中药质量标准提高原则

2023-05-31

第一篇：中药质量标准提高原则

中药质量标准分析方法验证指导原则

中药质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法是否适合于相应检测要求。在建立中药质量标准时，分析方法需经验证;在处方、工艺等变更或改变原分析方法时，也需对分析方法进行验证。方法验证过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。

需验证的分析项目有：鉴别试验、限量检查和含量测定，以及其他需控制成分(如残留物、添加剂等)的测定。中药制剂溶出度、释放度等检查中，其溶出量等检测方法也应作必要验证。

验证内容有：准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。应视具体方法拟订验证的内容。附表中列出的分析项目和相应的验证内容可供参考。

方法验证内容如下。

一、准确度

准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率(%)表示。准确度应在规定的范围内测试。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证

1.测定方法的准确度

可用已知纯度的对照品做加样回收测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。

在加样回收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内;加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。

回收率%= (C-A)/ B ×100%

A：供试品所含被测成分量B：加入对照品量C：实测值

2.数据要求

在规定范围内，用6～9个测定结果进行评价，设3个不同浓度，每个浓度分别制备2～3份供试品溶液进行测定，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在1:1左右。应报告供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率(%)计算值，以及回收率(%)的相对标准偏差(RSD%)或可信限。

二、精密度

精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。

精密度包含重复性、中间精密度和重现性。

在相同操作条件下，由同一个分析人员在较短的间隔时间内测定所得结果的精密度称为重复性。在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度。在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。

用于定量测定的分析方法均应考察方法的精密度。

1.重复性

实验要求在规定范围内，取同一浓度的样品，用6个测定结果进行评价;或制备3个不同浓度的样品，每个浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价。

2.中间精密度

为考察随机变动因素对精密度的影响，应进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备等。

3.重现性

当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。例如建立药典分析方法时通过不同实验室的复核检验得出重现性结果。复核检验的目的、过程、重现性结果均应记载在起草说明中。应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果

4.数据要求

均应报告标准偏差、相对标准偏差或可信限。

三、专属性

专属性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正确测定出被测成分的特性。鉴别、限量检查、含量测定等方法，均应考察其专属性。

1.鉴别

应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，均不得干扰测定,显微鉴别、色谱光谱鉴别等应附相应的代表性图象或图谱。

2.含量测定和限量检查

色谱法和其他分析方法，应附代表性图谱，以不含被测成分的供试品(除去含待测成分药材或不含待测成分的模拟复方)试验说明方法的专属性。并标明相关成分在图中的位置，色谱

法中的分离度应符合要求。必要时可采用二极管阵列检测或质谱检测进行验证。

四、检测限

检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量。确定检测限常用的方法如下。 1.直观法

可用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。

用一系列已知浓度的供试品进行分析，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。 2.信噪比法

仅适用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度供试品测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3∶1或2∶1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。 3.数据要求

应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。

五、定量限

定量限系指供试品中被测成分能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。用于定量测定的分析方法均应确定定量限。

常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10∶1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。

六、线性

线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。

应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行测定，至少制备5个浓度的样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。

数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图。

七、范围

范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。中药由于含量差异大，对于有毒的、特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的±20%。

八、耐用性

耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为把方法用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH值，不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱，柱温，流速等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相，不同类型的担体、柱温，进样口和检测器温度等。薄层色谱的变动因素有：不同厂牌的薄层板，点样方式及薄层展开时温度及相对湿度的变化等。

经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效。

附表

①已有重现性验证，不需验证中间精密度。②重现性只有在该分析方法将被法定标准采用时做。③如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。

上表中列举了在不同类型的分析方法验证中被认为是最重要的项目，“-”表示通常不需要验证的项目，“+”表示通常需要验证的项目，如遇特殊情况，仍应根据具体分析对象和情况而定。

第二篇：中药学专业知识一第五章中药质量标准和鉴定

金英杰您身边的医考专家()

中药学专业知识一第五章中药质量标准和鉴定

■考点 1 国家药品标准

(1)“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一;“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一;取用量为“约”若干时,系指取用量不得超过规定量的±10%。 (2)恒重,除另有规定外,系指供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在 0. 3 mg 以下的重量。

(3)试验时的温度,未注明者,系指在室温下进行;温度高低对试验结果有显著影响者,除另有规定外,应以 25 ℃ ±2 ℃为准。

■考点 2 细胞内含物鉴定和细胞壁性质检查

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■考点 3 外源性有害物质及检测

■考点 4 纯度检查

第三篇：一、提高审计工作标准和质量

加强建立健全内部规章制度工作，保证审计人员有据可依，要从审计人员管理、审计项目实施管理等方面建章立制，督促审计人员对内审职业道德规范的遵守;确保审计人员按照各专业的审计实务操作手册开展规范的审计业务;保证审计机构不断提升内部审计人员的专业胜任能力。要通过实施审计全过程的质量控制，确保审计程序合法、审计事实清楚、审计定性准确、审计处理恰当。

二、现场审计工作标准工作方法

1、如果时间和人员不充裕，可以增加现场审计前的非现场审计，减少现场审计的时间和工作量。大而全的审计，不一定能起到很好的效果，现在是一年一次，一次以财务类审计为主，包括财务状况、预算执行情况;另一次以内控审计为主。

2、内审工作的标准，包括程序标准和审计结果标准两方面。每个审计项目，都应该有具体的审计目的，即使是大而全的审计项目，针对每一部分，也应该有相应审计目的，以此来衡量最终的审计结果是否达到目的。

三、审计报告主要内容和内审的价值

关于内控审计，主要是梳理流程，查看制度执行情况以及找出制度存在的漏洞。关于审计建议，需要在工作中不断积累经验，多看多学，同样的事项，在其他公司是怎么管理的，自己的公司能否借鉴;可以跟被审计单位的具体操作人员多沟通，有时他们有好的思路和想法，只是可能因为各方面原因没有付诸行动，提建议之后与被审计单位进行沟通。

内审如何体现价值，主要体现在两个方面，直接的和间接的;直接的指给公司带来直接经济效益的，比如挽回多少经济损失，改进成本控制降低多少消耗等;间接的，是指提出管理建议，可能给企业带来的经济效益的增加，以及威慑作用，带来的舞弊和浪费等的减少。

第四篇：市纪委推行案件质量标准规范提高纪检监察办案质量

市纪委推行案件质量标准规范提高纪检监察办案质量

一、创新思路，积极推行案件质量标准规范

怎样衡量查办案件质量的高低优劣，是长期困扰纪检监察办案人员的疑问，特别是标准的不一致、认识的不统一直接影响和制约着查办案件工作的标准化、科学化和规范化水平。市纪委审理室创新工作思路，从规范纪检监察案卷入手，制定了格式统

一、内容规范的案件质量标准，使这个标准成为了衡量案件质量合格与否的标尺。

1、明确目标，创新思路，确保标准制定的创新性。由于查办案件工作的各个环节通常处于动态变化的过程中，工作的质量和效率不易衡量。市纪委审理室从规范纪检监察案卷入手，通过规范纪检监察文书汇总而成的案卷材料，规范查办案件工作的程序和环节，提高办案质量和效率。在这个思路指导下，创新案件质量标准的形式、体例和内容，编纂了《案件质量标准规范》(以下简称《规范》)。《规范》以模式化标准案卷为形式载体，分审理卷、综合卷和证据卷三卷，构成一个完整案件有机整体。按照“基本样式(示例)”、“质量规范”、“条规依据”三个部分的体例编排，融合了标准公文的示范性、模拟案卷的参考性和党政纪条规的约束性。《规范》通过梳理党政纪条规及解释，统一了文书格式及字体的标准、纪检监察公文的内容标准和案卷材料的质量标准及法理依据。

2、集中力量，广纳谏言，确保标准制定的适用性。为了保证《规范》标准制定的适用性，2009年底，成立了以市纪委副书记为组长、副局长为副组长的项目领导小组，加强对案件质量标准规范工作的组织和领导。以市纪委审理人员为主体，抽调富有创新精神、审理力量较强的竹山、竹溪、郧西县相关审理人员组成《规范》编纂组，保证了在市纪委统一指导下的编写质量，也融合了县乡纪委查办案件工作的实际。根据《规范》三卷的工作量，市纪委审理室的三名同志对口联系三个县的审理人员，明确分工、细化任务、确保进度，按照既定的模式进行编写。在编写过程中，市纪委审理室充分发挥组织协调作用，先后召开了三次专题研讨会，对编写过程中遇到的困难适时加以指导和帮助。《规范》制定过程中，编纂组先后多次征求检查室、案管室、信访室等办案室以及各县市区纪委、市直有关单位意见和建议，先后进行了两次大的修订和多次局部修改，确保了案件质量标准制定的适用性。

3、系统梳理，综合归类，确保标准制定的科学性。查办案件工作的质量标准分散于各个纪检监察条规、相关解释、答复或司法解释中，有的程序缺乏具体的解释或规定，在系统地梳理、分析、比较和综合的基础上，结合纪检监察机关办案的实践经验，把分散的规定系统化，把抽象的条文具体化，把实践的要求成文化，提炼出规范化的案件质量标准。历经近两年的编纂，项目组先后摘录、选编了各类党政纪条规近一百部，解释、答复几百个，参阅了中纪委监察部审理室编写的《纪检监察常用审理文书格式》、《纪检监察公文》等材料，结合在案件质量检查中发现的问题，有针对性地进行系统归类，细化案件质量的具体标准。

二、对症下药，充分发挥案件质量标准的功能

基层纪检监察机关面临办案人员缺乏培训、审理力量不足和执纪理念的偏颇等制约案件质量的问题，《规范》作为纪检监察办案人员的办案指导工具和考核各级纪检监察机关所办案件质量的标尺，有助于规范办案行为，转变执纪理念。

1、以案代训，发挥案件质量标准规范的指导性功能基层纪检监察办案人员更替快、有的素质不高，工作不专，查办案件往往凭经验，办案随意性较大。《规范》详细界定了纪检监察机关查办案件工作的质量标准，纪检监察办案人员可以在查办案件形成文书材料的过程中，有针对性地参阅标准规范的格式、要求及注意事项，具有很强的操作性。同时，《规范》结合纪检监察机关多年来的办案经验，总结了调查询问、办案取证、审理谈话等各项工作技巧，即使刚接触纪检业务的新手也能按图索骥，对基层纪检监察工作人员的办案实践具有很强的指导性，有效避免了因纪检监察干部变动而引起案件质量的波动。

2、以卷为尺，发挥案件质量标准规范的规范性功能。针对历年对基层案件进行质量检查时发现的程序不合法、手续不完备、案卷不规范等问题，《规范》根据党政纪条规的有关规定及解释，结合省纪委、市纪委对案件质量的具体要求，有针对性地在质量标准中作出了硬性规定。办案人员可以参照《规范》完成对纪检监察文书的制作、材料的收集、案卷的装订，避免出现程序性瑕疵。纪检监察机关在进行案件质量检查也有了具体的评估标准，如同工厂检验产品的标尺，符合标准规范、材料齐全、内容完善的就可以初步鉴定为优质成品，材料不全、内容欠缺的鉴定为“残品”、“次品”或者“半成品”。对于检验发现的“不合格产品”，可以参照案件质量标准规范及时加以弥补、完善，使所办案件经得起历史的检验。

3、以卷为范，发挥案件质量标准规范的导向性功能。当前，纪检监察机关查办案件时往往容易出现重实体轻程序、重调查轻权利保障等问题，执纪理念的偏颇可能会导致案件质量存在隐患。推行《规范》，不仅仅是为了提高查办案件工作的科学化、规范化水平，更重要的是通过规范各类文书来规范查办案件的程序，促使各级纪检监察机关办案人员执纪理念由“重实体正义、轻程序正义”向“程序正义和程序正义并重”转变，由“重实体审核、轻程序审查”向“实体与程序审查并重”转变，由“重案件查处、轻权利保障”向“案件查处与权利保障并重”的转变，在促进纪检监察机关依法依纪安全文明办案中发挥积极的导向性作用。

三、有的放矢，有效提升办案质量和效率

2011年，在全市推行《规范》后，缓解了审理工作压力，提升了办案人员的能力，提高了办案的质量和效率。

1、加强了业务指导，提升了办案人员的能力。推行案件质量标准规范，既让办案人员知道该做什么，也让其理解为什么这样做，各县市区纪委将其作为基层纪检办案人员的工作指导用书和业务培训教材，有效地克服了基层纪检人员变动频繁、缺乏系统培训等对案件质量的影响，促进了基层办案人员的能力和水平的提高。如，竹溪县纪委把《规范》作为业务培训教材，对全县60名基层纪检干部进行了专项业务培训，乡镇纪委书记拿到《规范》后如获至宝，他们纷纷表示，今后办案如同有了指南针和向导，再也不用盲目地翻书找条规，也减少了因退卷补证而往返县乡的奔波之苦。

2、减少了退卷补证，保证了办案工作的质量。案件质量标准规范的推行，让办案人员在查办案件过程中对如何确保案件质量做到了心中有数，保证了案件的内容完整、手续齐全、程序到位，起到了事半功倍的效果。有效地降低了案件查办过程中材料不全、程序性瑕疵等现象的发生，房县、竹山纪委审理室的退卷补证率与去年同期相比，降低了53%。市直某局的工作人员因违纪被处分后进行申诉，市纪委审理室调取原案卷宗进行复议复查，案卷只有信封装的几份调查笔录和会议记录，证据材料和审理材料严重缺失。《规范》印发后，该局监察室主任感慨道：以前不知道办案的程序还有这么多详细的规定，现在拿着《规范》边学边补，今后办案也按照这个模式，再也不会出现“信封卷”的情况了。

3、缓解了审理压力，提高了案件审理的效率。《规范》将纪检监察机关办案的原则和程序细化在各质量规范中，为了落实该《规范》，市纪委实施了“审理人才优化工程”，各县市区积极采取措施配齐配强审理干部，全市专职审理人员由原来的14人增加到21人，县级纪检监察机关审理室工作人员平均数达到了2人，减轻了基层审理工作的压力。审理人员通过对《规范》的学习，也掌握了对查办案件环节监督的重点，与案件检查室的沟通更有时效性和针对性，审理效率有了明显提高。据统计，今年元至10月，全市平均办案周期缩短了39%。

第五篇：已上市中药变更研究技术指导原则(一)

关于印发已上市中药变更研究技术指导原

则

(一)的通知

国食药监注[2011]472号

2011年11月16日发布

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)：

为科学规范和指导已上市中药变更研究工作，保证研究质量，国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则

(一)》，现予印发，请参照执行。

附件：已上市中药变更研究技术指导原则

(一)

国家食品药品监督管理局

二○一一年十一月十六日附件：

已上市中药变更研究技术指导原则

(一)

目

录

一、概述

二、基本原则及要求

三、变更药品规格或包装规格

四、变更药品处方中已有药用要求的辅料

五、变更生产工艺

六、变更药品有效期或贮藏条件

七、变更药品的包装材料和容器

八、参考文献

九、著者

已上市中药变更研究技术指导原则

(一)

一、概述

本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。

本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变;Ⅱ类变更属于中度变更，其变

更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大;Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。

由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。

由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。

二、基本原则及要求

(一)“必要、科学、合理”原则

已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品

的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、程度、必要性应当明确，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。

(二)“安全、有效及质量可控”原则

已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。

如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。

对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。

(三)研究用样品要求

已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长

期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

(四)关联变更的要求

变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。

对于关联变更，研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。

(五)含毒性药材制剂的要求

对于处方中含有毒性药材制剂的变更，应关注变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。(1)含大毒(剧毒)药材的制剂;(2)含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂;(3)含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂;(4)含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》(1988年)公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒(或剧毒)的药材。有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。

三、变更药品规格或包装规格

规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地，对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示;而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格的变更。涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行。

变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵循方便临床用药的原则，其规格需根据药品用法用量合理确定，一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。

(一)I 类变更

此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，主要包括以下情形：只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更;改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。

研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究。

一般需要提供以下资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.如有必要，提供变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工

作的试验资料及文献资料，质量标准。

3.变更后连续3批样品的检验报告书。

4.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形，如不涉及包装材质等的改变，一般可不提供;但如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素，应提供稳定性研究资料。

(二)Ⅲ类变更

此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。此类药品规格变更需要进行较全面的研究工作：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.必要时，提供制剂处方研究资料。

3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。

4.变更后连续3批样品的检验报告书。

5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

6.必要时，提供相关的药理毒理研究资料。

7.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。

四、变更药品处方中已有药用要求的辅料

变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。

此类变更应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂

的特性等进行相应的研究工作，重点考察以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不同的影响。

对于使用新辅料的，应按新辅料相关要求提供研究资料，并按照Ⅲ类变更要求。

(一)Ⅰ类变更

此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更辅料来源、型号或级别;普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料;固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料;删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类;采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精;或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤维素PH101;起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。

此类变更一般应符合以下要求：不属于缓控释等特殊制剂;变更的辅料为常用辅料，具有法定标准，符合辅料管理要求，且辅料变更

幅度应符合各辅料允许使用范围，应尽量减少辅料用量，筛选最佳辅料用量;变更辅料来源、型号或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。

此类变更情况较为复杂，无论何种变更，如果对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求。

一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.变更前后辅料相关情况及其质量标准。

3.制剂处方研究资料。

4.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。

5.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。

6.变更后连续3批样品的检验报告书。

7.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

(二)Ⅱ类变更

此类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代;增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类;起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变;起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，应进行以下研究工作：

1.根据需要，提供药理毒理试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。

2.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。

(三)Ⅲ类变更

此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更;外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料;起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。除上述Ⅰ类变更相关工作外，一般还应进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。

2.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。

五、变更生产工艺

变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。

生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、

浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究。

生产工艺发生变更后，应说明具体的变更情况(包括完整的生产工艺及过程控制情况)，通过分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响，并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。

生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。

由于中药成分的复杂性，以及生产过程中影响因素众多，如影响中药材提取过程的因素较多，各因素之间还存在一定的交互影响(这种影响一定条件下还很大)，使得变更对药物的影响难以通过分析阐明，难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行，从保证药物稳定均

一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一般应按照Ⅲ类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行。

(一)I 类变更

此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含

挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺(其粉碎粒度基本相同)、浓缩干燥工艺或制粒工艺(缩短受热时间或降低受热温度)等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。

此类变更一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料;拟变更工艺样品(3批)与原生产工艺样品(10批)质量标准中质量控制指标的比较研究，以及其他指标成分含量等的比较研究资料。

3.涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。

4.变更后连续3批样品的检验报告书。

5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

(二)Ⅱ类变更

此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于Ⅱ类变更。

此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。

3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。

4.变更后连续3批样品的检验报告书。

5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

6.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。

(三)Ⅲ类变更

此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变;工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等;工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。

此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅱ类变更相关工作外，尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。

六、变更药品有效期或贮藏条件

变更药品有效期或贮藏条件可能包含以下几种情况：(1)延长有效期;(2)缩短有效期;(3)严格贮藏条件;(4)放宽贮藏条

件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。

申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。

变更药品有效期或贮藏条件一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和实验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需根据变更情况进行相应的研究工作。

(一)延长药品有效期或放宽贮藏条件

这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因产品生产工艺或处方发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围;对于因质量标准中质量控制项目或方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。

(二)缩短药品有效期或严格产品贮藏条件

这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证产品质量。

此类变更主要依据稳定性考察结果，一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.稳定性研究资料，包括与变更前条件的稳定性情况的比较。

七、变更药品的包装材料和容器

药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物(如给药器具，药棉、干燥剂等)。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器(包括包材的类型、容器的大小和形状)，变更包装系统中的附属物，变更外包装。此类变更一般属于Ⅰ类变更。

变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

变更药品的包装材料和容器对药品的质量、安全性及有效性的影响一般与下述因素有关，即药品的给药途径，药品包装容器系统的特性，以及包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。

研究工作需根据药品包装材料的适用范围、包装容器系统的特性、剂型的特点、药品的给药途径等综合进行。研究工作中重点关注

变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下

(一)～

(四)类情形，如果符合其前提条件的限制(如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等)，一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而

(五)类情形一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。

(一)变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状

变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状，其前提条件是包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。

此类变更需要说明变更原因，变更的具体情况，说明变更的必要性和合理性。

(二)变更直接接触药品的包装材料和容器

这类变更只涉及非无菌固体制剂(如片剂、胶囊、栓剂等)，非无菌半固体制剂及液体制剂(如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液等)。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。

此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性(例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用)。

此类变更需要根据变更的具体情况，进行相应的研究验证工作，需重点关注变更后包装材料与变更前包装材料相比，是否具有一致或