白蛋白试剂盒产品技术审评规范(2017版)

白蛋白试剂盒产品技术审评规范(2017版)（精选3篇）

篇1：白蛋白试剂盒产品技术审评规范(2017版)

附件2 白蛋白测定试剂（盒）产品技术审评规范（2017版）

本规范旨在指导注册申请人对白蛋白测定试剂（盒）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。

本规范是对白蛋白测定试剂（盒）的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据产品特性确定其中的具体内容是否适用。

本规范是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本规范。

本规范是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本规范相关内容也将进行适时调整。

一、适用范围

白蛋白测定试剂（盒）用于体外定量测定人血清或血浆中白蛋白的浓度。

从方法学考虑，本规范主要指基于分光光度法原理，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室采用溴甲酚绿法、溴甲酚紫法进行白蛋白定量检验所使用的临床化学体外诊断试剂。本文不适用于干式或免疫比浊法的白蛋白测定试剂，但适用处可参照执行。

依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号，以下简称《办法》）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂

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分类子目录的通知》（食药监械管[2013]242号）白蛋白测定试剂（盒）管理类别为Ⅱ类，分类代号为6840。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

综述资料主要包括产品预期用途、临床意义、产品描述、有关生物安全性方面说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局„2014‟第44号公告）相关要求。下面着重介绍与白蛋白测定试剂（盒）预期用途有关的临床背景情况。

白蛋白为含580个氨基酸残基的单链单纯蛋白质，分子量66.3kD,分子中含17个二硫键，在Ph7.4体液中为每分子可以带有200个以上负电荷的负离子。白蛋白由肝实质细胞合成分泌，是血浆中含量最多的蛋白质，约占血浆总蛋白的57%-68%，血浆半衰期约15-19天。白蛋白为体内重要营养蛋白，并参与维持血浆胶体渗透压、酸碱平衡等内环境稳定，也是血浆中多种物质的主要转运蛋白。白蛋白增高主要见于血液浓缩而致相对性增高，如严重脱水和休克、严重烧伤、急性出血、慢性肾上腺皮质功能减低症。白蛋白降低常见于肝硬化合并腹水及其他肝功能严重损害(如急性肝坏死、中毒性肝炎等)营养不良、慢性消耗性疾病、糖尿病、严重出血肾病综合征等。

注：若注册申报产品声称临床意义超出此内容范围，应提供相关文献或临床研究依据。

（二）主要原材料研究资料（如需提供）

主要原材料的选择、制备、质量标准及实验验证研究资料；质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程及试验资料；校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料。

（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）1.主要生产工艺介绍，可以图表方式表示； 2.反应原理介绍；

3.确定反应所需物质用量（校准品、样本等）的研究资料 4.确定反应最适条件研究； 5.其他：如基质效应等。

（四）分析性能评估资料

企业应提交在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、试验数据、统计方法等详细资料。申请人应按以下要求提供体外诊断试剂性能评估资料：

1.申请人名称； 2.性能评估方法、要求；

3.性能评估所使用试剂（包括校准品、质控品）的名称、批号、有效期；

4.应提供使用的仪器型号、序列号（SN）； 5.性能评估的时间、地点、检验人员； 6.性能评估的具体数据及分析判定； 7.性能评估审批人签字、审批时间。

对于本试剂盒，建议着重对以下分析性能进行研究： 1.准确度

对测量准确度的评价，该研究项目已有相应国家（国际）标准品，应使用国家（国际）标准品进行验证，重点观察对相应标准品检测结果的偏差情况。

2.空白吸光度

用指定空白样品测试试剂（盒），在说明书规定参数下，记录测试反应完成(T)后的吸光度（A），测试结果即为试剂空白吸光度测定值。

注：空白样本可以是纯化水、生理盐水、零校准液等。3.重复性

重复性的评估可参考行业标准，选择浓度为（40.0〒5.0）g/L的样本进行测量。建议采用与人源样本基质接近的样本进行试验。

4.线性

建立试剂线性范围所用的样本基质应与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度达到预期测定上限的混合人血清，制备低浓度样本时应充分考虑稀释对样本基质的影响。建立线性范围时，需在预期测定范围内选择7～11个浓度水平。例如，将预期测定范围加宽至130%，在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据实验结果逐渐减少数据点（最终不得少于7个水平）直至表现出线性关系，可发现最宽的线性范围。验证线性范围时可选择5～7个浓度水平。

5.分析灵敏度

用试剂（盒）测试已知浓度在（40.0〒5.0）g/L的样品，记录在试剂（盒）规定参数下扣除试剂空白后的吸光度或吸光度差值。换算为40.0g/L的吸光度或吸光度差值，即为本产品的分析灵敏度。

6.批间差

分别用3个不同批号的试剂（盒）测试浓度在（40.0〒5.0）g/L的血清样品或质控品，每个批号测试3次，分别计算每批3次测定的均值，计算相对极差。

7.干扰试验

对样本中常见的干扰物质进行检测，如胆红素、血红蛋白、甘油三酯等。方法为对模拟添加样本分别进行验证，样本量选择应体现一定的统计学意义，说明样本的制备方法及干扰实验的评价标准，确定可接受的干扰物质极限浓度。

8.校准品、质控品赋值

应参照GB/T 21415—2008《 体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录，提供质控品在所有适用机型上赋值及其质控范围确定的记录。

（1）校准品溯源性

根据GB/T21415及有关规定提供校准品的来源、赋值过程及测量不确定度等内容，明确溯源途径。

（2）质控品赋值有效性

同一套质控品的测定结果应在本试剂盒规定的范围内。9.其他需注意问题

对于适用多个机型的产品，应提供如产品说明书【适用机型】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。

注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证，如不同包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装规格产品的分析性能评估。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。

试剂盒的样本类型如包括血清和血浆样本，则应对二者进行相关性研究以确认二者检测结果是否完全一致或存在某种相关性（如系数关系）。对于血浆样本，企业应对不同的抗凝剂进行研究以确认最适的抗凝条件以及是否会干扰检测结果。

（五）参考区间确定资料

应提交建立参考区间所采用样本来源及详细的试验资料。应明确参考人群的筛选标准，研究各组（如性别、年龄等）例数不应低于120例。

若引用针对中国人群参考区间研究的相关文献，应明确说明出处，并进行验证，研究各组（如性别、年龄等）例数不应低于20例。

参考区间研究结果应在说明书【参考区间】项中进行相应说明。

（六）稳定性研究资料

稳定性研究主要包括两部分内容，申报试剂的稳定性和样本的稳定性研究。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体实施方案、详细的研究数据及结论。

1、试剂稳定性：

主要包括效期稳定性、热稳定性、运输稳定性及开瓶/复溶稳定性等，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。对于效期稳定性研究，应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料，并应当充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。

①效期稳定性：试剂（盒）在规定的储存条件下保存至有效期末，产品性能应符合试剂空白、分析灵敏度、线性、重复性和准确性的要求。

②热稳定性：取有效期内试剂（盒）在热稳定性条件下进行检测，产品性能应符合试剂空白、分析灵敏度、线性、重复性和准确性的要求。

③开瓶/复溶稳定性：干粉试剂开瓶后（复溶后）在规定的储存条件下保存至预期时间内，产品的性能至少应符合线性和准确度的要求。

2、样本稳定性：

应考虑样本在不同储存条件下的稳定性期限，主要包括室温、冷藏和冷冻条件下的有效性验证，可在相应温度范围下每隔一定时间对储存样本进行稳定性验证，确认不同类型样本的保存稳定性。冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。（注：若有相关文献中已明确说明，亦可作为依据。）

试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】中分别说明。

（七）临床评价资料

体外诊断试剂临床评价是指申请人或者备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。

根据《关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第12号）、《总局关于发布第二批免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（2016年第133号），申请人可通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方式对体外诊断试剂的临床性能进行评价（申请人应当保证评价所用的临床样本具有可追溯性）。申请人也可以通过临床试验的方式进行临床评价。

（八）产品风险分析资料

申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。

风险分析资料应包括以下内容：

1.概述：简要介绍风险分析资料的编制依据、适用范围、产品描述、风险管理计划及实施情况等；

2.风险管理人员及其职责分工：明确风险管理小组成员及职责，制定风险管理流程图，明确风险管理活动的评审要求等；

3.风险可接受准则：明确风险可接受的准则；

4.预期用途和安全性有关特征的判定：以YY/T 0316-2016附录H为基础，判定产品预期用途和与安全性有关的特性，判定已知和可预见的危害、对患者风险的评估，并形成问题清单；

5.风险评价、风险控制和风险控制措施：对每一判定为危害的不正确结果的风险进行评价，并制定相应的风险控制方案及措施；

6.综合剩余风险的可接受性评价：对比采取风险控制措施前后的风险情况，对剩余风险的可接受性进行评价；

7.风险控制措施验证：对风险控制措施的有效性进行验证分析； 8.生产和生产后监测：对产品生产和生产后的性能进行内部和外部的监测。内部监测包括生产过程控制，外部监测包括用户投诉、不良事件、第三方性能评价等。本项内容由产品上市后补充，产品注册时提供监测信息表格的设计内容；

9.风险管理评审结论：风险管理小组下达风险评审结论。

（九）产品技术要求

产品技术要求应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局局令第5号）和《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关规定。该产品已有行业标准YY/T1228-2014《白蛋白测定试剂（盒）》发布，性能指标应包含外观、装量、试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性、重复性、批内瓶间差（干粉试剂适用）、批间差、准确度、溯源性（校准品适用）、质控品赋值有效性（质控品适用）、稳定性。

如注册单元中包含校准品或质控品，应在附录中明确校准品、质控品的赋值程序。

（十）产品注册检验报告

根据《办法》要求，首次申请注册的第二类产品应该在国家食品药品监督管理部门认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行样品的注册检测。在注册检测时应使用相应的国家/国际标准品。注册申报资料中应包括相应的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。

（十一）产品说明书

说明书承载了产品预期用途、检验方法、检验结果解释以及注意事

项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，下面对白蛋白测定试剂（盒）说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。

产品说明书内容原则上应全部用中文进行表述；如含有国际通用或行业内普遍认可的英文缩写，可用括号在中文后标明；对于确实无适当中文表述的词语，可使用相应英文或其缩写。

1.【产品名称】

（1）临床化学体外诊断试剂的命名应符合YY/T 1227-2014《临床化学体外诊断试剂（盒）命名》标准的要求，试剂（盒）名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：白蛋白测定试剂盒（溴甲酚绿法）。

（2）英文名称（如有）应当正确、完整、直译，不宜只写缩写。2．【包装规格】

（1）应与产品技术要求中所列的包装规格一致。

（2）注明装量或可测试的样本数，如〓〓mL、〓〓测试/盒。3.【预期用途】应包括以下几部分内容：

（1）说明试剂盒用于体外定量测定人血清和/或血浆中白蛋白的浓度。

（2）与预期用途相关的临床适应症背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。

4．【检验原理】

应描述参与反应的底物、蛋白、产物及反应条件，可用反应式表达。例如：在pH4.2条件下，白蛋白分子上的正电荷与溴甲酚绿上的阴

离子基团结合形成绿色的复合物，在630nm波长处，测定吸光度值，计算样本中白蛋白的含量。

5.【主要组成成分】

（1）说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息，如果对于正确的操作很重要，应提供其生物学来源、浓度及其他特性；明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。

（2）试剂盒内如包含校准品和/或质控品，应说明其主要组成成分及其生物学来源，校准品应注明其定值及溯源性（包括：标准物质的发布单位及编号等），质控品应有合适的靶值范围。

6.【储存条件及有效期】

（1）对试剂盒的效期稳定性、复溶稳定性、开瓶稳定性等信息作详细介绍。包括环境温湿度、避光条件等。

（2）不同组分保存条件及有效期不同时，应分别说明，产品总有效期以其中效期最短的为准。

（3）应注明生产日期及使用期限，可见标签。

注：保存条件不应有模糊表述，如“室温”，应明确贮存温度，如2℃～8℃，有效期12个月。稳定期限应以月或日或小时为单位。

7.【适用仪器】

（1）说明可适用的仪器，并提供与仪器有关的必要信息以便用户能够作出最好的选择。

（2）应写明具体适用仪器的型号，不能泛指某一系列仪器。8.【样本要求】 重点明确以下内容： 1．适用的样本类型。

2.在样本收集过程中的特别注意事项。

⑴样本采集前对患者的要求：如采集时间、采集顺序等，是否受临

床症状、用药情况等因素的影响。

⑵样本采集：说明采集方法及样本类型，3.为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。如有血浆样本，应注明对抗凝剂的要求。4．已知的干扰物。

如：内源性干扰（胆红素、血红蛋白、甘油三酯等），交叉反应物等。5．能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。

样本处理及保存：样本处理方法、保存条件及期限、运输条件等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，冻融次数。对储存样本的添加剂要求等。

9.【检验方法】

详细说明试验操作的各个步骤，包括：

（1）实验条件：温度、时间、仪器波长等注意事项，试剂及样本复温要求。

（2）试剂准备及配制方法、注意事项。（3）待测样本的预处理方法、步骤及注意事项。（4）样本检测的具体操作步骤。

（5）校准：校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制。应注明推荐的仪器校准周期。

（6）质量控制：质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等，如质控不合格应提供相关的解决方案。

10.【参考区间】

（1）应注明常用样本类型的参考区间，如成人血清白蛋白浓度：35g/L～55g/L；并简要说明参考区间确定的方法。

（2）简单介绍设定该参考区间所选正常人群的区域特征，建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立自

己的参考区间”。

11.【检验结果的解释】

（1）说明可能对试验结果产生影响的因素；（2）说明在何种情况下需要进行确认试验。12.【检验方法的局限性】

⑴说明该检验方法由于哪些原因会使测量结果产生偏离，或测量结果还不能完全满足临床需要。

⑵说明检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据。

⑶应明确当测定值超出线性上限时的稀释方法，并给出最佳或最大稀释倍数说明。

13.【产品性能指标】

产品性能指标应符合产品技术要求。说明该产品主要性能指标，应至少包括：外观、装量、试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性、重复性、批间差、准确度等。

14.【注意事项】应至少包括以下内容：

（1）本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。

（2）仅用于体外诊断。

（3）使用不同生产商的试剂对同一份样本进行检测可能会存在差异。

（4）对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待，提示操作者采取必要的防护措施。

15.【标识的解释】

如有图形或符号，请解释其代表的意义。16.【参考文献】

注明引用参考文献，其书写应清楚、易查询且格式规范统一。17.【基本信息】

（1）注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息： 注册人/生产企业名称 住所 联系方式 售后服务单位名称 联系方式 生产地址 生产许可证编号

（2）委托生产的按照以下格式标注基本信息： 注册人/生产企业名称 住所 联系方式 售后服务单位名称 联系方式 受托企业的名称 住所 生产地址 生产许可证编号

18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】 注明该产品的注册证书编号/产品技术要求编号。19.【说明书核准日期及修改日期】

注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。

（十二）标签样稿

应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。

1.产品名称、型号、规格； 应包含体积或复溶后的体积；

2.注册人或者备案人的名称、住所、联系方式；

3.医疗器械注册证编号/产品技术要求编号或者备案凭证编号； 4.生产企业的名称、住所、生产地址、联系方式及生产许可证编号或者生产备案凭证编号，委托生产的还应当标注受托企业的名称、住所、生产地址、生产许可证编号或者生产备案凭证编号；

5.批号。如试剂（盒）包含不同批号的组件，外包装的批号应能保证每个组件的批号可从生产企业的生产记录中溯源；

6.生产日期，使用期限或失效日期。应明示在规定储存条件下的失效期；失效期应以年、月，适当时以日表示；如仅给出年月，失效期应为指定月最后一天；外包装标签上明示的失效期应为最早到期组件的失效期；

7.根据产品特性应当标注的图形、符号以及其他相关内容； 体外诊断用途；

8.必要的警示、注意事项；

如体外诊断试剂（盒）被认为有危险性（例如：化学，放射性或生物危害性），外包装应标有适当的警示危险的文字或符号，YY/T 0316的要求适用；对于化学危害，如试剂（盒）没有随带含有适当的危险和安全性说明的使用说明，则应在外包装的标签上进行说明。

注：医疗器械标签因位臵或者大小受限而无法全部标明上述内容的，至少应当标注产品名称、型号、规格、生产日期和使用期限或者失效日期，并在标签中明确“其他内容详见说明书”。

三、审查关注点

（一）技术要求中性能指标的设定及检验方法是否符合相关行业标准的要求；技术要求的格式是否符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关规定；

（二）产品说明书的编写内容及格式是否符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，相关内容是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）中对说明书的要求。

（三）分析性能评估指标及结果是否满足产品技术要求的规定；是否满足本规范中各指标验证的要求。

（四）参考区间确定使用的方法是否合理，数据统计是否符合统计学的相关要求，结论是否和说明书声称一致。

（五）试剂盒的稳定性研究方法是否合理，稳定性结论是否和说明书声称一致。

（六）临床试验采用的样本类型及病例是否满足试剂盒声称的预期用途，样本量及临床研究单位的选择、对比试剂的选择、统计方法及研究结果、临床方案及报告撰写的格式等是否符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）对相关内容的规定。

（七）产品风险分析资料的撰写是否符合YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。

⒈准确度（accuracy）：一个测量值与可接受的参考值间的一致程度。2.分析灵敏度（Lower detection limit）：以足够臵信度可检测的最小浓度差异，按照IUPAC（国际理论（化学）与应用化学联合会）定义分析灵敏度代表校准曲线的斜率。

3.线性（linearity）：在给定测量范围内，给出的测量结果与样品中实际存在的被测量物的值成比例的能力。线性是描述一个测量系统的测量示值或测量结果相关于样本的赋值符合直线的属性。

五、参考文献

1.《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局局令第5号）

2.《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局2014年第16号）

3.《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局2014年第17号）

4.《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）5.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

6.《临床检验质量管理技术基础》（第二版），上海科学技术文献出版社

7.《全国临床检验操作规程》（第3版），中华人民共和国卫生部医政司

8.GB/T 191-2008 《包装储运图示标志》

9.GB/T 21415-2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》

10.GB/T 26124-2011《临床化学体外诊断试剂（盒）》

11.GB/T 29791.2-2013《体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第2部分：专业用体外诊断试剂》

12.YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 13.YY/T 0466.1-2009 《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求》

14.YY/T 0466.2-2015《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第2部分：符号的制订、选择和确认》

15.YY/T 1227-2014《临床化学体外诊断试剂（盒）命名》 16.YY/T 1228-2014 《白蛋白测定试剂（盒）》

《白蛋白测定试剂（盒）产品技术审评规范》

编写说明

一、编写目的和背景

2014年《体外诊断试剂注册管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》、《体外诊断试剂说明书编写指导原则》均已发布，编制本规范旨在指导和规范白蛋白测定试剂（盒）产品的技术审评工作，帮助审查人员理解和掌握该类产品原理、组成、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。

由于白蛋白测定试剂（盒）产品仍在不断发展，审查人员仍需从风险分析的角度认真确认申报产品的预期用途与风险管理是否相当；由于我国医疗器械法规框架仍在构建中，审查人员仍需密切关注相关法规、标准及最新进展，关注审评产品实际组成、原理、预期用途等方面的个性特征，以保证产品审评符合现行法规安全、有效的要求。

二、编写依据

（一）《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号）

（二）《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）

（三）《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）

（四）《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）

（五）GB/T 26124-2011《临床化学体外诊断试剂(盒)》、YY/T

1228-2014 《白蛋白测定试剂（盒）》。

（六）国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件

三、规范中部分内容的说明

（一）本规范基于分光光度法原理，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室采用溴甲酚绿法、溴甲酚紫法进行白蛋白定量检验所使用的临床化学体外诊断试剂，采用其他方法学原理测定白蛋白浓度的体外诊断试剂可借鉴参考本文中相关内容。

（二）产品的具体性能指标主要参考了《白蛋白测定试剂（盒）》行业标准。

（三）对于准确度要求，考虑到行业内普遍反映出厂检验批次多，标准物质用量大、费用高，企业难以承受。故建议型式检验时，使用标准物质评价，出厂检验时，生产企业可以选择型式检验方式，也可以使用具有溯源性的企业（工作）校准品或正确度质控物质进行评价。

（四）临床试验在遵循《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（2014年第16号）的前提下，参考CLSI EP9-A2《用患者样本进行方法比对及偏倚评估》细化补充了试验管理和统计分析方面的内容。

（五）文中涉及的术语和定义参考GB/T 29791系列标准确定。

（六）产品的临床意义、主要性能及临床试验要求征求了相关医疗单位临床专家的意见，并征求了部分省（区、市）食品药品监督管理局、审评机构以及生产企业的意见。

四、规范编写人员

本规范的编写成员由北京市医疗器械注册技术审评人员、行政审人员、临床专家共同组成，以充分利用各方面的信息和资源，综合考虑规范中各个方面的内容，尽量保证规范正确、全面、实用。

篇2：白蛋白试剂盒产品技术审评规范(2017版)

本规范旨在指导注册申请人对低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。

本审评规范是对低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据产品特性确定其中的具体内容是否适用。

本规范是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本规范。

本规范是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本规范相关内容也将进行适时调整。

一、适用范围

低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）用于体外定量测定人血清和/或血浆中的低密度脂蛋白胆固醇的含量。

从方法学考虑，本规范主要指基于分光光度法原理，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室进行

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低密度脂蛋白胆固醇定量检验所使用的临床化学体外诊断试剂。本规范不适用于干式低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒），但适用处可参照执行。

依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号，以下简称《办法》）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管[2013]242号）低密度脂蛋白胆固醇测定试剂盒管理类别为Ⅱ类，分类代号为6840。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

综述资料主要包括产品预期用途、临床意义、产品描述、有关生物安全性方面说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局〔2014〕第44号公告）相关要求。下面着重介绍与低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）预期用途有关的临床背景情况。

低密度脂蛋白（LDL）是富含胆固醇（CHO）的脂蛋白，是动脉粥样硬化的危险性因素之一，LDL经过化学修饰后，其中的apoB-100变性，通过清道夫受体（scavenger receptor）被吞噬细胞摄取，形成泡沫细胞并停留在血管壁内，导致大量CHO沉积，促使动脉壁形成动脉粥样硬化斑块（atheromatous plaque），故LDL为致埃及粥样硬化的因子。临床上以LDL-C的含量来反映LDL水平。

LDL-C水平增高：⒈判断发生冠心病的危险性：LDL是动

脉粥样硬化的危险因子，LDL-C水平增高与冠心病发病呈正相关，因此，LDL-C可用于判断发生冠心病的危险性。⒉其他：遗传性高脂蛋白血症、甲状腺功能减退症、肾病综合征、阻塞性黄疸、肥胖症以及应用雄激素、β-受体阴滞剂、糖皮质激素等LDL-C也增高。

LDL-C水平减低：LDL-C减低常见于无β-脂蛋白血症、甲状腺功能亢进症、吸收不良、肝硬化，以及低脂包含和运动等。

LDL-C检测的适应症：临床上主要用于高胆固醇血症、冠心病和动脉粥样硬化的辅助诊断。

注：若注册申报产品声称临床意义超出此内容范围，应提供相关文献或临床研究依据。

（二）主要原材料研究资料（如需提供）

主要原材料的选择、制备、质量标准及实验验证研究资料；质控品、校准品的原料选择、制备、定值过程及试验资料；校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、实验方法、数据及统计分析等详细资料。

（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）1.主要生产工艺介绍，可以图表方式表示； 2.反应原理介绍；

3.确定反应所需物质用量（校准品、样本等）的研究资料 4.确定反应最适条件研究； 5.其他：如基质效应等。

（四）分析性能评估资料

企业应提交在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、试验数据、统计方法等详细资料。申请人应按以下要求提供体外诊断试剂性能评估资料：

1.申请人名称；

2.性能评估方法、要求；

3.性能评估所使用试剂（包括校准品、质控品）的名称、批号、有效期；

4.应提供使用的仪器型号、序列号（SN）； 5.性能评估的时间、地点、检验人员； 6.性能评估的具体数据及分析判定； 7.性能评估审批人签字、审批时间。

对于本试剂盒，建议着重对以下分析性能进行研究： 1.准确度

对测量准确度的评价，该研究项目已有相应国家（国际）标准品，应使用国家（国际）标准品进行验证，重点观察对相应标准品检测结果的偏差情况。

2.空白吸光度

用指定空白样品测试试剂（盒），在说明书规定参数下，记录测试反应完成(T)后的吸光度（A），测试结果即为试剂空白吸光度测定值，试剂空白吸光度应<0.05。

注：空白样本可以是纯化水、生理盐水、零校准液等。3.分析灵敏度

用试剂（盒）测试低密度脂蛋白胆固醇已知浓度在（2.00～4.00）mmol/L的样本，记录在试剂（盒）规定参数下的吸光度差值。换算为1.00mmol/L的吸光度差值，其吸光度差值（ΔA）应>0.03。

⒋批内重复性

测量重复性的评估应包括两个浓度水平的样本进行，建议测试浓度为（2.50±0.50）mmol/L和（5.00±1.00）mmol/L样

本，两个浓度都应在试剂盒的测量范围内。

⒌批间差

用（2.50±0.50）mmol/L的血清样品或质控样品分别测试3个不同批号的试剂（盒），每个批号测试3次，分别计算每批3次测定的均值，计算相对极差（R）应不大于10%。

⒍线性

建立试剂线性范围所用的样本基质应与临床实际检测的样本相似，理想的样本为分析物浓度达到预期测定上限的混合人血清，制备低浓度样本时应充分考虑稀释对样本基质的影响。建立线性范围时，需在预期测定范围内选择7～11个浓度水平。例如，将预期测定范围加宽至130%，在此范围内选择更多的浓度水平，然后依据实验结果逐渐减少数据点（最终不得少于7个水平）直至表现出线性关系，可发现最宽的线性范围。验证线性范围时可选择5～7个浓度水平。

7.干扰试验

对样本中常见的干扰物质进行检测，如胆红素、血红蛋白、甘油三酯等。方法为对模拟添加样本分别进行验证，样本量选择应体现一定的统计学意义，说明样本的制备方法及干扰实验的评价标准，确定可接受的干扰物质极限浓度。

8.校准品、质控品赋值

应参照GB/T 21415—2008《 体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》的要求，提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录，提供质控品在所有适用机型上赋值及其质控范围确定的记录。

（1）校准品溯源性

根据GB/T21415及有关规定提供校准品的来源、赋值过程及测量不确定度等内容，明确溯源途径。

（2）质控品赋值有效性

同一套质控品的测定结果应在本试剂盒规定的范围内。9.其他需注意问题

对于适用多个机型的产品，应提供如产品说明书【适用机型】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。

注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证，如不同包装规格产品间存在性能差异，需要提交采用每个包装规格产品的分析性能评估。如不同包装规格之间不存在性能差异，需要提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。

试剂盒的样本类型如包括血清和血浆样本，则应对二者进行相关性研究以确认二者检测结果是否完全一致或存在某种相关性（如系数关系）。对于血浆样本，企业应对不同的抗凝剂进行研究以确认最适的抗凝条件以及是否会干扰检测结果。

（五）参考区间确定资料

应提交建立参考区间所采用样本来源及详细的试验资料。应明确参考人群的筛选标准，研究各组（如性别、年龄等）例数不应低于120例。

若引用针对中国人群参考区间研究的相关文献，应明确说明出处，并进行验证，研究各组（如性别、年龄等）例数不应低于20例。

参考区间研究结果应在说明书【参考区间】项中进行相应说明。

（六）稳定性研究资料

稳定性研究主要包括两部分内容，申报试剂的稳定性和样本的稳定性研究。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体实施方案、详细的研究数据及结论。

1.试剂稳定性：

主要包括效期稳定性、热稳定性、运输稳定性及开瓶/复溶稳定性等，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。对于效期稳定性研究，应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料，并应当充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。

(1)效期稳定性：试剂（盒）在规定的储存条件下保存至有效期末，产品性能应符合试剂空白、分析灵敏度、空白限（透射免疫比浊法适用）、线性、重复性和准确性的要求。

(2)热稳定性：取有效期内试剂（盒）在热稳定性条件下进行检测，产品性能应符合试剂空白、分析灵敏度、空白限（透射免疫比浊法适用）、线性、重复性和准确性的要求。

(3)开瓶/复溶稳定性：干粉试剂开瓶后（复溶后）在规定的储存条件下保存至预期时间内，产品的性能至少应符合线性和准确性的要求。

2.样本稳定性：

应考虑样本在不同储存条件下的稳定性期限，主要包括室温、冷藏和冷冻条件下的有效性验证，可在相应温度范围下每隔一定时间对储存样本进行稳定性验证，确认不同类型样本的保存稳定性。冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。（注：若有相关文献中已明确说明，亦可作为依据。）

试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果应在说明

书【储存条件及有效期】和【样本要求】中分别说明。

（七）临床评价资料

体外诊断试剂临床评价是指申请人或者备案人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者预期用途进行确认的过程。

无需进行临床试验的体外诊断试剂，申请人应当通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料等非临床试验的方式对体外诊断试剂的临床性能进行评价。申请人应当保证评价所用的临床样本具有可追溯性。

免于进行临床试验的体外诊断试剂目录由国家食品药品监督管理总局制定、调整并公布。

临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。

试剂（盒）按照《办法》及《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》、《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则》进行临床试验。

1.研究方法

选择境内已批准上市的性能不低于拟申报产品的同类产品作为参比试剂，采用拟申报产品（以下称考核试剂）与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效。

⒉临床研究单位的选择

应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构，临床研究单位实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。

在整个实验中，考核试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

3.伦理要求

临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。

4.临床试验方案

临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床研究机构的方案设置应保持一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各研究单位选用的参比试剂及所用机型应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，考核试剂的样本类型应与产品说明书一致，且不应超越参比试剂对样本类型的检测要求，如果选择了参比试剂适用样本类型以外的样本，则应采用临床金标准对额外的样本类型进行验证。

5.研究对象选择

临床试验应选择具有特定症状/体征人群作为研究对象。企业在建立病例纳入标准时，应考虑到不同人群的差异，尽量覆盖各类适用人群。在进行结果统计分析时，建议对各类人群分别进行数据统计分析。

研究总体样本数不少于200例，应充分考虑对病理值样本的验证，异常值样本数建议不少于80例，其中高、低值各40例。

血清/血浆应明确抗凝剂的要求、存贮条件、可否冻融等要求及避免使用的样本。实验中，尽可能使用新鲜样本，避免贮存。如无法避免使用贮存样品时，注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响。

如果声称同时适用于血清/血浆样本，那么血清/血浆的试验例数参照上述要求，并应同时验证其中至少100例受试者的自身血清、血浆样本测试结果间的一致性（采用考核试剂评价），其中不同浓度样本分布情况与总例数中分布情况应一致。

如产品发生涉及检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，临床样本总数至少为100例，并在至少两家临床试验机构开展临床试验；变更主要原材料的供应商、参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。

6.统计学分析

对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、绝对偏倚/偏差及相对偏倚/偏差分析等。对于对比实验的等效性研究，最常用是对考核试剂和参比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）

或判定系数（R）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。结合临床试验数据的正/偏态分布情况，建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。

7.临床试验总结报告撰写

根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

（1）临床试验总体设计及方案描述

①临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍。

②病例纳入/排除标准、不同人群的预期选择例数及标准。③样本类型，样本的收集、处理及保存等。④统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。（2）具体的临床试验情况

①考核试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息；

②对各研究单位的病例数、人群分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。

③质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收（或测量值）、抽查结果评估。

④具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存等。

2（3）统计学分析

①数据预处理、对异常值或离群值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。

②定量值相关性和一致性分析

用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R

22的形式给出回归分析的拟合方程，其中：y是考核试剂结果，x是参比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R是判定系数（通常要求R≥0.95），计算回归系数及截距的95%可信区间（对于理想的可信区间，回归系数应涵盖“1”, 截距应涵盖“0”）。

给出考核试剂与参比试剂之间的差值（绝对偏倚/偏差）及比值（相对偏倚/偏差）散点图，观察并分析各点的偏倚分布情况。分别计算医学决定水平处相对偏倚/偏差及95%置信区间。其医学决定水平处允许相对偏倚/偏差限值应不大于5%。

（4）讨论和结论

对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。

（八）产品风险分析资料

申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知及可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。

风险分析资料应包括以下内容：

1.概述：简要介绍风险分析资料的编制依据、适用范围、产品描述、风险管理计划及实施情况等；

2.风险管理人员及其职责分工：明确风险管理小组成员及职责，制定风险管理流程图，明确风险管理活动的评审要求等；

23.风险可接受准则：明确风险可接受的准则；

4.预期用途和安全性有关特征的判定：以YY/T 0316-2016附录H为基础，判定产品预期用途和与安全性有关的特性，判定已知和可预见的危害、对患者风险的评估，并形成问题清单；

5.风险评价、风险控制和风险控制措施：对每一判定为危害的不正确结果的风险进行评价，并制定相应的风险控制方案及措施；

6.综合剩余风险的可接受性评价：对比采取风险控制措施前后的风险情况，对剩余风险的可接受性进行评价；

7.风险控制措施验证：对风险控制措施的有效性进行验证分析；

8.生产和生产后监测：对产品生产和生产后的性能进行内部和外部的监测。内部监测包括生产过程控制，外部监测包括用户投诉、不良事件、第三方性能评价等。本项内容由产品上市后补充，产品注册时提供监测信息表格的设计内容；

9.风险管理评审结论：风险管理小组下达风险评审结论。

（九）产品技术要求

产品技术要求应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局局令第5号）和《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关规定。该产品已有行业标准YY/T1253-2015《低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）》发布，性能指标应包含外观、装量、试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性区间、重复性、批内瓶间差（干粉试剂适用）、批间差、准确度、溯源性（校准品适用）、质控品赋值有效性（质控品适用）、稳定性。

如注册单元中包含校准品或质控品，应在附录中明确校准品、质控品的赋值程序。

（十）产品注册检验报告

根据《办法》要求，首次申请注册的第二类产品应该在国家食品药品监督管理部门认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行样品的注册检测。在注册检测时应使用相应的国家/国际标准品。注册申报资料中应包括相应的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。

（十一）产品说明书

说明书承载了产品预期用途、检验方法、检验结果解释以及注意事项等重要信息，是指导实验室工作人员正确操作、临床医生针对检验结果给出合理医学解释的重要依据。因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，下面对低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。

产品说明书内容原则上应全部用中文进行表述；如含有国际通用或行业内普遍认可的英文缩写，可用括号在中文后标明；对于确实无适当中文表述的词语，可使用相应英文或其缩写。

1.【产品名称】

（1）临床化学体外诊断试剂的命名应符合YY/T 1227-2014《临床化学体外诊断试剂（盒）命名》标准的要求，试剂（盒）名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）（直接法－选择抑制法）。

（2）英文名称（如有）应当正确、完整、直译，不宜只写缩写。

2．【包装规格】

（1）应与产品技术要求中所列的包装规格一致。（2）注明装量或可测试的样本数，如××mL、××测试/盒。3.【预期用途】应包括以下几部分内容：

（1）说明试剂盒用于体外定量测定人血清和/或血浆中低密度脂蛋白胆固醇的含量。

（2）与预期用途相关的临床适应症背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。

4．【检验原理】

本规范适用于对人血清和/或血浆中的低密度脂蛋白胆固醇进行定量检测的试剂（盒），以下介绍几种典型反应原理：

（1）聚乙烯硫酸沉淀法：样本中的聚乙烯硫酸盐-聚乙二醇甲醚（PVS）选择性的沉淀LDL，离心后上层液中含高密度脂蛋白（HDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM），用胆固醇酶法测定试剂分别测定上层液和血清总胆固醇含量，二者之差即为LDL-C含量。

（2）直接法-表面活性剂清除法：反应分两步进行：第一步：R1中聚阴离子与LDL形成复合物，在表面活性剂1作用下，不与胆固醇酶试剂反应。而其它脂蛋白（CM，VLDL-C，HDL-C）则被酶试剂水解产生过氧化氢，在缺乏偶联剂时被消耗而不显色。第二步：R2中表面活性剂2使LDL释放胆固醇，在胆固醇酶试剂与偶联剂作用下参与Trinder反应而显色，吸光度与标本中低密度脂蛋白胆固醇浓度成正比。

（3）直接法-保护性试剂法：在反应第一步，LDL在两性

表面活性剂（保护剂）作用下被选择性保护，而非LDL脂蛋白（CM，VLDL-C，HDL-C）被胆固醇酶法试剂处理。第二步中，LDL 中胆固醇被释放，在酶试剂与偶联剂作用下参与Trinder反应而显色，吸光度与标本中低密度脂蛋白胆固醇浓度成正比。

5.【主要组成成分】

（1）说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息，如果对于正确的操作很重要，应提供其生物学来源、浓度及其他特性；明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。

（2）试剂盒内如包含校准品和/或质控品，应说明其主要组成成分及其生物学来源，校准品应注明其定值及溯源性，溯源性至少应写明溯源到的最高级别，包括：标准物质的发布单位及编号，质控品应有合适的靶值范围。

6.【储存条件及有效期】

（1）对试剂盒的效期稳定性、复溶稳定性、开瓶稳定性等信息作详细介绍。包括环境温湿度、避光条件等。

（2）不同组分保存条件及有效期不同时，应分别说明，产品总有效期以其中效期最短的为准。

（3）应注明生产日期及使用期限，可见标签。

注：保存条件不应有模糊表述，如“室温”，应明确贮存温度，如2℃～8℃，有效期12个月。稳定期限应以月或日或小时为单位。

7.【适用仪器】

（1）说明可适用的仪器，并提供与仪器有关的必要信息以便用户能够作出最好的选择。

（2）应写明具体适用仪器的型号，不能泛指某一系列仪器。8.【样本要求】

重点明确以下内容： 1.适用的样本类型。

2.在样本收集过程中的特别注意事项。

⑴样本采集前对患者的要求：如采集时间、采集顺序等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。

⑵样本采集：说明采集方法及样本类型，3.为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。如有血浆样本，应注明对抗凝剂的要求。4.已知的干扰物。

如：内源性干扰（胆红素、血红蛋白、甘油三酯等），嗜异性抗体或类风湿因子，交叉反应物等。

5.能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。

样本处理及保存：样本处理方法、保存条件及期限、运输条件等。冷藏/冷冻样本检测前是否须恢复室温，冻融次数。对储存样本的添加剂要求等。

9.【检验方法】

详细说明试验操作的各个步骤，包括：

（1）实验条件：温度、时间、仪器波长等注意事项，试剂及样本复温要求。

（2）试剂准备及配制方法、注意事项。

（3）待测样本的预处理方法、步骤及注意事项。（4）样本检测的具体操作步骤。

（5）校准：校准品的使用方法、注意事项、校准曲线的绘制。应注明推荐的仪器校准周期。

（6）质量控制：质控品的使用方法、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等，如质控不合格应提供相关的解决方

案。

10.【参考区间】

（1）应注明常用样本类型的参考区间，如成人血清低密度脂蛋白胆固醇浓度：＜3.12mmol/L(＜120mg/dL)；并简要说明参考值确定的方法。

（2）简单介绍设定该参考值所选健康人群的区域特征，建议注明以下字样“由于地理、人种、性别及年龄等差异，建议各实验室建立自己的参考区间”。

11.【检验结果的解释】

（1）说明可能对试验结果产生影响的因素；（2）说明在何种情况下需要进行确认试验。12.【检验方法的局限性】

⑴说明该检验方法由于哪些原因会使测量结果产生偏离，或测量结果还不能完全满足临床需要。

⑵说明检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据。

⑶应明确当测定值超出线性上限时的稀释方法，并给出最佳或最大稀释倍数说明。

13.【产品性能指标】

产品性能指标应符合产品技术要求。说明该产品主要性能指标，应至少包括：外观、装量、试剂空白吸光度、分析灵敏度、线性区间、重复性、批间差、准确度等。

14.【注意事项】应至少包括以下内容：

（1）本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。

（2）仅用于体外诊断。

（3）使用不同生产商的试剂对同一份样本进行检测可能会存在差异。

（4）对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待，提示操作者采取必要的防护措施。

15.【标识的解释】

如有图形或符号，请解释其代表的意义。16.【参考文献】

注明引用参考文献，其书写应清楚、易查询且格式规范统一。

17.【基本信息】

（1）注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息：

注册人/生产企业名称 住所 联系方式

售后服务单位名称 联系方式 生产地址 生产许可证编号

（2）委托生产的按照以下格式标注基本信息： 注册人/生产企业名称 住所 联系方式

售后服务单位名称 联系方式

受托企业的名称 住所 生产地址 生产许可证编号

18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】 注明该产品的注册证书编号/产品技术要求编号。19.【说明书核准日期及修改日期】

注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。

（十二）标签样稿

应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。

1.产品名称、型号、规格； 应包含体积或复溶后的体积；

2.注册人或者备案人的名称、住所、联系方式；

3.医疗器械注册证编号/产品技术要求编号或者备案凭证编号；

4.生产企业的名称、住所、生产地址、联系方式及生产许可证编号或者生产备案凭证编号，委托生产的还应当标注受托企业的名称、住所、生产地址、生产许可证编号或者生产备案凭证编号；

5.批号。如试剂（盒）包含不同批号的组件，外包装的批号应能保证每个组件的批号可从生产企业的生产记录中溯源；

6.生产日期，使用期限或失效日期。应明示在规定储存条件下的失效期；失效期应以年、月，适当时以日表示；如仅给出年月，失效期应为指定月最后一天；外包装标签上明示的失

效期应为最早到期组件的失效期；

7.根据产品特性应当标注的图形、符号以及其他相关内容； 体外诊断用途；

8.必要的警示、注意事项；

如体外诊断试剂（盒）被认为有危险性（例如：化学，放射性或生物危害性），外包装应标有适当的警示危险的文字或符号，YY/T 0316的要求适用；对于化学危害，如试剂（盒）没有随带含有适当的危险和安全性说明的使用说明，则应在外包装的标签上进行说明。

注：医疗器械标签因位置或者大小受限而无法全部标明上述内容的，至少应当标注产品名称、型号、规格、生产日期和使用期限或者失效日期，并在标签中明确“其他内容详见说明书”。

三、审查关注点

（一）技术要求中性能指标的设定及检验方法是否符合相关行业标准的要求；技术要求的格式是否符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关规定；

（二）产品说明书的编写内容及格式是否符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，相关内容是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）中对说明书的要求。

（三）分析性能评估指标及结果是否满足产品技术要求的规定；是否满足本规范中各指标验证的要求。

（四）参考区间确定使用的方法是否合理，数据统计是否符合

统计学的相关要求，结论是否和说明书声称一致。

（五）试剂盒的稳定性研究方法是否合理，稳定性结论是否和说明书声称一致。

（六）临床试验采用的样本类型及病例是否满足试剂盒声称的预期用途，样本量及临床研究单位的选择、对比试剂的选择、统计方法及研究结果、临床方案及报告撰写的格式等是否符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）对相关内容的规定。

（七）产品风险分析资料的撰写是否符合YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。

四、名词解释

⒈准确度（accuracy）：一个测量值与可接受的参考值间的一致程度。

2.分析灵敏度（Lower detection limit）：以足够置信度可检测的最小浓度差异，按照IUPAC（国际理论（化学）与应用化学联合会）定义分析灵敏度代表校准曲线的斜率。

3.线性（linearity）：在给定测量范围内，给出的测量结果与样品中实际存在的被测量物的值成比例的能力。线性是描述一个测量系统的测量示值或测量结果相关于样本的赋值符合直线的属性。

4.精密度（precision）：在规定条件下，相互独立的测试结果之间的一致程度。精密度的程度是用统计学方法得到的测量不精密度的数字形式表示，如标准差（SD）和变异系数（CV）。

5.参考物质（reference material）：一种或多种指定特性足够均匀和稳定，已被证明适合在测量过程中或名义特性检验中预期应用的物质。

注：只有具有指定量值的参考物质可用于校准或测量正确度。

五、参考文献

（一）《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局局令第5号）

（二）《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）

（三）《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）

（四）《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）

（五）《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

（六）《临床检验质量管理技术基础》（第二版），上海科学技术文献出版社

（七）《全国临床检验操作规程》（第3版），中华人民共和国卫生部医政司

（八）GB/T 191-2008 《包装储运图示标志》

（九）GB/T 21415-2008《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》

（十）GB/T 26124-2011《临床化学体外诊断试剂（盒）》

（十一）GB/T 29791.2-2013《体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第2部分：专业用体外诊断试剂》

（十二）YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》

（十三）YY/T 0466.1-2009《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求》

（十四）YY/T 0466.2-2015《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第2部分：符号的制订、选择和确认》

（十五）YY/T 1227-2014《临床化学体外诊断试剂（盒）命名》

（十六）YY/T1253-2015 低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）

低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）产品 技术审评规范（2017版）修订说明

一、编写目的和背景

2014年《体外诊断试剂注册管理办法》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》、《体外诊断试剂说明书编写指导原则》均已发布，编制本规范旨在指导和规范低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）产品的技术审评工作，帮助审查人员理解和掌握该类产品原理、组成、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。

由于低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）产品仍在不断发展，审查人员仍需从风险分析的角度认真确认申报产品的预期用途与风险管理是否相当；由于我国医疗器械法规框架仍在构建中，审查人员仍需密切关注相关法规、标准及最新进展，关注审评产品实际组成、原理、预期用途等方面的个性特征，以保证产品审评符合现行法规安全、有效的要求。

二、编写依据

（一）《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号）

（二）《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）

（三）《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）

（四）《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（国家食品药

品监督管理总局通告2014年第17号）

（五）GB/T 26124-2011《临床化学体外诊断试剂(盒)》、YY/T1253-2015《低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）》。

（六）国家食品药品监督管理部门发布的其他规范性文件

三、规范中部分内容的说明

（一）本规范基于分光光度法原理，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室采用聚乙烯硫酸沉淀法、直接法-表面活性剂清除法、直接法-保护性试剂法进行低密度脂蛋白胆固醇定量检验所使用的临床化学体外诊断试剂，采用其他方法学原理测定低密度脂蛋白胆固醇浓度的体外诊断试剂可借鉴参考本文中相关内容。

（二）产品的具体性能指标主要参考了《低密度脂蛋白胆固醇测定试剂（盒）》行业标准。

（三）对于准确度要求，考虑到行业内普遍反映出厂检验批次多，标准物质用量大、费用高，企业难以承受。故建议型式检验时，使用标准物质评价，出厂检验时，生产企业可以选择型式检验方式，也可以使用具有溯源性的企业（工作）校准品或正确度质控物质进行评价。

（四）临床试验在遵循《体外诊断试剂临床试验技术规范》（2014年第16号）的前提下，参考NCCLSEP9-A2《用患者样本进行方法比对及偏倚评估》细化补充了试验管理和统计分析方面的内容。

（五）文中涉及的术语和定义参考ISO18113系列标准确定。

（六）产品的临床意义、主要性能及临床试验要求征求了相关医疗单位临床专家的意见，并征求了部分省（区、市）食

品药品监督管理局、审评机构以及生产企业的意见。

四、规范编写人员

篇3：白蛋白试剂盒产品技术审评规范(2017版)

关键词：器械包,二次灭菌,组件,技术审评

医疗器械包类产品(以下简称:器械包)是指两种或两种以上器械产品(至少有一个组件应为医疗器械产品)按一定的要求组合并实现特定的医疗目的成套器械及其容器的总称。

近年来,器械包发展的速度很快,成为一种常用产品。本文主要就器械包产品的发展及现状、技术审评中发现的一些涉及产品安全有效的现象和问题以及对应的思考等几个方面进行初步地探讨。

1 器械包现状

1.1 器械包的产生原因及目前生产情况

器械包的产品形式最早是医疗机构根据某一特定的医疗目的,自行组配所需的医疗器械,由医疗机构的中心供应室进行组包、清洗、灭菌后供临床使用。随着医疗需求的不断发展,医疗机构面临的医疗压力也与日俱增,仅凭自身的供应较难满足临床的需要,逐步寻求专业机构进行定制。医疗器械生产企业看到其中很好的市场前景,进入器械包的生产、销售环节。根据医疗机构的需求,将不同的器械组合成包,或进一步灭菌后销往医疗机构。

随着医疗机构采购医疗器械越来越多采用公开招标的方式进行,出现了以招标文件需求进行组包的产品。在某种程度上刺激了医疗器械生产企业将产品打包销售的热情,加之进入该领域相对比较容易,所以有越来越多的企业加入到器械包生产企业的行列中来。这些企业中生产能力良莠不齐,对医疗器械生产质量管理和质量控制的能力差异也很大。

在我们日常的器械包的注册审评中器械包的生产方式目前主要有以下三种:

(1)器械包内的所有组件均由申报注册的企业自身生产;

(2)器械包内的主要组件由申报注册的企业生产,其他的组件外购;

(3)器械包内的所有组件均由申报注册的企业外购。

第一种生产方式较少,第二种生产方式较多,也就是说申报器械包注册的企业本身就是器械包中某些组件的生产者,自身有一定的医疗器械产品生产能力。第三种生产方式,企业本身不生产器械包中的任何组件,所有的组件均向其他企业采购而得,申报器械包注册的企业仅仅是买来器械包中的组件,进行拆包装、组包,然后再将灭菌过程外包给专门的机构进行灭菌处理,自身没有任何医疗器械产品生产能力。以工作实践的经验来看,以第三种生产方式生产器械包的企业对质量管理的意识比较薄弱、对质量控制的能力一般也较弱。

1.2 器械包的种类和管理分类

随着科学技术和医疗水平的不断发展,器械包按照临床需求的变化器械包品种多、规格多。目前,常用的器械包可分为,手术器械包(例如:口腔正畸包、医用口腔包、骨科基础手术器械包、无柄髋关节安装手术器械包、普外科急救器械包等)、非手术器械包(例如:一次性使用敷料包、一次性使用气管插管包、中心静脉置管术换药包、保健盒-血压计和听诊器组合包装等)。根据用途的不同亦可以分为护理包和工具包。护理包是指为某些特定的临床诊疗阶段提供伤口护理的器械包,比如:中心静脉置管术换药包、一次性使用敷料包等。而工具包则是为临床的特定诊疗阶段提供使用的工具,之前提及的骨科基础手术器械包、无柄髋关节安装手术器械包等应为工具包之列。根据使用的特征器械包亦可以分为重复使用和一次性使用两大类,在以上的举例中,骨科基础手术器械包、无柄髋关节安装手术器械包、普外科急救器械包、保健盒-血压计和听诊器组合包装一般是重复使用器械包;而一次性使用敷料包、一次性使用气管插管包、中心静脉置管术换药包可以为一次性使用器械包。

根据《医疗器械分类规则》(局令第15号)[1],凡器械包内含有III类医疗器械的,作为III类产品管理;只含有II类和I类医疗器械的,作为II类产品管理;只含有I类医疗器械的,作为I类产品管理。

1.3 国内器械包注册现状

依据国家局数据库统计2009年至2011年我国境内批准上市的器械包,具体情况如下:

2009年至2011年的器械包注册证数量2071个,从预期用途来看其中护理包占61.9%,工具包占36.3%,其它占1.8%。从使用特征来看,一次性使用产品占63.8%,可重复使用的产品占36.2%。按照管理类别,I类产品占51.7%、II类产品占42.6%、III类产品仅占5.7%,见图1。这三年器械包的主要生产省市情况见图2。

由于各省市地方审批部门在对法规把握程度和对产品标准的理解方面或多或少存在着差异,加之器械包产品的覆盖的专业类别广泛,所以也存在着难于统一审评尺度的现状。

目前,上海地区有I,II类器械包生产企业约36家,I类有效注册证77张,II类有效注册证54张,III类有效注册证35张(截止到2011年12月)。近三年上海所获注册证数量见图3。

从预期用途来看其中护理包占34.5%,工具包占61.8%,其它占3.7%。从使用特征来看,一次性使用产品占38.9%,可重复使用的产品占61.1%。按照管理类别,I类产品占45.3%、II类产品占29.5%、III类产品仅占25.2%。

1.4 器械包内组件的情况

器械包中组件的情况呈现多样性,基本为以下几种:

(1)包内组件均属医疗器械产品,均具有有效医疗器械注册证(以下简称:有证);

(2)包内组件均属医疗器械产品,部分组件尚未经注册。

(3)包内组件均属医疗器械产品,均未经注册;

(4)包内组件部分属医疗器械产品,部分为非医疗器械产品,属医疗器械产品的组件均具有有效医疗器械注册证;

(5)包内组件部分属医疗器械产品,部分为非医疗器械产品,属医疗器械产品的部分组件具有有效医疗器械注册证,部分组件尚未经注册;

(6)包内组件部分属医疗器械产品,部分为非医疗器械产品,属医疗器械产品组件均未经注册。

2 现有法规文件和相关标准

目前,针对器械包的法律法规和相关文件不多,截止2012年年底,国家局发布了2个有关器械包产品的技术标准,YY/T0720-2009《一次性使用产包自然分娩用》[2]、YY0321.1-2009《一次性使用麻醉穿刺包》[3]。对于器械包还没有较明确的技术审评指导原则。

(1)北京市于2009年发布了《一次性使用器械包类产品技术审评规范(2009版)》[4];后又于2012年再次改版发布《一次性使用器械包(盒)产品技术审评规范(2012版)》[5]。在2012年的规范中针对导尿包、检查包、护理包、备皮包、换药包、口腔器械盒、手术敷料包等产品进行了阐述和规范。该审评规范提出对包内组件的要求如下:

(1)有证组件应提供医疗器械注册证;

(2)未经注册的医疗器械组件应对其性能提出要求;

(3)其他器械应明确性能要求或提供合格证明。对含有消毒剂的产品,应有提供消毒剂卫生许可证的要求,消毒剂浓度及含量的要求,消毒效果的要求。

(2)辽宁省在2008年5月21日对本省发布了《一次性使用无菌手术包技术指导原则》[6],该指导原则适用于以非织造布及医用脱脂纱布为主要原料加工制成的一次性使用无菌手术包(以下简称手术包),该产品于临床手术中使用。

(3)上海市在执行医疗器械相关法规要求的基础上,对器械包的申报资料和注册技术审评提出了如下具体的要求:

(1)包内组件的要求

对于包内组件已取得有效医疗器械产品注册证,其主要技术要求应作主要参数写入器械包产品注册标准中。

对于包内组件包含未取得有效医疗器械产品注册证或非医疗器产品组件,需在产品标准中明确该组件的全部技术要求和相应检验方法。

(2)组件的用途

有注册证产品的用途与器械包内特定用途不完全一致时,不应简单地作为有证产品在此予以认可,应由技术审评根据具体技术要求予以审查。

(3)有注册证组件的二次消毒或灭菌

企业首先需要确认涉及二次消毒、灭菌的组件。在组包前需要进行二次灭菌的验证。包内有注册证产品如为一次性使用的无菌产品、或有微生物控制要求的产品的,原则上不可使用半成品,应采购和使用其完整包装产品。对于部分组件拆除包装后如不改变产品使用性能的,允许拆除原包装后组包,但必须做好拆包分装记录以便溯源。

(4)组包意见及临床资料

I、II类器械包均应提交组包意见,组包意见必须包含以下内容:该器械包的用途;该器械包的组件,及各组件的特定用途;需给出“组包是否合理,临床是否适用、有效”等明确的意见。

I类器械包,所提交的“组包意见”应有2家二级甲等以上医院或者相应的专科医院的专家签字,并经其所在医院或科室盖章认可。签字专家应留有必要的联系方式以便咨询和核查。

II类器械包,所提交的“组包意见”应有2家二级甲等以上医院或者相应的专科医院的专家签字,并经医院盖章认可;若包内含有未经注册医疗器械组件的,如何提交临床资料,应执行《医疗器械注册管理办法》(局令第16号)[7]附件12中的相应要求。

3 关于注册技术审评有关问题的探讨

3.1 器械包的产品标准

在器械包的产品标准中,体现包内器械的相关信息是十分重要的。对于I、II、III类器械包来说,注册时均需要提交产品标准。在器械包产品标准中应明确列明器械包内的每一种组件的名称、采用的原材料、型号、规格、数量和医疗器械注册证的情况。

(1)对于已单独获注册证的有证组件的状态与其注册证完整、一致的情况下,申报注册的产品标准中应明确该组件采用的是有证产品及该组件的主要技术参数、采用的原材料、具体的型号规格等信息;

(2)对于没有取得有效医疗器械注册证的医疗器械组件,企业应在器械包的产品标准中明确该组件的结构、组成,提出该组件全部的技术要求及试验方法,若组件有国家或行业标准的,应执行相应的标准,若没有标准,则企业应科学合理的规定该组件的全部技术要求和相应的检验方法;

(3)对于包内组件非医疗器械组件,在器械包的产品标准中明确该组件的结构、组成或应执行相关的国家(行业)标准,根据其功能性来确定相关的技术要求及试验方法。

目前在技术审评实践中发现,企业在进行器械包注册申报时,同一种用途的器械包会有多个不同的配置(不同组件的数量、同一组件不同的数量等情况)。器械包的不同的配置应在产品标准中予以明确。同时,在《医疗器械产品制造登记表》中应将所审批的器械包的每一种配置情况固定下来。以避免企业在器械包获批准上市后随意变更配置,同时监管依据也比较清晰。

3.2 器械包内有证组件的二次消毒或二次灭菌问题

器械包中有的组件在组包前已进行过一次消毒或灭菌过程,在组包后整个器械包产品送消毒或灭菌处理。对于该组件来说,其经历了两次消毒或灭菌的过程。这种二次消毒或灭菌对于该组件来说会产生怎样的影响?

对于包内有证组件为一次性使用的无菌产品、或有微生物控制要求的产品的,采购来时组件已经过消毒或灭菌过程,无论组包生产时是否进行拆除包装,企业在组包前需进行技术评估和验证以确认这种二次消毒或灭菌对于该组件使用性能、安全性的影响。在组包生产过程中,需对有证的无菌或有微生物控制的组件进行拆包装工序的,企业必须做好拆包分装记录以便溯源。

3.3 如何确认器械包内组件“有证”的问题

(1)器械包内外购的“有证”的组件,其注册证中明确为消毒或无菌的单包装,但是器械包生产企业采购来的是非消毒或灭菌的大包装,企业进行拆包装,再组包。此种情况下的该组件是否还能够看作为有证产品,这个问题值得我们思考。

在上述情况下,经过拆大包装或中包装的组件仅仅是半成品而已,与有证产品比较,缺少产品包装过程和一个灭菌或消毒的过程,该组件不能被简单的视作为有证组件。器械包生产企业应对该半成品组件的生物负载进行测量,并将之列入评估消毒或灭菌时需要考虑的参数;同时对于增加的生物负载应考虑该半成品组件在消毒或灭菌后可能增加的热原等不良因素。

(2)器械包中“有证”的组件,其在器械包中起到的作用与该组件的注册证中所批示的临床预期用途不一致时,该组件是否还能够被视作为“有证”组件?

当器械包中“有证”的组件,在器械包中起到的临床用途与该组件的注册证中所批示的临床预期用途不一致时,企业不应将该组件作为“有证”产品组件。技术审评时需要按照其实际的临床用途对其进行技术评价,并应在器械包标准中规定该组件与其临床用途相适应的全部技术指标和相应的试验方法。

3.4 器械包证后包内组件的替换

当器械包在获得注册批准后,若企业对器械包中某些医疗器械组件的采购供方发生变化企业是否需要向医疗器械主管部门提交备案说明?是否会涉及《医疗器械注册管理办法》(局令第16号)中有关重新注册条款(第三十四条)的规定?

以上的这种情况在实际中屡见不鲜,但是不宜简单的认为仅是器械包组件的供方发生改变。这需要企业进行技术评估替代组件在原材料、产品特征(结构及组成等)、主要技术参数、临床用途等方面是否能够达到原先组件的水平。若器械包中的起主要临床作用的有证组件发生替代的,则需要企业对其安全性指标和主要的有效性指标进行验证,确认后方可进行替换。

3.5 器械包中直接接触患者非医疗器械组件的审评要点

对于器械包内直接接触患者的非医疗器械组件,如滑石粉、口杯等,它们的安全性如何考虑?

上述组件,因直接接触患者,企业需要对该组件的毒性重点评价。企业应在产品标准中明确该组件所采用的原材料、物理和化学特征,并应根据这些组件与人体接触的方式、接触的部位、接触的时间,对该组件的生物相容性作出全面的评价。

3.6 器械包中含消毒剂组件的审评要点

在器械包中含消毒剂的组件不在少数,例如:碘伏棉球、酒精棉棒、酒精棉球等。对于消毒剂我国有明确的规定,消毒剂应取得《国产消毒剂和消毒器械卫生许可批件》。在此类器械包的注册申报资料中,器械包生产企业必须提交该消毒剂的相关资质证明。技术审评时应了解器械包中消毒剂是否取得这样的许可。同时应注意消毒剂的用途、使用的范围、方法和注意事项等内容应与《国产消毒剂和消毒器械卫生许可批件》批准的内容一致进行审核。

3.7 具有医疗器械注册证的器械包中的某一组件是否可以作为“独立有证”的“产品”

当一个器械包在获得医疗器械注册批准后,其中的某一组件是否能够作为“有证”的组件被包入其他器械包中?

一个器械包获得医疗器械注册证时,原先包内的非有证组件的用途、使用方法等等,是依据该组件在整个器械包中的使用过程中的作用进行技术审查的,该组件在另一种组包形式下,临床用途和使用方法等可能与原有证的器械包不完全相同,因此不能因为原整个器械包已经注册而认为某一组件就是“有证”。当该组件作为其他器械包的组件时,应该仍然被视为无证的医疗器械组件进行技术评价。

3.8 器械包的有效期

器械包中的组件可能会有自己的有效期,比如:消毒剂等,对于如何确定器械包的有效期显然是个比较棘手的问题。目前企业没有过多的考虑此类问题,器械包生产企业需要对整个器械包有效期进行验证;具体到每种组件都需要考虑有效期的验证,最后以组件最短有效期的作为器械包的有效期。

3.9 无任何包内组件生产能力的企业从事“器械包”组包生产

在现实情况中有些器械包生产企业用于组包的组件全部外购,申报器械包注册的企业仅对买来的组件进行拆包装,组包,或再将灭菌过程外包给专门的机构进行灭菌处理。此种“器械包生产企业”的生产方式能否能理解为“生产”?

这些企业的生产方式与其说是“生产”,还不如说其更接近于“经营”行为。企业自身对产品的理解、对产品的质量管理的意识和质量控制的能力均很薄弱,企业对生产过程中对可能产生的风险认识也不足。这给器械包产品本身会带来很多的不确定性。但目前在法规层面对这类生产企业没有很清晰的要求,有待今后法律法规的完善。

3.1 0 器械包类产品的临床资料问题

根据《医疗器械注册管理办法》(局令第16号)的要求,I类器械包不需要提交临床资料。II类器械包需要提交临床资料。但是法规中找不到对于器械包这一特殊产品的具体要求。

器械包内的组件在绝大部分情况下均是常见的器械,器械包本身的临床用途是这些组件协同配合的结果,所以器械包本身的组包是否合理是临床考虑的关键。因此,无论是I类器械包还是II类器械包都应在注册申请时提交由医疗机构出具的组包意见。若器械包内的II类医疗器械组件为“无证”产品,且不在国家食品药品监督管理局出台的临床豁免目录中,则需要企业提供该组件的临床资料或整个器械包的临床资料。

4 结语

在医疗器械的注册技术审评中,器械包产品与单一的医疗器械在审评的原则和思路上并没有很大的区别,但是器械包产品在具体的技术审评尺度把握上容易出现分歧。笔者在实际的工作中遇到了一些问题希望能够从现有的法规层面上得到解决之道,但是结果差强人意。所以这篇文章是基于将我们在实际工作中的困惑和思考呈现出来,如何在安全、有效的两大原则基础上使得器械包的注册技术审评更加完善,使得器械包在上市后更加规范、有序。由于作者的能力有限,作此文章完全希望能引起从事相关工作的同行们的注意,以此抛砖引玉,使器械包注册技术审评工作得以更好的开展。

参考文献

[1]国家药品监督管理局.医疗器械分类规则(局令第15号)[S].2000.

[2]国家食品药品监督管理局.YY/T0720-2009一次性使用产包自然分娩用[S].

[3]国家食品药品监督管理局.YY0321.1-2009一次性使用麻醉穿刺包[S].

[4]北京市药品监督管理局.一次性使用器械包类产品技术审评规范2009版[S].

[5]北京市药品监督管理局.一次性使用器械包(盒)产品技术审评规范(2012版)[S].

[6]辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心.一次性使用无菌手术包技术指导原则[S].2008.