结构特异性核酸酶FEN-1的功能和结构

结构特异性核酸酶FEN-1的功能和结构（共3篇）

篇1：结构特异性核酸酶FEN-1的功能和结构

结构特异性核酸酶FEN-1的功能和结构

FEN-1(flap endo/exonuclease)是一种结构特异性核酸酶,它能识别特定的DNA分叉结构,并切除含有游离5′端的.单链核酸. 在DNA复制过程中,FEN-1通过其外切酶、内切酶活力去除了冈崎片段前端RNA引物的最后一个核糖核苷.在DNA修复中,FEN-1以其内切酶活力参与了损伤碱基的修复过程.FEN-1基因含有两个保守区和一个PCNA结合区.

作 者：石斌山 余应年 SHI Bin-Shan YU Ying-Nian 作者单位：浙江大学医学院病理生理教研室,杭州,310031刊 名：生物化学与生物物理进展 ISTIC SCI PKU英文刊名：PROGRESS IN BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS年，卷(期)：27(2)分类号：Q785关键词：结构特异性核酸酶 DNA复制 DNA修复

篇2：磷脂酶C的结构与功能研究进展

目前克隆到不同真核生物的PLC基因。在脊柱动物中可分为PLC-β, γ, δ三大类。无脊椎动物以果蝇研究最早, norp A基因编码的PLC与PLC-β类似。最近的研究证实了丝腺细胞程序化细胞凋亡 (PCD) 与几种钙离子通道阻抑剂在信号转导途径中的关系:20羟-蜕皮酮通过活化IP3受体增加细胞内Ca2+水平, 其间可能引起级联的G-蛋白偶联受体、磷脂酶C和三磷酸肌醇的活化[1]。家蚕蜕皮时, 与其它昆虫一样将依次发生皮层溶解、新表皮沉积和完成蜕皮三个过程。真皮细胞层排列密集, 呈多角形并随龄期进行有丝分裂;附腺蜕皮腺可分泌蜕皮液溶解内表皮[2]。大量生化、电生理学和分子生物学数据证实昆虫的嗅觉、味觉、视觉和神经系统的级联反应均涉及PLC/IP3, 这可能是主要的信号传导通路, 但是PLC是如何活化的, PIP2如何水解以及IP3和DAG通过什么途径引起细胞膜的去极化并引发细胞的电生理学反应[3], 仍有待探讨。

对家蚕和其它昆虫的蜕皮过程的组织学已有较多的研究, 但其细胞信号路径是个更诱人的课题。因此, 选择磷脂酶C可作为一个重要的突破点, 切入研究昆虫在接收到细胞信号后蜕皮腺的分泌活动以及细胞的酶级联反应系统, 具有重要的理论意义和实践价值。正如Rubin所说, 一旦在果蝇、家蚕等模式昆虫中获得突破, 就可以通过基因操作技术推导其生理学功能[4]。

1 PLC的分类及其分布

PLC在结构上有许多同工酶, 但都具有X和Y两个共同的区域, X结构域大约有170个氨基酸残基, 其中40%为保守氨基酸;Y结构域由260氨基酸残基组成的, 有25%左右的氨基酸残基是保守氨基酸。结构上细菌的PLC结构最为简单, 且仅产生于细胞外, 称胞外酶或外源性PLC;产生于细胞内的PLC, 称胞内酶或内源性PLC。哺乳动物大约有12种PLC的同工酶, 分五大类:即PLC-β、PLC-γ、PLC-δ、PLC-ε和最新发现的PLC-ζ。各种PLC同工酶普遍存在于机体的各组织器官, 但PLC-ζ主要分布于哺乳动物的睾丸组织, 也能促进小鸡卵子的活化[5]。大鼠肝脏PLC I型同工酶与其他真核动物PLC-β、PLC-γ、PLC-δ同源性极少或甚至没有同源性, 称为PLCα, 但同样具有高度保守的X和Y区域。然而, 从其他物种和组织分离到的PLCα类酶学活性测定其不具有PLC特性和这种非同源性, 推论认为PLCα被错误鉴定为磷脂酶C, 取而代之的是一种二硫键异构酶 (Protein disulfide isomerase, PDI) [6]。Mckay在果蝇中分离到的PLCα基因dpdi与二硫键异构酶同源性53%, 与PLCα同源性30%[7]。

PLC在性质上是一类可溶性的多区域性蛋白质, 分子量范围85 k Da-150 k Da, 可以催化水解磷脂C3的磷脂酰键水解酶, 并且含有Zn2+, Mg2+等金属离子。广泛存在于细菌, 酵母菌, 黏菌, 果蝇, 蛙及各种哺乳动物等原核生物和真核生物中, 酵母、黏液菌、丝状真菌和植物来源的PLC更接近于哺乳动物的PLC-δ。

2 PLC的分子结构

每种PLC的同工酶具有保守结构域和不同亚型间的特殊结构域, 如图1:

C-2:C2结构域;C:羧基端延伸序列;EF:EF手型结构域;PH:PH结构域;SH2/SH3:SH2/SH3结构域。X:X区;Y:Y区。

2.1“管家基因”结构域

保守结构域常称“管家基因”, 包括C2结构域、EF手型结构域和PH结构域, 以及两个高度保守的催化结构域, 分别称为X区和Y区。

C2结构域:位于羧基末端, 约由120个氨基酸残基组成, 与Ca2+结合有关, 也是PLC催化核心的必要组成部分, 在脂类信号转导过程中起着重要作用。

EF手型结构域:位于X区之前, 具有螺旋-环肽链-螺旋结构 (helix-loop-helix) , 是一个典型的疏水内核。该位点能够与离子结合, 被认为是Ca2+和Mg2+结合中心。该结构紧邻X、Y催化结构域, 似乎不仅起到Ca2+的“调节开关”作用, 更有可能是酶的催化核心的组成部分。

PH结构域:约含120个氨基酸残基, 位于PLC的氨基末端。该结构域缺乏明显的催化特性, 主要起着衔接子的功能, 将酶蛋白与细胞膜连接起来。PH结构域除了起着固定装置的作用外, 还能通过与磷脂肌醇和异三聚体G蛋白的βγ亚单位作用, 调控PLC的膜定位与活化[4]。

X区和Y区:位于C2结构域和EF手型结构域之间。当酶蛋白折叠后, 此两区靠近形成催化活性中心。所有真核细胞PLC的催化残基都是保守的, 催化作用的最适底物都是PIP2

2.2 其他特殊结构域

不同亚型的PLC有其特殊的功能结构域。

在PLC-β的羧基端有一段约400个氨基酸的延伸序列, 与PLC-β的膜相结合、核转位以及被Gq蛋白的α亚单位激活密切相关。

约由400个氨基酸残基组成的PH结构域存在于PLC-γ的X、Y区之间, 其间含两个SH2结构域和一个SH3, 其结构模式为PH-SH2-SH2-SH3-PH, 常称为Z区。而大多数真核细胞的PLC都只有一个PH结构域。SH2可以与具有蛋白络氨酸激酶 (PTK) 活性的生长因子受体结合, 使络氨酸残基磷酸化激活PLC;SH3则具有PLC具有了鸟氨酸交换因子 (GEF) 的功能[4]。

在PLC-δ1和PLC-δ3的EF手型结构域可能与PLC-δ1和PLC-δ3从细胞核的转运有关, 含有一段核输入序列 (NES) , 大约有14个氨基酸残基的长度, 其中富含亮氨酸。

PLC-ε在所有同工酶中的结构最复杂:一个CDC25结构域位于PLC-ε氨基末端, PH结构域上游, 具有GEF功能;两个RA结构域位于羧基末端, C2结构域的下游, 是两个连续的结构域RA1和RA2, 可与Ras结合, 激活PLC-ε。

PLC-ζ结构特点是缺少PH结构域, 是PLC分子最短的亚型。

3 PLC的活化机制

PLC同工酶的多种亚型, 以及不同的亚型的PLC的特殊功能结构域, 决定了PLC功能:可以接受多种刺激信号;具有多种激活方式;能参与多条信号通路的信息传递, 成为细胞内信号转到网络的重要组分 (图2) 。

各种受体刺激激活PLC亚型。G蛋白偶联受体的激活最先引发PLC-β异构体的快速失敏, 同时, 通过NRTK和PIP3产物的作用活化PLC-γ;但能够保持IP3/Ca2+信号;同样, PLC-δ响应Ca2+浓度的上升, 同时被TGII/Gh共同激活并放大和延伸来自PLC-β或γ的Ca2+信号;PLC-δ单独对细胞PIP2浓度有正向反应, 对IP3有负向反应, 促成胞质Ca2+振荡频率和幅度。

3.1 PLC-β的活化机制

PLC-β是具有7个跨膜疏水区域的G蛋白偶联受体 (GPCR) 的效应酶。在PLC-β识别G蛋白不同亚基的过程中, 氨基末端PH结构域和羧基末端的作用十分重要。Gαq与PLC-β的作用点在酶的羧基末端延伸结构形成的尾序列;与βγ二聚体的作用位点定位于氨基末端的PH结构域。Gβγ二聚体对PLC-β的调节中发挥直接作用, 其作用位点是γ亚单位的C末端结构域 (图3) 。若通过“基因敲除”使该结构域部分缺失, 或通过“基因敲入”加入插入序列或者发生点突变, 均能够不同程度地影响βγ二聚体活化PLC-β的能力。

3.2 PLC-γ的活化机制

PLC-γ的活化主要是通过蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 途径。多种生长因子与具有内源性PTK活性的受体型PTK结合后, 受体发生二聚化作用, 导致受体内在的PTK激活, 使受体自身的酪氨酸残基磷酸化, 产生对PLC-γ具有高亲和力的结合位点, 活化的PTK能特异性地识别PLC-γ的SH2结构域, 并将蛋白质序列中的酪氨酸磷酸化, 从而激活PLC-γ[9]。

还有许多受体自身无PTK活性, 但与配体结合后可以活化细胞质中的可溶性非受体型PTK。SH2-SH3衔接子区的关键残基被激酶磷酸化, 激活PLC-γ。G蛋白偶联受体激酶交互作用蛋白通过c-Scr激活PLC-γ, 整合GPCR和PTK受体间的信号转导。另外, 若缺乏络氨酸磷酸化, PLC-γ可以被磷脂酸、磷脂酰肌醇三磷酸和花生四烯酸激活[10]。

3.3 PLC-δ的活化机制

PLC-δ确切的活化机制目前仍有许多不明之处。但已知具有Ⅱ型转谷氨酰胺酶 (TGⅡ) 活性的Gαq能够结合并活化PLC-δ1;Rho A特异性的p122GTP酶活化蛋白也能够激活PLC-δ1;G蛋白的另外两个亚基Gi/Go蛋白偶联受体激动剂能够激活PLC-δ1, 其活化是由Ca2+介导的。

3.4 PLC-ε的活化机制

PLC-ε也可以被G蛋白的α亚单位激活, 但不是Gαq而是Gα12和Gα13激活。Gα激活PLC-ε与EF手型结构域, X/Y区和C2结构域有关, 是否需要两者发生直接的相互作用尚存争议。此外, Gβγ也能激活PLC-ε。虽然Gβγ与PH结构域相互作用是明确的, 但是PLC-ε的PH结构域缺失并不影响Gβγ对其活性的调节, 表明可能还存在其他的作用位点。PLC-ε是一种多功能结合蛋白, 感受和介导异三聚体G蛋白和小G蛋白信号通路之间的交叉对话 (cross-talk) 作用。因为异三聚体G蛋白和小G蛋白介导的多种上游信号都可会聚于PLC-ε, 又由PLC-ε发散出多种下游信号。

4 PLC的功能研究进展

4.1 内源性PLC的功能

细胞内信号传递的重要物质之一是内源性PLC, 它与胞内其他信号传递途径之间相互作用, 组成了极其复杂的信号调控网络。胞内四条主要信号传递途径中有三条与PLC的作用相关, 但最终都是通过激活蛋白激酶, 调节细胞的各种代谢过程。

三磷酸肌醇 (IP3) 等多种细胞外信息分子与细胞表面相应受体结合后活化磷酸肌醇特异性磷脂酶C, 进而将细胞外信息传递给下游效应分子, 参与动植物中自配子的形成、受精、细胞增殖、早期发育到细胞分化、分泌、收缩、光感觉等许多生物学反应的调节。

4.2 外源性PLC的功能

外源性磷脂酶C通过各种细胞的膜磷脂的催化水解作用来影响其代谢和信息传递, 其具有抗血小板聚集作用和纤溶功能。PLC作用底物分别为甘油磷脂和鞘磷脂两大类, 其中甘油磷脂又包括磷脂胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸等。磷脂特别是磷脂酰胆碱和鞘磷脂是生物膜的重要组成部分, 在细胞代谢和信息传递等方面起着重要作用, 而PLC则通过对膜磷脂的催化水解作用来影响细胞代谢和信息传递[11]。

5 结论与展望

PLC在生物体内随着其同工酶的多样化而呈现出不同的生理功能, 但在G偶联蛋白中, Gα亚基从Gβγ解离关键的一步必须有PLC的参与。虽然在哺乳动物血液循环系统内存在有血小板, 从而促进血细胞的凝集和凝血;但果蝇等昆虫体内同样有类血小板细胞, 家蚕等同样也有血液的凝集和伤口的愈合, 然而, 与哺乳动物PLC的研究相比较, 昆虫等动物体内PLC特别是各类型同工酶的功能却远未为人知。如何利用现代生物技术和手段, 揭示其生理功能将是有着深远的理论意义和重要实践价值的课题。

摘要：磷脂酶C广泛存在于原核生物和真核生物中, 是一类可以催化磷脂酰键的水解酶, 在生物生命活动中起着第二信使的作用, 但不同来源在分子结构上略有差异。通过综述已有的PLC的研究成果, 期待在家蚕等昆虫体内PLC的研究取得更多的成就。

关键词：磷脂酶C,同工酶,家蚕,昆虫

参考文献

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篇3：结构特异性核酸酶FEN-1的功能和结构

关键词：地理环境结构；整体性；差异性

中图分类号：P90文献标识码：A文章编号：1671-864X（2015）05-0089-02

一、自然地理环境的整体性

综合性是地理学的主要特点之一。地理学所研究的是全球自然、人文及区域的综合内容，包括人地关系及其优化调控等重大问题。整体性与综合性密切相关，可视为地理学的综合性在世界地理学领域的具体体现。

组成陆地环境各要素，如气候、地形、水文、生物、土壤等之间相互联系、相互制约和相互渗透，就构成地理环境的整体性。陆地环境各要素不是孤立存在和发展的，而是作为整体一部分发展变化着的。在景观上它们总是力求保持协调一致，与环境的总体特征相统一。某一要素的变化会导致其他要素甚至整个环境的改变，具有“牵一发而动全身”的作用。

自然地理环境的整体性是指自然地理环境总的特点。它包括以下三方面的内容：一是内在联系性，能量转换和物质循环是自然地理环境最基本的运动形式，在其运动的过程中，自然地理环境的某一要素影响另外的要素， 如副热带高气压带及信风带控制的大陆中心和大陆西岸，由于常年受到副高下沉气流及来自内陆的信风控制，因此，气候极其干燥。由于水分不足，地表径流浅或全无，物理风化强烈，风力作用盛行，形成大片沙漠、砾漠，植被稀疏，动物种类则因食物不足而相当贫乏。还有一部分会影响到另外的部分，如北美洲和欧洲大部分地区位于北半球的西风带，欧洲位于亚欧大陆的西侧，北美洲位于两大洋之间，但欧洲气候海洋性显著，而北美洲却以温带大陆性气候为主，重要的原因是由于北美西部高山高原地区阻挡了来自太平洋的暖湿西风深入内地，使太平洋的影响仅局限于太平洋沿岸一带，而对东部广大地区的影响则很小，完全不可能同大西洋对欧洲气候的影响相比。由于气候不同，导致两洲地理环境差异显著，这说明北美高山高原地区对整个北美地理环境特征的形成有巨大的影响。它们相互作用，相互联系，共同组成自然地理环境的整体，该属性是整体性最基本的内容。

二是空间组合性，自然地理环境内部，各组成要素和组成部分按纬向地带性规律和非纬向地带性规律，以一定的方式进行排列组合，从而呈现其特定的空间结构，该属性是内在联系性在空间上的反映，如澳大利亚大陆的山地偏于东侧沿海的地形结构以及降水量从北、东、南三面沿海向内陆递减等原因，使该大陆自然带呈半环状（或马蹄状）结构，即空间组合性。

三是动态演变性，自然地理环境外部的能量和物质输入具有可变性和阶段性，同时，所有组成要素和组成部分都有自身演化发展的特点，从而使自然地理环境的整体永远处在不断演化发展的过程中，该属性是内在联系性在时间上的反映，我们以澳大利亚大陆为例，作为原冈瓦纳古陆的组成部分以及它所经历的独特的自然地理环境的演化模式，使该大陆的生物界具有古老性、原始性和特有性，可视为动态演变性。

二、自然地理环境的差异性

自然综合体结构的另一个方面，就是它的差异性。所谓自然地理环境的差异性是指自然地理环境内部的分异性（或区域性）。它是综合自然地理学地域分异规律理论在本学科的具体体现。由于地球表面所吸收的太阳能各部分是不均衡的，同时地表的组成和结构又不是均质的，因此地理环境存在着差异性。由于前一原因形成了地带性规律，表现为地带性差异；由于后一原因，形成非地带性规律，表现为非地带性差异。整个地理环境和各个大洲都依据地带性规律和非地带性规律而发生区域分异，形成不同性质的各级区域自然综合体。区域分异规律是地理环境最基本的规律之一，是自然地理区划的总原则和总根据，区域分异形成的各级自然综合体，是区域自然地理學的研究对象。世界自然地理研究各大洲各大洋的差异性，就是要研究它们如何依据地带性和非地带性分异规律而形成了不同的自然带和自然地理区，研究它们各自区域分异规律的特点和内容。

纬向地带性即地表自然地理现象近于东西延伸、南北更替的带状规律性。纬向地带性差异在地形比较平坦和南北方向有较大面积的条件下表现得最为明显。纬向地带性差异是由太阳热力因素造成的，即地球是一个运动中的椭球体，太阳辐射能在地表分布不均而呈东西向带状分布的缘故。纬向地带性一方面表现为延续于所有大陆的自然带，另一方面表现为地带段性，形成一些地方性地带。

非纬向地带性即地表自然地理现象的分布偏离纬向地带性规律的特性。海陆分布、地质构造、地形起伏和洋流等都属于非地带性因素，由这些因素所导致的气温、降水、土壤、植被等的经向地带性或区域性分布，都是非地带性的表现。纬向与非纬向地带性是相互影响、相互联系、相互渗透的，两者对立统一于地理环境结构中，成为人们认识地理环境的重要方面。

三、对自然地理环境整体性和差异性关系的整体认识

（一）地理环境结构的整体性和差异性之间存在着对立统一的关系

整体性就是地理环境各组成要素和各组成部分之间的内在联系性，而差异性是地理环境结构在区域内部的差异。从某种意义来说，整体性与差异性的关系，也可以说是共性（相似性）与个性（独特性）的关系，联系性与分异性的关系，综合性与区域性的关系，统一性与差异性的关系。因此，整体性既体现了同一层次不同自然综合体的本质特性，也体现了相对于次一级层次总体特征的高度概括、也就是说整体性与差异性既是同一地理系统特征的相互比较，也是不同系统地理特征的概括。如地球作为太阳系的一个成员，全球的地理环境体现了它与其它行星独特的相互联系的整体性一面，但海与陆、七大洲与四大洋又相对于全球来说是其区域差异性的一面，再细分，每个洲，每个洋又各自体现了它不同于其它洲的独特性即体现各洲、各洋整体性的一面。而各大洲、各大洋内部的区域差异，又能划分出不同等级的若干自然地理单元，每一个地理单元（自然综合体）都有其相似的一面，即共性的一面，各个不同的自然综合体，又各具个性反映了差异性的一面。全球地理环境结构差异性的图式，主要反映了纬向地带性结构和非纬向地带性结构相互矛盾的统一体。

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（二）整体性反映在与其相同等级其他区域的自然地理总特征的比较中

以非洲为例，非洲自然地理的总特征明显与其他洲不同：亚洲以面积巨大、大陆性强烈、季风性典型、各要素具有多样性和极端性为特点；欧洲以地处中高纬度大陆西岸的较小空间，具有温带海洋性和地中海为典型景观及以森林景观为主较明显的纬向性结构为特点；北美洲则以中高纬度较大空间为其存在条件，以偏居西侧南北纵列的地形结构为重要影响因素发育的，具有较强大陆性和类似季风性及深受冰川作用影响的、温带为主的自然景观类型，其自然景观结构则以北部纬向性类型为主，中南部、西侧以非纬向性类型为主排列。

非洲与南极大陆的区别是显而易见的，即使与南美、澳大利亚大陆相比也不同：它们的自然景观虽均以热带、亚热带类型为主，但各具有不同的空间地域，它们各要素的特征及其组合也不同：南美洲充分体现热带湿润性的特点，其自然景观结构仍以纬向为主，但非纬向的表现十分突出；而澳大利亚大陆亞热带景观的比例相对较高，其自然景观则以半环状的排列结构呈现出它的独特性。

四、地理环境整体性和差异性的理论和实践意义

（一）为世界自然地理教学提供了明确的指导思想

据了解，目前的教学中，许多时间花在分析各要素的特点、类型及地区差异，如从指导思想到教学目的没有学科理论的统帅，很可能会使教学陷于部门或要素之间的割裂，或与部门学科内容的重复。因此要在教学中体现出把每一要素看作是该区域的有机组成部分，既要讲述它们的特点、类型、地区结构，更要明确它们在地理环境结构中的作用，以及要素之间的相互关系和影响。如地质发展历史过程的教学内容要求，主要有两条：一是从地质发展的过程认识它对现代地理环境特别是对地形（通过地形进而对其他要素）的影响；二是认识地质历史发展过程中对矿藏资源的形成、发展、分布规律的影响或作用。这样也许就不会使教学陷于单纯讲述某一区域的地质发展史。

（二）为认识某一区域地理环境及自然区划、国土整治、流域开发提供理论依据

近年来国家有关重要文件中经常提到要求人们合理利用资源、布局经济的内容，这是地理学者义不容辞的义务。由于地理环境结构的整体性和差异性理论客观地反映了各地区的自然环境实际，因而它对发挥地区优势，因地制宜，合理利用当地资源、布局经济等均有重要的实际意义。

随着社会经济的发展，保持人口、资源、环境与区域发展的协调，即PRED协调，考虑社会经济的持续发展等，已成为人们迫切关心的问题，同时也成为广大地理学者需要研究和解决的重要任务。地理学家参与的一些重要地理建设项目，如黑龙江的梯级开发、澜沧江与湄公河流域的开发、东北亚图门江自由港的建设、浦东新区的开发，以及跨世纪的长江三峡工程的建设等，都离不开首先要对所在区域的综合研究与评价，要研究区域内各要素、各部分之间的相互关系，包括由于项目建设而带来其他区域发生的许多变化等。可以这样认为，地理环境结构的整体性和差异性理论可为上述项目建设作出基础性的研究工作。

当今世界已进入人与自然共生的阶段，在新形势下，整差理论也要在指导人们实践活动的过程中不断创新，不断充实，不断完善，不断发展。理论研究应当为广大世界地理工作者长期的战略任务，永无止境，惟此才能将世界地理研究不断推向前进。

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