DAG/PKC信号通路在NIDDM机理中调控作用

Ⅱ型糖尿病 (NIDDM) 是种多基因遗传异质性疾代谢紊乱型病, 在目前的研究下, 并没有具体系统的结构可以说明它主要情况, 但数据表明遗传基因和环境差异均参与了该病的发生。近年来, DM发病及调控机制已被大量研究, 目前已揭示的主要包括PKB途径、PKC途径、PDX-1/MAFA途径、氧化应激等, 本文从DAG/PKC信号通路阐述近年来NIDDM分子调控机理研究进展

1 DAG与PKC的生物学特征

蛋白激酶C (PKC) 属于多功能丝氨酸和苏氨酸激酶, 它是种细胞质酶, 如果细胞中未受到刺激, PKC则分布在细胞质中, 呈非活性构象。首先, 现阶段情况下在哺乳动物组织中已发现12种同工酶, 每一种同工酶编码基因位于不同的染色体上。根据PKC的特殊情况下可分为三类: (1) 典型或传统的PKC, 包括PKC-α、PKC-βI、PKC-βⅡ和PKC-γ亚型, 分子量在76-78k Da; (2) 新型PKC (n PKC) , 包括PKC-δ、PKC-ε、PKC-η、PKC-θ、PKC-υ、和PKC-μ亚型, 分子量在77-83k Da; (3) 非典型PKC (a PKC) , 包括PKC-ζ、PKC-λ亚型, 分子量较小为67k Da。各个PKC亚型的功能部分可能决定于它们细胞内的位置及在活化转位后与特定锚定蛋白的结合, PKC亚型结构域之间的个体所具有的差异性可让它们识别亚型选择性以及调变性的药物。

PKC主要是以活性形式结合于细胞膜上, 而以非活性形式存在细胞浆中。PKC活化—最主要的途径是被磷酸化提高稳定性, 它接受外来信息后产生DAG, DAG诱导PKC变构。外来的刺激物刺激细胞后, 将会与各自的受体发生相互作用, 而通过酪氨酸蛋白激酶 (PTK) 来活化磷脂酶 (PLC) 或磷脂A2 (PLA2) , 或者通过其它途径活化PLC, 而PLC再催化细胞膜中4, 5-二磷酸肌醇脂 (PIP2) 磷被脂酶C催化水解, 从而产生1, 4, 5-三磷酸肌醇 (IP3) 和DAG, 一则是会诱发肌浆网释放Ca2+, 提高了Ca2+浓度;二则是与PKC结合, Ca2+浓度值降低, 且在Ca2+情况下PKC会降低活化程度, 将会被胞浆转移到细胞膜上从而被活化。其次, 细胞外信号可以被活化磷脂酶D (PLD) ;在直接或者间接的情况下, PLC催化磷脂酰胆碱 (PC) 从而产生DAG, 促使PKC使DAG再次活化。

PKC是在磷脂、Ca2+和DAG的共同参与下完成活化的, DAG在细胞内的重要功能是激活PKC后形成细胞内的信号通路。磷酸肌醇酯 (IP) 的转化和PC的裂解是DAG的主要来源, 其反应非常快速;可从葡萄糖氧化的中间产物转化而来, 只是反应比较缓慢, DM状态下, 机体肾脏组织细胞中的DAG明显上升, DAG的上升需要被二羟丙酮磷酸 (DHAP) 和3-磷酸甘油醛逐步酰化下完成的。即从头 (De novo) 合成途径[1]。DAG种类中只有同时含有饱和与不饱和脂肪酸并且具有1-棕榈酰-2-油酰甘油的DAG, 才能激活PKC, 而来自从头合成途径的DAG都含有这些结构, 所以能活化PKC。

2 DAG/PKC信号通路与糖尿病治疗

PKC在糖尿病的IR及其并发症中发挥重要作用, 当PKC过度表达, 且先于高胰岛素血症和高血糖的出现, PKC参与了IR。其可能是: (1) 在高血糖情况下促使DAG增加, 使DAG被PKC激活;研究中认为PKC激活可以降低胰岛素诱导因素的激活, 导致后者与胰岛素受体底物结合率降低, 进而导致IR; (2) 在高血糖情况下细胞中的DAG会大量合成, 同时会使DAG-PKC通路活性异常增高, 进而会使胰岛素受体下调, 导致IR; (3) 在PKC通过胰岛素受体β亚基上丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化情况下, 胰岛素受体中酪氨酸激酶的自身磷酸化反应被抑制, 结果胰岛素作用被减弱, 导致IR。

抑制PKC激活将可能成为防治DM的重要手段。拮抗PKC的药物主要包括PKC抑制剂、反义寡核苷酸 (AS-ODN) 、VE和TZDs等。AS-ODN与PKC-αm RNA通过互补结合促使PKC-α基因的表达功能被切断, 亚型的PKC表达下调后DM被减弱状态下造成内皮细胞的高通透性同时也被减弱。在小鼠腹腔内注射AS-ODN后发现PKC-α的表达明显下降, 且呈剂量依赖性[2]。TZDs主要是通过激活PPARγ, 促进脂肪组织储存游离脂肪酸 (FFA) 从而降低血浆FFA浓度和肝脏内FFA的蓄积, 当FFA的减少时会改善胰岛素抵抗, 促使TZDs对DN的保护作用是通过降血糖、降血脂、改善IR等行为来实现的;近年研究也发现, TZDs对肾脏的保护作用是具有多重性的且独立于降糖、降脂之外[3];在DM状态下, 研究表明, 曲格列酮的效用还有可抑制鼠肾小球中的DAG激酶活性, 在缓解肾小球高滤过状态同时, 可降低蛋白尿与降低血糖。所以说, TZDs可通过提高机体对胰岛素的敏感度还可通过抑制DAG-PKC-ERK途径。

摘要：Ⅱ型糖尿病 (NIDDM) 简要分析来看是种多基因遗传异质性代谢紊乱型疾病, 其病因以及发病机制在目前的研究情况下仍存在疑惑。本文从DAG/PKC信号通路方面阐述近年来NIDDM分子调控机理研究进展, 这将为研发有效的降糖药物提供技术借鉴。

关键词：NIDDM,DAG/PKC信号通路,机理,调控

参考文献

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[2] Ahren B, Gomis R, Standl E.Twelve-and 52-week Efficacy of the Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor LAF237 in Metfonnin-treated Patients with Type 2 Diabetes.Diabetes Care.2004, 27 (12) :2874~2880.

[3] Routh RE, Johnson JH, Mc Carthy KJ.Troglitazone Suppresses the Secretion of Type I Collagen by Mesangial Cells in Vitro.Kidney Int.2002, 61:1365~1376.