3.3主要参考文献。

体外诊断试剂说明书编写指导原则

体外诊断试剂说明书承载了产品预期用途、试验方法、对试验结果的解释、注意事项等重要信息，是指导使用者正确操作、临床医生准确理解和合理应用试验结果的重要技术性文件。

本指导原则基于国家食品药品监督管理局《药品说明书和标签管理规定》、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》的有关要求，参考EMEA、FDA、IFCC等有关体外诊断试剂说明书撰写方面的文献，同时借鉴了按药品注册管理的工作经验，对说明书编写的格式及各项内容的撰写进行了详细的说明。其目的是为编写体外诊断试剂说明书进行原则性的指导，同时，也为注册管理部门审核说明书提供技术参考。

由于诊断试剂产品发展快、专业跨度大、临床使用目的差别大，不同临床使用目的产品的说明书内容不尽完全相同。注册申请人应根据产品特点及临床使用目的编写说明书，以便于关注者获取准确的信息。

一、体外诊断试剂说明书格式

××××说明书

【产品名称】

通用名称：

商品名称：

英文名称：

【包装规格】

【预期用途】

【检验原理】

【主要组成成份】

【储存条件及有效期】

【适用仪器】

【样本要求】

【检验方法】

【参考值(参考范围)】

【检验结果的解释】

【检验方法的局限性】

【产品性能指标】

【注意事项】

【参考文献】

【生产企业】

【医疗器械生产企业许可证编号】

【医疗器械注册证书编号】

【产品标准编号】

【说明书批准及修改日期】

二、各项内容撰写的说明

【产品名称】

1.通用名称：

通用名应当符合《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》中的命名原则。《中国生物制品规程》收载的品种，其通用名、英文名应与《中国生物制品规程》一致。

2.商品名称：

同时标注通用名称和商品名称时，应当分行，不得连写，并且商品名称的文字不得大于通用名称文字的两倍。不得使用夸大、断言产品功效的绝对化用语，不得违反其他法律、法规的规定。

【包装规格】

注明可测试的样本数，如××测试/盒、××人份/盒、××ml。

【预期用途】

详细说明产品的预期用途，如定性或定量测定、筛查、自测、确认等。说明与预期用途相关的临床适应症背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。

【检验原理】

详细说明试验原理、方法，必要时可采用图示方法描述。

【主要组成成份】

1.对于产品中包含的试剂组份：①说明名称、数量、每个组成成份在反应体系中的比例或浓度，如果对于正确的操作很重要，应提供其生物学来源、活性及其他特性。②明确说明不同批号试剂盒中各组份是否可以互换。

2.对于产品中不包含，但对该试验必须的试剂组份：生产企业应列出此类试剂的名称、纯度，提供稀释或混合方法及其他相关信息。

3.对于标准品(校准品)和质控品：①说明主要组成成份及其生物学来源。②注明标准品(校准品)的定值及其溯源性。③注明质控品的允许范围。

【储存条件及有效期】

1.说明产品的储存条件如：2-80C、-180C以下、防止冷冻等。其他影响稳定性的条件如：光线，湿度等也必须说明。如果打开包装后产品或工作液的稳定性不同于原包装产品，则打开包装后产品或工作液的储存条件也必须注明。

2.有效期：说明在储存条件下的有效期。如果打开包装后产品或工作液的稳定性不同于原包装产品，打开包装后产品或工作液的有效期也必须注明。

【适用仪器】

说明可适用的仪器，并提供与仪器有关的所有信息以便用户能够作出最好的选择。

【样本要求】

应在以下几方面进行说明：

1.在样本收集过程中的特别注意事项。

2.为保证样本各组份稳定所必需的抗凝剂或保护剂。

3.已知的干扰物。

4.能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。 【检验方法】

为保证试验的正确进行，应在以下几方面对试验的每一步进行详细说明：

1.试剂配制：各试剂组份的稀释、混合及其他必要的程序。

2.必须满足的试验条件：如pH值、温度、每一步试验所需的时间、波长、最终反应产物的稳定性等。试验过程中必须注意的事项。

3.校准程序(如果需要)：标准品(校准品)的准备和使用，标准曲线的绘制方法。

4.质量控制程序：质控品的使用、质量控制方法。

5.试验结果的计算，包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明。

【参考值(参考范围)】

说明参考值(参考范围)，并简要说明参考值(参考范围)的确定方法。

【检验结果的解释】

说明可能对试验结果产生影响的因素;说明在何种情况下需要进行确认试验。

【检验方法的局限性】

说明该检验方法的局限性。

【产品性能指标】

说明该产品的主要性能指标。

【注意事项】

注明必要的注意事项，如本品仅用于体外诊断等。

如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。

【参考文献】

注明引用的参考文献。

【生产企业】

系指该产品的生产企业，按下列方式列出：

企业名称：

地址：

(须标详细地址;注册地址和生产地址不同的，应分别列出。)

邮政编码：

电话和传真号码：

网址：

进口产品还应有售后服务单位的名称、地址、联系方式。

【医疗器械生产企业许可证编号】

境内医疗器械生产企业应注明生产企业许可证编号。

【医疗器械注册证书编号】

注明该产品的注册证书编号

【产品标准编号】

注明该产品的产品标准编号。

【说明书批准日期及修改日期】

注明该产品说明书的批准日期。如曾进行过说明书的变更申请时，还应该同时注明说明书的修改日期。

第四篇：流式细胞仪配套用检测试剂注册申报资料 技术审评指导原则

一、前言

本指导原则旨为注册申请人准备及撰写流式细胞仪配套用检测试剂注册申报资料提供指导，同时也为技术审评部门对注册申报资料进行技术审评提供参考。

本指导原则是对流式细胞仪配套用检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

二、范围

本指导原则中“流式细胞仪配套用检测试剂”是指标记有特定发光物质(如荧光素、量子点等)、针对各类血细胞或组织细胞分化抗原的单克隆抗体试剂以及相关 的质控品和校准品，这些抗体与血细胞或组织细胞的各类抗原分子特异性结合，与适用的流式细胞仪配套使用，对人血液、骨髓液或其它体液组织标本中的被标记细 胞或分子进行分类和计数。由于多方面差异，本文内容将不包括预期用途为利用流式细胞术进行特异性目的细胞分选的检测试剂。

本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。

三、注册申报要求

(一)综述资料

综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、方法学特征、生物安全性评价、研究结果总结以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办 法(试行)》(以下简称《办法》)和《体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求》(国食药监械[2007]609号)的相关要求。

流式细胞分析是一种在功能水平上对单细胞或其他生物粒子进行定量分析的检测手段，可以在短时内高速分析上万个细胞，并能同时从一个细胞测得多个参数。流 式细胞分析主要靠流式细胞仪和各种特定发光物质标记的单克隆抗体试剂组合检测来实现。流式细胞仪是集电子技术、计算机技术、激光技术、流体理论等技术原理 于一体进行流式细胞分析的仪器，其工作原理为：将待测细胞或微粒进行特异性染色标记后制成细胞悬液标本，在一定气体压力下将待测样品压入流动室，用不含细 胞或微粒的缓冲液(鞘液)在高压下从鞘液喷出，包绕着细胞或微粒高速流动形成圆形流束(鞘流)，依次通过流式细胞仪的检测区域。被荧光染色的细胞在激光束 的照射下产生散射光和激发荧光。前向散射光(forward scatter,FSC)和侧向散射光(side scatter,SSC)检测器把散射光信号转换成电信号，荧光则被聚光器收集，不同颜色荧光被双色反光镜转向不同的光电倍增管(PMT)检测器，把荧光 信号转换成电信号。散射光信号和荧光信号经过放大后，再经过数据化处理输入电脑并储存，根据散射光和荧光信号对细胞或微利进行分类或计数。其中，FSC反 映了细胞体积的大小，SSC则反应细胞部分结构的信息;荧光信号强度代表了所测细胞膜表面抗原的强度或其细胞内、核内物质的浓度。临床流式细胞分析是将流 式细胞分析技术与方法应用于临床医学，与临床疾病的诊断、分型、治疗、预后及预防等相结合的综合应用学科。其应用范围广泛，包括细胞生物学、血液免疫学、 肿瘤学、感染性疾病、造血干细胞移植、器官移植等多个方面。临床流式细胞分析要求实验人员对整个分析系统、各种相关实验技术和方法有深入理解和掌握，并能 对检测结果给予合理的医学解释。

(二)产品说明书

说明书承载了产品预期用途、实验操作方法、检测结果解释以及相关注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学 解释的重要依据，也是体外诊断试剂注册申报的重要文件之一。流式细胞仪检测专业性较强，对产品说明书的编制进行必要的指导显得更为重要。该类产品说明书除 对单克隆抗体试剂做必要的介绍外，还应对样本采集、样本处理及保存、仪器校准、检测质量控制、结果分析等相关步骤做详细描述，以保证分析结果的准确性和可 重复性。

产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性及完整 性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以 规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合相关法规要求及流式细胞分析的特性，下面对流式细胞仪配套用检测试剂说明书的重点内容作详细说 明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。

1.【产品名称】

单色试剂通用名称建议采取以下命名方式：被检标志物名称+检测试剂盒(流式细胞仪法-荧光素)。多色试剂可以结合靶抗原、目标细胞或组织、荧光素及临床预期用途等信息综合判断。

2.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：

(1)适用的样本类型：如全血、骨髓液、组织细胞等，并明确对所需抗凝剂的要求。

(2)待测靶抗原的特征简介，如分子结构、分子量、产生和代谢主要途径、表达细胞等。

(3)与被检标志物相关的临床背景介绍、正常表达情况、异常表达的主要疾病、与其他抗原的共表达情况以及可能的医学解释等。

(4)强调：实验操作人员应接受过流式细胞仪检测的专业培训，具备相关的实验操作资格，实验室应具备合理的生物安全防备设施及防护程序。

3.【主要组成成份】

(1)主要是对特定荧光素标记的单克隆抗体特征的描述，应包括抗体特异性(CD标志)，杂交瘤细胞，免疫球蛋白特征(Ig链)，纯化方式，荧光激发及发射波长，偶联的荧光素，抗体浓度以及其他非抗体成分组成及浓度。

(2)如包括多种不同荧光素标记的单克隆抗体，则应对不同的抗体分别列表详述上述特征。

(3)建议将实验需要但本试剂盒未提供的主要成分进行列举：如与之配套使用的红细胞溶解试剂，稀释剂，细胞/血球计数仪等。

4.【储存条件及有效期】

试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等。以及当试剂表面变化或变质时情况的描述及相关警示。

5.【样本要求】

样本采集和处理的目标是获得均匀的单细胞悬液，同时必须尽量保证细胞的活力和完整性，防止目标细胞的损失。样本操作不宜过度，避免对细胞结构和抗原性造成破坏。故对于流式细胞分析而言，样本处理对实验结果至关重要，应尽量减少由于样本采集或处理不当对实验造成的影响。

在产品说明书中应重点对以下内容予以明确：

(1)所需的样本量、采样方法(对抗凝剂或抗凝管的要求)及样本采集的注意事项，尽量引述相关标准操作规程。

(2)样本处理：溶血洗涤(或非洗涤)、细胞分离和提纯描述、离心和固定等方法;样本保存、转运的条件和方法。

(3)染色前稳定性：即采样后在合理的保存条件下，多长时间内必须进行抗体标记(染色);如果不同抗凝剂样本的稳定时间有差异，则应分别进行阐述。

(4)染色后稳定性：即样本在完成抗体标记后至上机分析前可以稳定保存的条件及期限。最好结合染色前稳定性的要求对上机分析前的稳定性进行综合评价。

(5)避免使用的样本类型，如有微生物污染、乳糜、凝集或细胞活力不达标准等，在一般情况下应避免使用上述样本，除非样本有不可替代性，则应说明处理该种样本的方法，并应在结果报告时明示。

(6)达到最佳染色效果所要求的目标细胞计数。①尽量采用公认的国际或国内标准操作方法进行细胞计数，保证计数准确性;②详述计数与预期不符时应采取的处理方法(浓缩或稀释等);③提醒实验操作人员细胞计数的注意事项。

(7)样本活力要求及评估方法：为避免非活性细胞的非特异性结合，应评估细胞活性并设定有活力细胞的百分比下限，并推荐相关的有活力细胞评估方法。

(8)优化为最佳染色效果所需注意的重要信息;其他有关样本采集、处理及保存的注意事项。

6.【适用机型】所有适用的仪器型号，如对配套用软件有要求也应做特别说明，并提供与仪器或软件有关的重要信息以指导用户操作。

7.【检验方法】对于流式细胞分析而言，实验操作步骤对实验结果的影响至关重要，因此，应详细说明达到最佳染色效果的实验操作各个步骤，包括：

(1)试剂使用条件：温度/湿度条件、试剂用量、染色时间、是否需无菌操作等。

(2)简述试验开始前流式细胞仪的设置方法，校准及质控程序。

(3)详细阐述试验操作步骤、注意事项。如对照的设定方式及类别(同型阴性对照、阳性对照、正常人血细胞对照等)，设门方法举例及代表性数据图示;靶细胞分类计数的方法及步骤、计算公式以及相关注意事项。

(4)校准：适用校准品的生产企业、产品名称及货号等详细信息，校准品的使用方法、推荐的校准周期及相关注意事项。

(5)质量控制：适用质控品的生产企业、产品名称及货号等详细信息，质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等;建议在本部分注明以下字样：如果质控结果与预期不符，提示检测结果不可靠，不应出具检测报告。如质控不合格应提供相关的解决方案。

8.【参考值(参考范围)】

应注明待测标记细胞或分子在常用样本类型的正常参考值(范围)，简单介绍设定该参考值(范围)所选健康人群的特征，如有必要，需对不同年龄段人群、不同性别或具有明确地理差异人群的参考值分别进行详述。

建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考值(范围)”。

9.【检验结果的解释】

由于流式细胞仪分析技术的专业性较强，检测过程中的影响因素较多且同一分析目标在不同人群的表达复杂多样，因此，流式细胞检测的数据分析、结果解释和出 具临床报告经常具有较大的挑战性，结果解释不当可能对病人的诊治造成很大影响。建议负责数据解释和出具报告的实验人员需经过正规的技术培训且有一定的临床 经验，二者结合有助于对实验数据做出合理的医学解释。

产品说明书中的本部分内容应对上述情况进行必要的建议，还应对设门方法、数据分析、异常值处理、临床相关提示等内容做出合理解释。

10.【检验方法局限性】

(1)本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其它实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。

(2)使用该试剂的其他限制，如样本、保存方法、保存时间，特殊患者可能出现的不正确结果，仪器设置不当的影响等。

(3)是否与经其他试剂或仪器获得的同类数据具直接可比性。

11.【产品性能指标】 详述以下性能指标：

(1)精密度：简要说明精密度评价的方法，建议以列表的方式列出批内/批间、日内/日间、运行内/运行间精密度等信息，以标准差(SD)和变异系数(CV)的形式表示精密度研究结果。

(2)线性：包括细胞计数浓度范围和待测目标物阳性细胞百分比浓度范围两类，申请人应至少对其中一个进行合理验证并在此列出，简要注明实验方法、所用仪器及软件等信息。

(3)对比试验研究：简要介绍参比试剂(方法)的信息、所采用的统计学方法及统计分析结果、图示。

(4)分析特异性：有关交叉反应和干扰因素的验证信息。如：对溶血、高脂、黄疸等内源性干扰因子的浓度限值要求(如有必要)，样本中可能存在某些内生物 质与待测抗原有相似化学结构或抗原表位，如自身抗体、蛋白、激素或近期服用的某些药物(如生物制剂)，这些物质可能与试剂中的单克隆抗体发生交叉反应而影 响检测结果，如未进行相关研究也应提供相关警示说明。

12.【注意事项】应至少包括以下内容：

(1)生物安全性警告：接触到的临床样本、质控/校准品、实验废弃物等材料应当作为潜在传染物进行处理，并且采用符合法规的预防措施对其处理。

(2)有关仪器设置的警示，如：流式细胞仪未经正确校准、荧光渗漏未行合理补偿以及检测区域(设门)未精确定位，则可能产生错误的检测结果。

(3)有关试剂准备的注意事项：如冷藏避光保存、切勿冷冻、使用前恢复室温等

(4)针对某些白细胞浓度过高或过低的情况，在样本处理时需采用的特殊处理方式，如血样稀释或细胞浓缩等操作。

(5)试剂特殊成分或操作使用试剂危害性的警告及注意事项：如叠氮化钠、甲醛等;使用不当的处理方式

(6)保证试验结果准确的其他操作注意事项。

(三)拟定产品标准及编制说明

拟定产品标准应符合《办法》和《体外诊断试剂注册申报资料基本要求》的相关规定。另外，对于国产第三类体外诊断试剂，应参考《中国生物制品规程》 (2000年版)，将拟申报产品的主要原材料、生产工艺及半成品检定等内容作为附录附于标准正文后，并在正文的“产品分类”项中引出该附录内容。

该类产品注册检测的技术要求主要包括：准确度、线性、精密度、染色稳定性等相关指标，具体要求的设置应参考相关的国家/行业标准(如有)执行，企业标准要求不得低于国家/行业标准要求。

(四)注册检测

对于首次注册产品，申请人拟定申报产品的产品标准后，应当在国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行连续3个生产批次样品的注册检测。

对于已经有国家参考品的流式细胞检测项目，在注册检测时应采用相应的国家参考品进行,对于目前尚无国家参考品的项目，生产企业应建立自己的质控体系并提供相应的内部参考品。

(五)主要原材料研究资料

应提供主要原材料如单克隆抗体、标记荧光素的选择、来源、制备过程、质量标准和质检报告等研究资料。若主要原材料为企业自行生产，则应详述原材料(主要 是单克隆抗体)的制备及生产过程、杂交瘤细胞的选择、技术指标、质量控制、国际相关权威机构(如国际人类白细胞分化抗原协作组织，HLDA)的认证情况 (如有)等;如主要原材料来自外购，则应详述抗体的名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的有关单克隆抗体后杂交瘤细胞的性能分析或检验证书，详 述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。对荧光染色方法、染料选择依据，多色标记中荧光的交叉重叠验证等研究。

(六)主要生产工艺及反应体系的研究资料

1、生产工艺的研究资料主要包含：

(1)主要生产工艺介绍，可以图表方式(工艺流程图)表示。

(2)生产工艺中关键步骤的质量控制要求及质控方法。

(3)生产工艺的确定资料，如：生产工艺的选择依据，生产工艺的优化过程及方法等。

2、反应体系的研究资料主要包含：

(1)反应原理介绍。

(2)产品说明书中描述的最佳反应条件各步骤的确定方法，包括需要的样本体积、样本的处理、保存时间，反应时间、温度的确定、抗体的用量(重要)、是否需反向加样、溶血/洗涤操作、去除干扰等。

(3)如产品说明书中使用了其他前处理试剂或流式细胞仪、仪器设定方法、或分析软件等达到最佳反应条件，则应将使用这些试剂或仪器的研究内容包含至该项资料中。

(4)应说明配合该产品所使用的分析方法并进行验证，如不同平台方法、不同软件分析、操作注意事项等。

(5)不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。

(6)质量控制：同型阴性对照、正常成人样本对照、商业化阳性质控品、荧光信号与散射光结合对各细胞群的确认等。

(七)分析性能评估资料

企业应提交原厂在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，对于每一项性能的评价，都应包括研究目的、实验设计、可接受标准、实验数据、统计 方法等详细资料。有关分析性能验证的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括实验地点(实验室)、适用仪器、所用软件、临床样本来源等。对用于多色流式细 胞分析的试剂(如CD3/CD4/CD8淋巴细胞亚群检测试剂)，其待测每个指标(如CD

3、CD4和CD8三个指标)的所有分析性能均应分别进行相关的 验证。分析性能评价的实验方法可以参考相关的CLSI-EP文件或国内有关体外诊断产品性能评估的文件进行。

1.准确度

对测量准确度的评价主要包括：与国家标准品(和/或国际标准品)的偏差分析和方法学比对两种方法，企业可根据实际情况选择合理方法进行研究。

(1) 国家(国际)标准品的检测及偏倚情况

如果研究项目有相应国家(国际)标准品，则使用国家(国际)标准品进行验证，重点观察对相应标准品检测结果的偏差情况。

(2)方法学比对

采用国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比方法，与拟申报试剂同时检测一批病人样品，从测定结果间的差异了解拟申报试剂与参比方法间的偏 倚。如偏倚很小或在允许的误差范围内，说明两检测系统对病人标本测定结果基本相符，对同一份临床样本的医学解释，拟申报试剂与参比方法相比不会产生差异结 果。

在实施方法学比对前，应分别对拟申报试剂和参比试剂进行初步评估，只有在确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应注意质量控制、样本采集及处理的差异、浓度分布范围及不同浓度范围的可接受标准及合理的统计学分析等要素。

2.精密度：

精密度是指在规定的检测条件下，相互独立的测试结果间的一致程度，本类试剂的精密度评价主要考虑细胞计数结果和荧光强度两方面。建议采用多个水平的质控 品用于细胞计数精密度的评价，各个浓度均应在试剂盒的线性范围内且有一定的临床意义(医学决定水平)，通常包括该检测指标的正常范围、异常低值和高值样 本。对于质控品或校准品的精密度评价，应包括其所有质控或校准项目，如荧光信号及散射光要求等。

在进行精密度评价时，除申报试剂本身的影响外，还应对操作者、适用机型、不同软件及实验地点等要素进行相关的验证。企业应制定合理的精密度评价方案，例 如：在每个适用机型上进行至少20天的连续检测，每天至少由2人完成不少于2次的完整运行，每天内两次运行间的时间间隔不少于3小时，从而对批内/批间、 日间、运行内/运行间、不同操作者间的精密度以及各变量综合的总精密度进行评价。除精密度质控品外，建议选择适量临床采集的新鲜病人样本(包括所有适用样 本类型)作为无靶值质控品进行精密度评价，以更好地模仿临床检测环境。

3.线性范围：

本类产品线性主要包括稀释细胞浓度范围和标记抗体阳性细胞的百分率范围两种线性范围。企业可根据实际需要及以往的研究习惯自行选择其中一种对线性的要求 进行验证。企业应对每个测量参数建立合理的线性范围，在建立一个参数的线性范围时，应该尽量将预期测定范围加宽，在合理范围内选择7-11个浓度水平，每 个水平2-4份复制液，取每个浓度水平重复测量的均值用于线性回归分析，依据实验结果逐渐减少数据点直至表现出最宽的线性范围，拟合回归直线的判定系数 (R2)应大于0.95。

建立稀释细胞浓度线性范围时，所用的样本基质应尽可能与临床实际检测的样本相似，建议采用混合血浆或自体血浆进行稀释，同时应考虑多倍稀释可能造成的基 质效应。对于标记抗体阳性细胞百分率的线性范围，建议企业选择经确认的阳性细胞株和阴性细胞株按照恒定的细胞总数将两种细胞进行不同比率的混合，阳性细胞 数与阴性细胞数比例可以从0%到100%不等，从而确认合理的有关阳性细胞百分率的线性范围。

4.特异性：

(1)采用多种方法对申报抗体与靶抗原结合的特异性验证研究，如采用竞争性抑制法、抗体与抗原纯品的结合研究、免疫印迹技术或胞膜抗原的基因转染技术等 方法对抗原抗体结合的特异性进行相关的验证;有关靶抗原的细胞或组织分布特异性的研究，如抗体与不同细胞系的反应谱等。

(2)交叉反应性：验证所申报单克隆抗体除与目标抗原的结合外，是否与样本中可能存在其它内生或外源物质发生交叉反应，如与待测抗原有相似化学结构或抗原表位的蛋白、激素或近期服用的某些药物等。

(3)干扰：本处所指的干扰是指经过生产商指定的样本处理方法后，检测时是否还存在其他影响结果干扰因素或干扰物质。如有，生产商应进行说明并验证，使 用医学相关水平的干扰物浓度进行验证，另外，亦建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度(“最差条件”)条件下进行评价。

(八)参考值(范围)确定资料

应详细描述用于参考值(范围)确定健康人群的地域、年龄、性别等特征，并对统计分析方法进行详细解释。可以参考国内或国际有关参考值(范围)制定的指南文件推荐的方法进行。不同种族、年龄或性别人群如有明显差异应分别进行相关的统计分析并设置不同的参考值(范围)。

(九)稳定性研究资料

稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。前者主要包括实时稳定性(有效期)、高温加速破坏稳定性、运输稳定性以及 开瓶稳定性等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。 对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。

样本稳定性主要考虑染色前和染色后稳定性，前者是指样本采集后至染色(标记)前的稳定性，后者是指染色(标记)后到上机分析前的稳定性。样本染色前、染 色后稳定性需结合试剂的稳定性研究综合进行考虑。可以在合理的温度范围内选择多个时间点(应至少包括范围的上限和下限温度)，每间隔一定的时间段对采集样 本或标记后样本进行全性能的分析验证，从而确认样本染色前和染色后的合理保存条件和有效期。

试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。

(十)临床试验研究

1.样本例数

考虑到流式细胞仪配套用检测试剂种类繁多、临床用途广泛但主要原料、生产工艺及检测原理等非常相似的特点，该类试剂临床试验研究的总样本数为不少于500例。

2.临床研究单位的选择

流式细胞仪配套用检测试剂的临床研究应在三家以上(含三家)省级医疗卫生单位进行，对于特殊使用目的产品可以在相应的市级以上专科医院或其它诊疗机构开 展临床研究。建议在国内不同城市选择临床单位，尽量使各单位的临床样本有一定地域代表性;临床研究单位须具有流式细胞仪专业的技术人员及相应的仪器设备， 确保该项研究的实施。实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节(仪器、试剂、质控及操作程序等)，熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和参比试 剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器进行校准，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。流式细胞仪检测的专业性较强，实验操作人员须接受过流式细胞 仪技术的专业培训，并经过考核合格后上岗，具备实验室检测和临床病情相结合的流式细胞仪相关的检测经验，

3.研究方法

(1)境内已有同类试剂批准上市产品的临床研究：

选择中国境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用拟申报产品(以下称考核试剂)与之进行对比试验研究，证明考核试剂与已上市产品等效或优于已上市产品。

(2)境内尚无同类试剂批准上市的产品临床研究：

可以选择国外已上市、普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用考核试剂与之进行对比试验研究，证明本品与对照试剂等效或优于对照试剂。同时，还应 结合每个患者的临床病情对申报试剂的检测结果进行综合判断，如有必要，需对研究对象进行相关的跟踪监测研究，以综合判断申报试剂的检测结果，验证其与临床 病情的一致性。

4.试验方案

临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应基本一致， 且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确 说明原因。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程， 尤其是数据收集过程。

5.临床病例选择

绝大多数采用流式细胞仪方法检测的血细胞或组织细胞抗原对于疾病诊断的灵敏度和特异性较低，与器官/组织定位、疾病良恶性区分以及与病情的进展程度虽有 一定关联但多无明确的量值-病情相关关系，而且，多数情况下，该类试剂在用于病变的诊疗时需要多个标记物组合检测才能体现其临床意义。因此，在进行临床研 究时，除有针对性选择目的性较强的病例外，还应选择部分其他相关的抗原表达类似或需鉴别诊断的病例。

临床研究试验中应包括对部分来自正常健康人群的样本作为正常对照。验证试剂的正常参考值(范围)，比较正常组和疾病组结果，以便对申报产品的临床性能做 出全面分析。建议对健康人群例数的选择以不超过50例为宜。对于新试剂或临床意义有待明确的试剂，可适当增加正常样本数。不管是健康人群或不同病种的患 者，每一组受试者的最小入选人数均须满足统计学分析的基本要求。

6.结果差异样本的验证

在数据收集过程中，对于两种试剂的检测结果有明显差异的样本，应采用临床上普遍认为质量较好的第三种同类试剂或其他标准方法进行验证试验，同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。

7.统计方法：对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、ROC曲线分析等。对于对比实验的等效性研究，最常用是对实验试剂和 对照试剂的两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数(r值)或判定系数(R2)、回归方程斜率及y轴截距等指标。在临床研究方案中应明确统 计检验假设，即评价实验试剂与对照试剂是否等效的标准。

8.临床试验结果报告

根据《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、 结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

(1)临床试验总体设计及方案描述

①临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍;

②病例纳入/排除标准、不同病种的预期选择例数及健康人群的选择标准;

③样本类型，样本的收集、处理及保存等;

④统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。

(2)具体的临床试验情况

①考核试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息;

②对各研究单位的病例数、病种分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比;

③质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收(或测量值)、抽查结果评估;

④具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的校验等。

(3)统计学分析

①数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。

②相关性和一致性分析

用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R2的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y是考核试剂结果，x是参比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R2是判定系数，同时应给出b的95%(或99%)置信区间，定量值结果应无明显统计学差异。

另外考虑到某些检测指标在不同的样本浓度区间、不同年龄段人群或不同疾病来源的样本可能有较明显的差异，因此，如有必要，建议以上述相关要素为依据分组并对各组数据分别进行统计分析，以更好的验证两种试剂的相关性。

(4)讨论和结论

对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。

四、名词解释

1.准确度(accuracy)：一个测量值与可接受的参考值间的一致程度。

2.精密度(precision)：在规定条件下，相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示，如标准差(SD)和变异系数(CV)。

3.线性(linearity)：在给定测量范围内，给出的测量结果与样品中实际存在的被测量物的值成比例的能力。线性是描述一个测量系统的测量示值或测量结果相关于样本的赋值符合直线的属性。

4.分析特异性(analytical Specificity)：测量程序只测量被测量物的能力。分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的能力。通常以一个被评估 的潜在干扰物清单来描述，并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度(潜在干扰物包括干扰物和交叉反应物)。

五、参考文献：

1.《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》(国食药监械[2007]229号)

2.《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》(国食药监械[2007]240号)

3.《体外诊断试剂说明书编写指导原则》(国食药监械[2007]240号)

4.NCCLS EP9-A2：Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline-Second Edition (September 2002).

5.NCCLS EP5-A2:E, valuation of Precision Performance of Clinical Chemistry Devices;Approved Guideline-Second Edition(August 2004).

6.NCCLS EP6-A: Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline.

7.H20-A2:Reference Leukocyt (WBC) Differential Count (Proportional) and Evaluation of Instrumental Methods; Approved Standard—Second Edition.

8.H42-A2:Enumeration of Immunologically Defined Cell Populations by Flow Cytometry; Approved Guideline—Second Edition.

9.H43-A2:Clinical Flow Cytometric Analysis of Neoplastic Hematolymphoid Cells: Approved Guideline—Second Edition.

10.H44-A2: Methods for Reticulocyte Counting (Automated Blood Cell Counters, Flow Cytometry, and Supravital Dyes); Approved Guideline—Second Edition.

11.H52-A: Fetal Red Cell Detection; Approved Guideline.

12.ILA26-A: Performance of Single Cell Immune Response Assays; A pproved Guideline.

13.王建中：《临床流式细胞分析》，上海科学技术文献出版社

14.杜立颖，冯任青：《流式细胞术》，北京大学出版社

15.冯仁丰，《临床检验质量管理技术基础》(第二版)，上海科学技术文献出版社

16.《中国生物制品规程》(2000年版)，化学工业出版社

第五篇：SFDA体外诊断试剂临床研究技术指导原则

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)：

《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》(国食药监械〔2007〕229号)已于2007年4月19日发布，2007年6月1日施行。为指导体外诊断试剂的临床研究及说明书编写工作，国家局组织制定了《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》及《体外诊断试剂说明书编写指导原则》。现予印发，请参照执行。

国家食品药品监督管理局

二○○七年四月二十八日

体外诊断试剂临床研究技术指导原则

一、概述

体外诊断试剂的临床研究(包括与已上市产品进行比较研究在内的临床验证)是指在相应的临床环境中，对其临床性能进行的系统性研究。

申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床研究最低样本量要求的前提下，根据产品的使用目的、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床研究方案，同时最大限度地控制试验误差、提高研究质量并对研究结果进行科学合理的分析。而临床研究报告是对临床研究过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。

本指导原则仅对体外诊断试剂临床研究提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同临床使用目的产品的临床研究方法及内容不尽相同。注册申请人应根据产品特点及临床使用目的，制定合理的临床研究方案。国家食品药品监督管理局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。

国家法定用于血源筛查及采用放射性核素标记的体外诊断试剂产品，亦参考本指导原则进行临床研究。

二、临床研究的基本原则

(一)基本要求

1.伦理考虑：研究者应考虑临床研究用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床研究对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。

2.必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，研究对象的权益、安全和意志高于研究的需要。

3.为研究对象保密，尊重个人隐私。防止研究对象因检测结果而受到歧视或伤害。

4.临床前研究结果支持进行临床研究。

(二)临床研究单位及人员的要求

1.诊断试剂的临床研究单位应为从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以及流行病学调查等活动的法人单位。而且进行研究的产品应该在其所从事的专业范围以内。

2.临床研究单位必须具有相应专业的技术人员，必须具有与研究试剂相适应的仪器设备，并能够确保该项研究的实施。

3.诊断试剂的临床研究一般应在至少两家以上(含两家)省级医疗卫生单位完成，对于特殊使用目的的产品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展临床研究。

4.注册申请人应根据产品特点及其临床使用目的，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择研究单位。

5.在临床研究开始前，注册申请人应与临床研究工作人员进行临床研究的预试验，以便对临床研究工作人员进行培训，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。

6.在临床研究全过程中，注册申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员(或知识)，以保证研究方法科学、合理。

三、临床研究设计原则

(一)研究方法

1.新诊断试剂产品的临床研究

1.1对于新诊断试剂产品而言，选择适当的研究对象，用进行临床研究的产品与诊断该疾病的金标准(goldstandard)进行盲法同步比较。

对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等的诊断试剂产品，在进行与金标准的比较研究的同时，还必须对研究对象进行跟踪研究。在研究开始时，研究者应明确研究对象的入选标准、随访标准和随访时间。

1.2金标准的确定

金标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法，也称标准诊断方法。临床上常用的金标准有组织病理学检查(活检、尸检)、手术发现、影像诊断(CT、核磁共振、彩色B超)、病原体的分离培养以及长期随访所得的结论。金标准一般是特异性诊断方法，可以正确区分“有病”和“无病”。

1.3研究对象的选择

研究对象应包括两组：一组是用金标准确定为有某病的病例组，另一组是用金标准证实无该病的患者或正常人群，作为对照组。病例组应包括该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，不同年龄层次的等，以便能反映该病的全部特征。对照组应包括确定无该病的患者，且易与本病相混淆疾病的病例。

1.4同步盲法测试

经金标准确定的病例与对照组中的受试者样本同步接受“新的检验项目”产品的测定，将测定结果与金标准判定的结果进行比较，计算“新的检验项目”产品测定结果与金标准判断结果符合或差异程度的统计学指标，再根据这些指标对新产品进行评价。在试验操作的全过程和判定试验结果时，采用盲法(尽可能用双盲法)是保证诊断试验结果真实可靠的关键。

2.“已有同品种批准上市”产品的临床研究

选择已批准上市产品，采用进行临床研究的产品与已批准上市产品针对临床样本进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效(equivalent)。

2.1对比试剂的选择

在采用已批准上市产品作为对比试剂的前提下，选择目前临床普遍认为质量较好的产品。同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学，临床使用目的和范围，主要性能指标、标准品或校准品的溯源情况、推荐的参考值(参考范围)等，以便对试验结果能够进行科学的分析。

2.2研究对象的选择原则同1.3。

2.3关于对比试验研究中测定结果不符的样本

应采用金标准或其他方法再次进行确认试验，以便对临床研究结果进行分析。

3.关于变更申请中产品临床研究方法

根据变更情况可能对产品性能带来的影响，采用变更前产品与变更后产品进行对比试验的方法，证明变更后产品达到变更前产品的质量水平。

4.关于进口注册产品临床研究方法

对于进口注册产品，由于目标人群种属和地域的改变，可能影响产品的某些主要技术指标和有效性。申请人或/临床研究者应考虑不同国家或地区的流行病学背景、病原微生物的特性，不同种属人群所适用的参考值(或参考范围)等诸多因素，进行具有针对性的临床研究。

(二)关于临床研究样本量

注册申请人(简称申请人)或/临床研究者应根据产品临床使用目的，与该产品相关疾病的临床发生率确定临床研究的样本量。在符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。

罕见病、特殊病种及特殊情况可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要。

1.一般要求

(1)第三类产品：临床研究的总样本数至少为1000例。

(2)第二类产品：临床研究的总样本数至少为200例。

(3)第一类产品：一般情况下不需进行临床研究。

2.特殊要求

2.1国家法定用于血源筛查的项目，及预期用途为血源筛查的诊断试剂：临床研究总样本数至少为10000例。

2.2采用体外核酸扩增(PCR)方法、用于病原体检测的诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。

2.3与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。

2.4采用放射性核素标记的体外诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例。

2.5新诊断试剂产品(未在国内批准注册的产品、被测物相同但分析敏感度指标不在国家已批准注册产品范围内，且具有新的临床诊断意义的产品)，其临床研究样本量要求同第三类产品。

四、关于临床研究报告的撰写

临床研究报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述，应该对试验实施过程进行条理分明的描述，应该包括必要的基础数据和统计分析方法。

注册申请人(简称申请人)或临床研究负责机构应该对各临床研究单位的报告进行汇总，并完成临床研究总结报告。临床研究报告的格式及内容如下：

(一)首篇

首篇是每份临床研究报告的第一部分，所有单个的临床研究报告均应包含该部分内容。

1.封面标题

包括进行临床研究产品的通用名、研究开始日期、研究完成日期、主要研究者(签名)、研究单位(盖章)、统计学负责人签名及单位盖章、产品注册申请人(盖章)、注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。

2.目录

列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。

3.研究摘要

对临床研究情况进行简单的介绍。

4.试验研究人员

列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历(列于附件中)，主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学分析的负责人、临床研究报告的撰写人。

5.缩略语

临床研究报告中所用的缩略语的全称。

(二)正文内容和报告格式

1.基本内容

1.1引言

介绍与临床研究产品有关的背景情况：包括(1)被测物的来源、生物及理化性质;(2)临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等;(3)所采用的方法、原理、技术要求等;(4)国内、外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床研究单位间的合作关系。

1.2研究目的

说明本临床研究所要达到的目的。

1.3试验管理

对试验管理结构的描述。

管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等。

1.4试验设计

1.4.1试验总体设计及方案的描述

试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。

1.4.2试验设计及研究方法选择

试验设计中应包括以下内容：

(1)样本量及样本量确定的依据。

(2)样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。

(3)样本采集、保存、运输方法等。

(4)金标准(goldstandard)或对比试验产品的确立。

(5)临床研究用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试验产品的注册情况。

(6)质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。

(7)临床研究数据的统计分析方法。

(8)研究过程中方案的修改。

一般情况下，临床试验方案不宜更改。对于研究中的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。

1.5临床研究结果及分析

1.6讨论和结论

2.有关临床研究中特别情况的说明

3.附件

3.1临床研究中所采用的所有诊断试剂产品的使用说明书。

3.2临床研究中的所有试验数据。

3.3主要参考文献。