海马-HPA轴-PTSD的相关性

PTSD是指由于灾害、战争、恐怖事件、交通意外、虐待等引起的巨大痛苦或受惊吓、遭遇悲剧导致的精神、身心症状的持续状态或焦虑综合征。其临床症状主要包括以下几方面[1]: (1) 反复发生闯入性的创伤性体验重现; (2) 持续性回避与情绪障碍; (3) 持续的警觉增高。随着战争、社会暴力、重大交通事故和自然灾害等意外的增多, PTSD发生率也越来越高。PTSD因其发病率高, 病程长, 疗效差等特点严重影响创伤救治而备受关注。

1 PTSD患者海马的形态学改变

1.1 PTSD患者海马体积的变化

大量的研究证实, PTSD可导致海马损伤。Kitayama等[2]总结分析认为, 大多数PTSD患者的海马都有损害, 体积缩小, 且缩小程度与PTSD的严重程度呈正相关。Gilbertson等[3]对具有相同遗传背景和不同创伤性经历的同卵双生子的研究, 进一步证实了以上的观点。

1.2 PTSD患者海马神经元超微结构的变化

海马体积缩小、功能降低必然有神经元形态的改变和神经元大量丢失, 这在PTSD的相关研究中得到了证实。近几年, 对不同强度与类型的创伤应激模型的研究发现[4~6], 严重创伤应激后, 成年脑神经再生能力下降, 应激应答的敏感区短期内神经可塑性也发生了改变, 表现为:神经纤维髓鞘脱失、微循环障碍等。

2 PTSD患者HPA轴的紊乱

HPA轴是参与应激反应并对应激进行有效调控的神经内分泌系统。下丘脑分泌肾上腺激素释放激素, 调节腺垂体分泌促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotrophic hormone, ACTH) , ACTH促进肾上腺皮质激素的合成与释放。糖皮质激素 (glucocorticoid, GC) 的增加又通过作用于下丘脑、垂体和海马的糖皮质激素受体发挥负反馈效应。许多研究证实, PTSD患者存在HPA轴的紊乱, 其脑脊液中促肾上腺皮质激素释放因子 (corticotrophin releasing factor, CRF) 含量明显高于正常对照组。CRF含量的增加既可使GC受体的敏感性增加而导致GC对HPA轴的负反馈抑制增强, 又可通过对认知的影响及致焦虑作用而促进恐惧反应的发展和形成, 其中GC亦可在下丘脑以外的脑区上调CRF受体而促进恐惧反应, 而导致PTSD[7]。

3 海马与HPA轴

海马是应激反应的整合部位, 在海马中存在两种皮质类固醇激素受体:糖皮质激素受体 (Glucocorticoid Receptor, GR) 和盐皮质激素受体 (Mineralocorticoid Receptor, MR) 。HPA轴的负反馈调节的产生是通过MR和GR双重受体系统调节的[8]。海马是GR含量最高的部位, 因此对应激反应敏感而易损。文献证实海马对下丘脑具有抑制作用[9], PTSD患者海马损伤, 导致其对下丘脑的抑制作用降低, CRF合成增加。PTSD时HPA轴持续兴奋, 造成高GC血症, 海马受到高浓度GC的攻击而损伤, 神经元功能和形态结构损害, 损伤负反馈机制, 导致HPA轴活动持续亢进, GC进一步增高, 又加重海马损害, 如此形成恶性循环。

海马的锥体细胞和齿状回的颗粒细胞都以谷氨酸作为兴奋性递质。应激时, GC、NE能神经递质的大量释放促进了海马中的Glu超常释放, 使突触后膜上的NMDA受体增敏, 最终形成病理性的LTP。这一方面可能导致了PTSD创伤性记忆形成和巩固, 另一方面可能造成了以后的信息传递障碍, 形成学习记忆缺陷。而NMDA受体又参与激活HPA轴, 进一步促进GC的释放[1]。

4 小结

本文主要是从受体角度综述了海马, HPA轴与PTSD的相关性, 提示我们通过调节海马GR或者NMDA受体的功能, 可以调节应激后HPA轴的兴奋性, 促进机体稳态的恢复, 从而有益于PTSD的治疗, 但还不够全面、确切。因此, 对于海马, HPA轴, PTSD在其他方面的相关性及其确切机制仍需进一步的研究, 以更好地指导临床治疗。

摘要：创伤后应激障碍 (post-traumatic stress disorder, PTSD) 的发生与应激激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质 (Hypothalamic-pitu-itary-adrenal, HPA) 轴引起糖皮质激素水平增高有关。同时, PTSD又会导致HPA轴紊乱及海马体积缩小、功能异常。因此, 海马, HPA轴, PTSD之间必然存在着某些相关性, 而糖皮质激素受体 (GR) 和N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate, NMDA) 受体在其中也起着十分重要的作用。

关键词：海马,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴,创伤后应激障碍,糖皮质激素受体,N-甲基-D-天冬氨酸受体

参考文献

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[3] Gilbertson MW, Shenton ME, Ciszewski A, et al.Smaller hippocam-pal volume predicts pathologic vulnerability to psychological trauma[J].Nature Neuroscience, 2002, 5:1242～1247.

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[9] HAN F, OZAWA H, MATSUDA KI, et a1.Changes in the expressionof corticotrophin-releasing hormone, mineralocorticoid receptor and glucocorticoid receptor mRNAs in the hypothalamic paraventricular nucleus induced by fornix transection and adrenalectomy[J].J Neuroendocrinol, 2007, 19 (4) :229～238.