新药中药申报资料模板

第一篇：新药中药申报资料模板

中药新药申报资料中常见问题的分析

一、药学方面的常见问题

(一)、制备工艺及研究资料 5，6号资料

1、剂型选择的依据

(1) 未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。

(2) 未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口;

(3) 未从处方药物成分的理化性质(如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等)方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，在成品中较难鉴别检查出来。

(4) 用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。

(5) 用药剂量偏多。胶囊一次服用6粒以上，偏多;若一次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。若一次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。

(6) 同一品种已有多个剂型，但剂改所选剂型并无先进性。如双黄连栓，用于治疗成人感冒。

2、工艺路线设计

(1)设计依据：①未提供;②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法(如水提、醇提、打粉等)及所采用的成型工艺路线;③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。

(2)打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制;②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。 (3)挥发油的提取与包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据;②挥发油与制剂的疗效有关，但未考虑提油;③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。

(4)醇提与水煎：①对方中药味所含有效成分的性质未加分析，就盲目沿袭传统用药习惯而设计将全方药材用水煎提;如青皮、大黄等②对某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的药材，未说明理由而设计单用水提或单用醇提，如丹参、五味子等。

(5)分提与混提：①未考察药材中有效成分的理化性质或配伍变化(如生物碱类与有机酸类、鞣质类成分在共煎中可形成沉淀而在滤过操作中损失)而设计群药混提;②一些药味可混提而设计为分提，致使工艺复杂化。

3、工艺条件的优选

(1)药材的前处理：净制，炮制：未说明符合药典或各地的炮制规范，自拟的炮制方法应提供理由和检验标准，并适合大生产。粉碎：①未提供药材打粉的出粉率;②出粉率偏低。

(2)提取工艺：①正交试验的具体实验方法不明确(如未说明试验中药材的投料量、药材的含量、评价指标的测定方法与计算方法);出膏率不应完全作为量化指标，水提和醇沉不宜放在同一正交表中。②因素水平选择欠妥，随意性太大，缺预试验摸索;③评价指标的含义表述不清，如“黄芩甙含量%”; ③所选定的方案在正交表中不含或与直观分析的结果不一致时，未进行说明或进行验证;④多指标评价时，应用综合评分法计分所设计的权重系数缺乏依据。

(3)纯化工艺：①醇沉：未考察醇沉前药液浓缩程度、醇沉浓度、放臵时间、放臵温度等因素对有效成分的影响，未与醇沉前比较;可以通过正交试验，也可以单因素逐个做。②高速离心法：未提供具体的工艺条件(如药液的相对密度、转速);未说明高速离心前后有效成分的变化;3000～4000转/分的转速偏低。③大孔吸附树脂法：未按有关技术要求提供树脂的相关资料及大孔树脂法纯化工艺的研究资料(尤其是未对成品中大孔吸附树脂的有机残留物进行检测)。

(4)挥发油包合工艺：①未提供包合工艺的研究资料;②包合试验的设计或内容过于简单，难以说明所确定的包合工艺条件是否合理。

(5)浓缩与干燥工艺：未提供具体的工艺参数， 如药液浓缩的程度(用相对密度表示，并注明测定温度)、干燥温度、真空度、喷雾干燥进出口的温度等。

2 (6)成型工艺：①未提供成型工艺的研究资料(如考察辅料种类、用量等因素对制成品质量的影响，并对成型工艺条件进行优选等);②成型工艺影响因素考察或工艺条件优选时缺乏量化的评价指标，如丹皮酚直接加入颗粒中压片。③未提供辅料的标准出处和复印件。

(7)灭菌：①含生药粉的制剂，未说明入药前生粉的灭菌方法或措施;②制法中未说明灭菌的工艺条件(如温度、时间、照射剂量等);③未提供灭菌条件选择的实验依据。

4、中试生产数据

(1)提供的数据不全，常遗漏的数据包括：中间体得量、辅料量、及质量检 测数据;(2)成品率过高(≥100%)或过低(80%左右);(3)工艺改进后未重新提供三批中试样品的生产数据，考察工艺的稳定性。

(二)、质量标准及起草说明

7、10号资料 药材的质量标准

1、多品种来源的药材：(1)未在标准中明确实际生产投料所选用的品种;如粉葛和野葛(2)未说明生产所用药材的产地，最好固定一个产地。

2、法定标准中未收载的品种：(1)未提供药材标准的研究资料;(2)未提供药政部门下发的药材标准的正式批件。

3、地方标准中收载的品种：未提供药材的含量测定数据(三批以上)和稳定性试验资料。

4、药材的含测与含量限度：(1)未说明含测用药材的产地;(2)未提供不同产地药材的含测数据;(3)制剂与药材的含测方法不同时，未对二种方法的含测数据进行对比;(4)所订药材含量限度低于现行药典中规定的限度。

5、药材的炮制方法应明确 ： 如山楂和焦山楂

6、贵细药材未明确品种：人参还是红参，所用的熊胆是熊胆还是熊胆粉，麝香是麝香还是人工麝香等。 成品的质量标准

1、处方的书写：(1)未注明药材的炮制方法，如延胡索(醋炙);制川乌等 (2)未按君、臣、佐、使顺序排列;(3)将辅料列入处方中，与药典格式不符。

2、鉴别：(1)鉴别药味数不够(不足处方药味数的1/3);(2)未提供TLC

3 照片，或提供的TLC照片特征斑点不清晰;(3)君药或贵细药未鉴别或提供鉴别研究资料;(4)某些属多品种来源药材的TLC鉴别研究中未对多个品种的TLC图谱进行对比。(5)处方中同时含有相同成分的药材，未增加对照药材进行鉴别。如处方中同时有人参和三七，黄连和黄柏，当归和川芎，大黄与何首乌或虎杖。

3、检查：(1)未提供三批以上制剂的检查数据(如水分、粒度、pH值、相对密度等);(2)未提供重金属、砷盐检查的研究资料。(3)含动物药材的未进行沙门氏菌的检查。

4、含量测定

(1)含测指标与方法的选择：①未提供或说明含测指标选择的依据;②可采用专属性强的方法(如HPLC法)测定制剂中的具体指标成分(如人参皂甙Rg1)，但却选用专属性差的方法(如比色法)测定某类成分(如人参总皂甙)。③含测指标选择不合理，如大黄仅测游离蒽醌的含量。

(2)方法学考察：①未提供测定条件选择的有关图谱(如用于测定波长选择的对照品光谱图;用于分离条件选择的对照品、供试品及阴性对照品的HPLC或TLCS色谱图);②未对供试品制备方法(如提取方式、提取溶剂、提取时间)进行优选;③含测时供试品含量超出线性范围;④TLCS法中未提供异板精密度试验数据，或未用含量表示异板精密度试验数据;⑤未用供试品进行稳定性试验;⑥回收率试验资料中，未说明试验用样品的批号、含量;未提供固体样品的称样量数据，或5份称量数据完全相同(不合常理);未说明对照品的加入方法;回收率的计算方法有误，如用下述公式计算：回收率% = [(测得量-加入量)/样品含量]×100% 。

(3)含量限度：①按药材含量计算，所订成品含量限度偏低，但未予以说明或从工艺方面分析其原因;②根据实测样品含量数据所订含量限度低于平均值的20%或超出平均值的±20% 。

(4)对照品纯度：①未说明所用对照品的来源、纯度，或未提供纯度测定的方法与相关图谱;②对中国药品生物制品检定所提供的对照品未说明是否为“含测用”;③对自制对照品，未提供其结构确证的研究资料或有关图谱，或未进行光谱解析。

(5)标准复核：质量标准修改后新增的项目未经省所复核，省所复核的结果与自检结果相差较大，未解释原因。

(三)、其它

6、8

9、

11、12号资料

1、申请表的填写：(1)制剂规格表述不符要求，如包衣片的规格未用每片片芯重表示;(2)处方药味书写与药典不符或与所提供的质量标准不符，如标准中处方药味注明了炮制方法，而在申请表中未注明。

2、与质量有关的理化研究资料及文献资料：(1)文献资料过于陈旧;(2)未提供主成分的理化性质与结构式;(3)未提供处方药味的有关理化性质的实验研究资料，如某些可用TLC法鉴别的药物未提供其鉴别试验资料(包括未成功的试验资料)。

3、稳定性试验：(1)未用当月生产批号的样品进行“0月”测定，如样品批号为“980525”，而“0月” 数据试验日期为1999年1月20日;(2)卫生学检查中“细菌总数”与“霉菌总数”未用具体数据表示其检测结果;(3)工艺修改后未重新提供三批样品的稳定性试验资料;(4)质量标准修改后，未在稳定性试验资料中列入增加的检测项目或补做稳定性试验;(5)采用供质量标准研究的同批号样品进行稳定性试验(不符合常规)。

4、自检报告与复核报告：(1)自检与复核的样品批号不同;(2)检测数据相差较大(如含量、水分、崩解时间等)。

二、药理方面的常见问题

(一)药效学资料 13号

1、药效学试验在中药新药研究中的地位问题

(1)中医证的模型、西医病的模型，目前医学界公认的不多，远远不能适应中药新药研究的需要。

(2)人和动物的生理过程有着较大差距，动物试验只能作为参考，药效的最终确认必须以临床为依据。

(3)目前中药新药的审评没有一个固定的尺度，随意性大，所以呼吁对于某些研究得较多的类别的药物尽快出台药效学研究指南。

2、不同类别的新药对药效学的要求

三类新药应要求对其适应症相关的指标进行较为全面的试验，四类新药 不需要研究得非常全面，只要选择几个可行的指标与原剂型比较就可以，

一、二类新药应要求对其适应症进行较深层次的研究，但指标选择不宜过宽，因为它不同于三类新药需针对那么广泛的临床症状。

5 由于三类、四类药物之间药效学研究缺乏统一标准，对适应症相近的药物， 甚至会看到四类药研究指标反较三类药详细的情况。一般来说，

三、四类中药新药的药效学试验即使没有很好的阳性结果，也应该让其上临床进行验证，但如为

一、二类新药，应尽可能地观察到与临床适应症相关的药效学试验阳性结果，可能的情况下，还应尽可能探讨其作用机理。例如：

“××口服液”主要药效仅做了体外抑菌抗病毒，体内抑菌，未做体内抗病毒，只做了一种发热模型的解热试验和简单的镇咳试验。而另一个四类制剂——“××饮胶囊”，做了体内、外抗病毒，一项解热，两项抗炎，两项免疫指标，较前者详细。

3、指标设计中应注意的问题：

“临床经验─药理试验─临床验证”的过程。

中药新药药效学药效学指标的设计应以临床经验为指导。

主要药效学指标最好对(西医)病不对(中医)证，重在观察客观指标和客观记录。

传统中药组方适应症一般比较宽泛，功能主治的描述有其特殊性，如常见的“活血化瘀”、“清热解毒”、“补气养血”、“滋阴润燥”、“补肾助阳”等，在药效学研究中虽有部分不甚成熟的动物“证”的模型，但不同申报材料对功效的理解，具体动物模型的选择上差别很大。目前中药新药对临床适应症已有严格的限定，往往将适应症局限为某一具体的西医病症。因此，例如：

“××总甙”临床拟用于智力障碍，健忘，老年痴呆，症见肾虚髓海亏空，药效学试验除进行相关的学习记忆、改善脑供血指标外，还专门利用“氢化可的松小鼠肾阳虚模型”观察受试药物对学习记忆功能的影响，并观察“阳虚”动物死亡率。这样利用中医证的病理模型是合理的。

“××止痛消肿贴膏”与“××液”同为四类药，在功能主治中都有消肿止痛、活血化瘀作用，针对“活血化瘀”功效，两家申报单位都提供了试验资料，前者的化瘀试验是观察大鼠尾根部被重物击打致急性挫伤的消肿作用，而后者则观察对肾上腺素、冰水致血瘀大鼠的改善血液流变学作用，显然，前者对化瘀作用的观察，更能反映受试药物的临床功效。

4、主要指标与次要指标的关系问题：

就指标设计而言，针对主症的主要药效学指标应该做深做透，而与主症相关性较差的指标可少做或不做。例如：

6 ××酊是一个治疗牙痛的外用酊剂，镇痛应是其主要药效，申报单位做了三个镇痛试验，除常规的热板、扭体外，仅增做了一项豚鼠齿龈电刺激镇痛试验，这对于评价受试药物的药效，尚显不足，故要求其补做家兔牙髓刺激镇痛试验。而另一种外用制剂——牙痛酊，在镇痛试验设计中采用了大鼠齿髓电刺激，则可认为合格。

在指标选择时，针对病因的指标往往较针对症状的指标更有说服力，例如： 同样治疗痴呆的药物，××总甙(二类)所做指标为：对小鼠学习记忆的影响、对乙醇诱导小鼠记忆再现缺失的保护作用、对亚硝酸钠引起的小鼠记忆巩固障碍的影响、对氢化可的松致肾阳虚小鼠学习记忆功能的影响、对局灶性脑缺血-再灌注痴呆大鼠学习记忆障碍的影响、对神经细胞凋亡作用的影响等，××胶囊(三类)所做指标为：利用自然衰老大鼠模型、双侧颈总动脉结扎致痴呆大鼠模型，除考察其对空间学习记忆功能的影响外，观察了海马CA1区锥体细胞层神经元减少情况，神经营养因子3(NT3)、神经生长因子(NGF)及其受体TrkA表达情况;研究受试药物对兴奋性氨基酸注射致基底前脑胆碱能神经元损毁大鼠的空间及被动回避学习记忆功能的影响;对D-半乳糖注射所致小鼠脑老化模型的学习记忆能力的影响，并测定脑组织中过氧化脂质含量;对大鼠急性局灶性脑血管损伤模型影响等。相对而言，后者在针对病因的指标上较前者更加深入。而另一种原拟治疗痴呆的药物——××胶囊(三类)因主要选择针对症状的指标，如学习记忆等，在上会评审时因其治疗功效不被认可，只能将适应症修订为健忘症。

5、中医证、西医病都无合适的病理模型的问题：

对于这些无合适病理模型的新药药效学试验，只能采用相关的药效指标来进行判断，这在西药的新药筛选、研究、开发过程中也是常有的，如抗癫痫病药，动物无癫痫病模型，但癫痫病往往伴有惊厥，故多数抗癫痫药都是从抗惊厥药中进行筛选出来的，有抗癫痫作用的药物，均有抗惊厥作用，有抗惊厥作用的药物，可能具有抗癫痫病的作用。

6、防治性用药和治疗性用药问题：

一般药效学研究中常用防治性给药方式观察药效，而临床大多为治疗性给药，因此对有些病种如单用防治性给药方式观察药效，则很有可能要求做治疗性给药的药效。

如“××颗粒”：处方为老中医经验方，功效为清热解毒，凉血消痤。主要用于青春期痤疮。药效学进行了体外抗菌(包括厌氧菌，痤疮丙酸杆菌等)、抗炎试验、

7 对雌激素的影响等，从试验设计看基本合理，因为动物无痤疮病，所以无法造成痤疮模型。此外，还有一些治疗痔疮的新药，同样由于动物无痔疮这一病症，其药效学试验也无法造成痔疮模型，所以也只能找一些相关的指标如抗炎、镇痛、止血、抗菌(局部溃疡模型)作用来进行试验，也基本认可。

7、药效学试验指标评价问题：行为活动，病理切片，微循环试验血液流态等的观察，往往缺乏量化、至少是半量化的分级评判标准。例：

××胶囊中的大鼠慢性萎缩性胃炎，其胃粘膜病理形态观察仅有照片及文字性描述，缺乏量化分析。又如××酊药效试验设计了一项对黑色素杆菌致豚鼠齿龈炎的治疗作用，此模型基本合理，但仅以肉眼观察齿龈炎的病变情况，病理检查仅选4/8样本，且缺乏量化可比性的疗效指标。

8、对照设臵不合理不合理问题：例如：

××胶囊治疗慢性盆腔炎，其药效学试验“对苯酚胶浆致大鼠子宫内膜炎、附件炎的影响”是其关键指标，观察了血液流变学、子宫卵巢脏器系数、输卵管畅通率、子宫卵巢的病理检查等，但申报资料未设空白对照(或假手术对照)，故难于判断模型是否成功，只能要求重做。

9、试验设计中动物选择的问题

存在主要药效学试验中未选择两种不同动物或两种不同方法进行试验的情况。例如：

××颗粒的功能为益气固摄、养血止血，用于脾虚失摄，经血非时而下。药效学试验主要进行了子宫平滑收缩和止血两方面的试验，大鼠离体子宫平滑肌收缩方面试验。收缩子宫平滑肌是本品的主要药效之一，但只进行一种动物离体子宫平滑肌试验不能很好地说明问题，应再增加一种动物离体子宫平滑肌试验和两种不同动物在体子宫平滑肌试验。

10、剂量设计中的问题：

在预试验中可经等效剂量的计算选择合适的剂量，由于动物与人之间对药物的敏感性不完全一致，如试验中在更小的剂量或更大的剂量时产生明显药效也是可以的，但必须在资料中说明，并要求临床进行Ⅱ期临床来选择合适的剂量。

对于

一、二类新药，基本上没有临床用药依据，临床用药剂量应根据药效学试验剂量来推断，有些资料根据文献报道来确定临床使用剂量，不可取，应以受试物的试验结果来确定。

8 例：××有效部位提取物，其拟临床人用量为600mg/日，按人70kg体重计算，即8.57mg/kg。但按药效学试验大鼠试验剂量来看，其明显有效剂量为300mg/kg，按体表面积折算，拟临床人用量应在56mg/kg左右，所以其临床剂量的设计是极不合理的。

11、实验方法描述不详的问题：

这种情况给评价试验方法的可靠性和科学性造成困难。如：用腺嘌呤拌食喂饲大鼠制备慢性肾衰模型，没有说明如何保证每只大鼠食入量的一致，没有给出实验各组动物发病率及病情是否一致的检测结果，有的没有详细的说明测定方法，有的给药方法、途径没有表述等等。

(二)、药理学资料

14、

15、16号

1、目前对急毒试验的看法

(1)LD50测定存在明显的不足：动物消耗量大，获得的信息有限，测得的LD50值并不精确;

(2)从新药安全性评价角度来讲，需要的不是精确的LD50值，而是更多的毒理学信息。目前ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)三方已主张不采用LD50测定的方法;

2、国际上急毒性试验的主要要求

原则上：用尽可能少的动物获得尽可能多的急性毒性信息。

内容上：只需提供近似致死量(最大耐受量)和详细观察记录中毒记录; 方法上：最大耐受量试验，固定剂量法、近似致死量法;

3、长期毒性试验是保证临床用药安全的关键

▲ 长期毒性试验是判断一个候选药物是否有进一步开发的价值、通过权衡利弊能否过渡到临床的重要依据之一。

▲ 长期毒性试验应在药理学试验(药效，药代，一般药理，急性毒性试验)之后进行;试验设计应由药学、药理、毒理、临床研究人员，最好是还有统计学人员共同制定。

4、长毒试验常见问题

① 低剂量等于或低于药效学的有效剂量，未找到安全剂量; ② 高剂量设计过低而未找到毒性剂量; 主要原因：

9 ① 药效学与毒理学试验分离，互不交流;

② 不考虑有效剂量与毒性剂量之间的关系，认为毒性高剂量做到相当于人临床剂量的50倍就可以了。

③ 由于中药大多数是提取物，剂量难以加大; ④ 未进行预试验等。

5、中药的毒性试验的给药时间问题

在充分考虑其特殊性的前提下，应根据临床用药的实际情况并结合主治(适应证)的特点来定，

具体要求我国已基本参照ICH，建议与ICH一致。 具体规定为：

★临床用药期为1周内者，免长期毒性试验; ★2周内者，应为4周。 ★2-4周者，应为13周。

★4周以上者，大鼠应为26周，犬应为9个月。此为最长试验时间。 ★对需长期批复应用的药物，应做最长试验周期的长期毒性试验。 ★对功能主治有若干项的，应按临床最长疗程的功能主治来确定长毒给药时间;

★对一些慢性病的治疗药，应根据疾病临床实际所需疗程按最长试验周期提供长期毒性资料。

★为加快申报速度减少浪费，鼓励在长毒试验进行至与Ⅱ期临床试验疗程相等的给药时间时提交申报

资料

6、毒性药材和可能含有毒性成分的问题

▲

一、二类药及含有毒性药材、非法定药材或有十八反、十九畏类中药，应做两种动物(啮齿类和非啮齿类)的长毒试验，试验周期应为临床疗程的3～4倍

▲ 有小毒的药材应注意用量不能超过药典用量

▲ 凡在近年来发现所研制的药材(原料)有毒性作用或在复方中含有有毒成分的均按毒性药材处理

例如：广防己、青木香等药材，含马兜铃酸。在药理毒理方面应首先做拆方

10 试验以证明其为处方中不可缺少的药味，然后在原有毒理学试验的基础上，增加另外一种敏感动物的长毒试验;在长毒试验中，增加反映肾脏毒性(肾小管损害)的较灵敏的检测指标;长毒试验给药周期至少三个月(并注意致癌观察)。

7、毒理学实验结果的分析和探讨

◆分析目的：数据变化是否与受试药有关;以确定无毒反应剂量、毒性反应剂量及安全剂量范围。

◆申报资料中对实验结果不分析、分析不合理;都将返回意见要求进行补充。 ◆差异的生物学意义与统计学意义的关系：没有统计学意义不等于没有生物意义;有统计学意义也

不等于有生物学意义。分析原则：综合分析，注意系统性和关联性。

8、毒理申报资料中的共性问题

◆ 试验设计欠合理(不符合前面讲述的原则)，最主要在剂量、时间和结果分析上

◆ 每组动物数不够，试验中期、给药结束、恢复期结束应有足够的统计样本数

◆ 试验设计在时间上缺乏合理的预见性，脱离临床指导原则中有关疗效评价的时限要求

◆ 药效试验中的阳性结果，在大剂量、长期给药给药的情况下动物却是另一种表现(大多是没有反应)，难以相信试验的科学性

◆ Rat雌、雄的的摄食量和体重合并统计，不妥。因为，随时间的延长，如6个月时间，雄性大鼠体重可达500g，雌性大鼠200g多也属正常，如合并统计会造成标准差很大;摄食量也一样，结果性别差异的现象被掩盖。 ◆ 病理报告书由本实验室出具，应杜绝。必须是由专门的从业人员出具。 ◆ 申报后，遇到工艺路线改动时，工艺是否合理是按处方的功能主治，最大限度地体现活性“有效性成份”，制剂的最终目的是供临床更好使用，片面追求药学方面的而轻视生物学方面的做法是错误的。应注重工艺改进与整体疗效的关系。

◆ 不能简单写引用×××书×××文献，应说明理由。 ◆ 打印错误，核对错误，不会接受这种理由。

11 ◆

三、临床方面的常见问题

(一)文献综述和中医理论论证 3号资料，20号资料

1、一些建议

◆尽可能的查阅资料，查全查透 ◆最好引用最新的、有权威性的文献 ◆文献一定要正确指出来源和出处

◆引用的文献应注明各年代的版本，因版本不同，剂量和用法可能不同 ◆引用国家标准的最好附上该标准的复印件 ◆流行病学的调研可参考西医的病的调研报告

◆治疗西医的病和中医的证都要在综述资料中表述出来，中、西医结合起来写 ◆病因应阐述清楚，如咳嗽的病因是什么

◆儿童用药最好引用儿童疾病的报道文献，引用成人的不妥

◆含有毒性药材的三类药，应考虑尽量缩短用药时间，提供解毒措施综述一开始不要下结论性意见，如效果如何好，能治什么病等

◆应结合临床特点，写出不良反应

◆外用药，尤其是脐疗药，要考虑中医理论的经络学说

2、二类药的方解

各种文献报道，无论牵强还是附会，尽量写入文献综述，最好成提供相关的药效、毒理方面的佐证。例：升麻治疗更年期综合症，需要引用国外的药理学文献。

3、三类药的方解

方解不拘一格，注重流派，自圆其说即可，关键看临床试验结果。

4、经典方做成五类

文献中要引入已有研究的佐证，从临床、药理角度阐述，指出相关性。 如：用清热解毒药治疗脑出血，两者之间的关系要有相应的基础研究数据和结果的支持。

(二)临床方案设计中应注意的问题 21号资料

1、试验目设计要注意的问题：

在主要试验目的基础上附带考察一至二个次要试验目的，则扩大了试验的观察领域，获得到更多的试验结果。方案设计时要对不同主次的试验目的表达清楚。

12 例如：在治疗肥胖性脂肪肝的同时，还可以观察相关联的高脂血症以及该药的减肥效应;在观察抗癌中药的同时，观察其增效减毒，提高生存质量的作用。这样通过对同一药物多角度、多领域试验效应的全面观察，不但展示了临床试验的层次和水准，也扩大了药物的适应范围。

2、诊断标准设定时要注意的问题

① 诊断标准的要求是公认、权威的标准，要写明出处。 ② 西医疾病为主治对象。

③ 如同一中医疾病涉及到的中医病名较多，要选择国家行业或教科书规定的标准病名。

④ 中医证候是千变万化的，要根据处方功效主治拟定，不要照抄。 ⑤ 以单纯中医证候表述的四类改剂型中药，应尽可能对相关联的西医病种和指标进行观察。但如果找不到相关联的西医病种，可按中医证候进行观察(目前特定对于四类改剂型品种)。

3、阳性药物对照

采用有国家标准的药物作为试验药的对照。目前地标正在整顿，尽量不要选地标。

4、剂量-反映对照

强调在

一、二类药中使用，因这两类药无传统的用药经验做指导。通过剂量-反映对照可以分析不同服药剂量与疗效、不良反应之间的关系，以确定最佳服药剂量或范围。例如，当不同剂量组之间疗效有差异时，可以选择疗效较好的剂量组;组间疗效无差异时，则选择剂量较低及毒副作用较小的剂量组。

5、合并用药情况设计

正确实施合并用药的试验设计，可以为申报单位带来更多的利益。例如在进行试验用药治疗糖尿病的同时，观察部分合并使用西药降糖药的病例。这样可以取得独立降糖和合并西药使用共同降糖，并减少西药用量及毒副作用的双重试验效果。万一中药疗效不佳，还可以作为西药的辅助用药获得出路。

6、随访方案设计

作为慢性疾病本身的治疗，一般都需要随访。是否随访将对使用说明书的撰写产生影响。例如慢支急性发作，不随访者多表述为“可用于…”;经过一个冬春随访者可表述为“主治…”。总之，本着实事求是的原则，资料做到什么程度，给

13 与恰当其份的评价。

(三)临床研究技术要求常见问题分析 22号资料

1、Ⅰ期临床试验

⑴受试对象常见问题

年龄超出了18-50岁范围 男女例数相差较多或均为男性 未除外嗜烟、嗜酒、食物过敏史者

未排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等 受试例数太少，分组后，每组更少

⑵给药方案常见问题

初试剂量确定无依据、不合理

剂量级别过少，级别间剂量剂量级差不合理 同一个受试者同时接受几个剂量的试验

同一个受试者同时接受剂量递增和积累耐受性试验

没有进行积累耐受性试验、分组太少、受试例数太少、观察时间太短、剂量设计不太合理

⑶不良反应观察方面常见问题 观察项目和指标过少，缺乏全面观察 出现不良反应未引起重视，做必要检查 对不良反应的处理未做详细说明 未不良反应的具体情况详细说明和分析 未统计不良反应发生率

对不良反应与药物应用因果关系分析不恰当

⑷观察、记录及试验总结中常见问题 缺病例报告表(CRF)，或CRF太简单 异常指标无重复检测和随访 试验总结报告太简单 试验数据无统计学处理 试验结论不严谨

未对Ⅱ期临床给药方案提出建议

2、Ⅱ期临床试验 ⑴四类药物适应症问题

四类药适应症掌握不准，或增加或减少，表述不规范，适应证为中医表述，适应证较多，无理由不允许随便删减。

四类新药原则上按原剂型的功能主治进行临床试验，主治范围不得随意扩大或缩小。如有特殊情况确需调整功能主治，应在申报临床时提出申请，说明理由，经国家药品监督管理局批准实行。

⑵基本要求方面存在的问题

试验组例少于100例，主要病证少于60例 各医院病例分配不合理，观察的例数于20例 有较多的非对照试验

Ⅱ、Ⅲ期临床试验同时做，放在一起总结 附加了治疗方案范围以外的其它治疗因素。 ⑶相关标准存在问题 不是现行最新的、公认的标准 证候诊断标准和符合中医传统认识 所选证候与药物的组方治法不一致 缺疾病分型、分期、病情分级标准 疾病分型、分期、病情分级标准缺乏依据

⑷纳入标准中存在的问题 年龄过宽、纳入病程不合理

没有考虑病理分型、病期、病情程度 没有考虑合并症、既往病史、治疗史等因素 治疗可比性分析方法错误

⑸排除、剔除脱落中存在的问题 排除标准考虑不全，如治疗中风药

排除标准与剔除、脱落病例混在一起，把未按规定用药、无法判断疗效、或资料不全等影响疗效或安全性判断者均排除了

对排除、剔除、脱落的病例未做具体情况说明和分析

⑹用药和对照药方面常见问题

15 无临床研究用药样品的来源和批号 无对照品的来源和批号选择 对照药选用不合理性

治疗药和对照药用法用量的不合理，对照药的用量与原标准不一致

⑺疗效性评价方面存在的问题 指标设计不合理 指标观测时点不合理 缺乏疗效指标参数 疗效评价不全面性

缺乏统计学结论和临床意义分析

缺乏临床疗效水平的与现行临床治疗水平的比较

⑻安全性评价存在的问题 安全性检查的指标不全面

无治疗前后安全性检查的具体例数、异常变化及其处理方法，随访情况 无安全性指标异常的分析

未说明有无治疗前异常治疗后异常加重者

3、Ⅲ期临床试验中常见问题

病例选择标准和给药方案与Ⅱ期临床无区别 为非对照试验 非盲法的开放试验

与Ⅱ期临床试验一起试验、一起总结

4、Ⅳ期临床试验中常见问题 总例数不够

临床试验设计过粗，与Ⅱ期临床试验的要求相差太多 未注意不良反应的观察，安全性观察指标过少 缺少药物远期疗效的观察

5、临床总结中存在问题

缺少临床试验设计者、临床总结者、各临床负责人员的姓名、专业、职称及课题主要研究者签字、日期、各临床研究单位盖章等。

对新药的综合评价不全面

四、中药新药研制的对策和个人体会 ⒈政策法规与科学研究相结合

新药研究人员不仅要在科学上有丰厚的、扎实的基础和理论知识，而且还要对国家有关药品法规、政策以及有关技术要求要有全面、深刻的理解，要随时掌握政策法规的变化情况，在新药立项和研究过程中要有超前意识，以适应政策法规的不断完善和提高。例如：某肿瘤治疗药物

⒉药学、药理和临床相结合

新药是药学、药理和临床三个专业密切配合、互相协调研究的结果。每个专业不仅要从各自的专业角度考虑立项和研究方法，还要对另外两个专业的研究方法进行充分的了解。无论是在立项和研究方案的设计过程中，三个专业的研究人员应定期在一起研究、交流、协调，避免走弯路，缩短新药研制的时间。例如：××胶丸

⒊实验研究要与生产实际相结合

企业从事新药研制的目的是通过开发新产品获取利润，因此在新药的研究过程中充分考虑学术上的合理性和生产实践中的可行性。要考虑工业生产的成本，植物资源和濒危品种，环境保护和三废等。

⒋信息的收集和知识的更新相结合

◆重视利用基础研究成果 例;马兜铃酸致肾小管损害

◆学习传统中医药理论的创新和发展 例：大黄对慢性肾炎的治疗作用 ◆应用新工艺、新技术 例：超临界提取，膜分离 ◆了解市场信息和社会需求 例：疑难病种治疗药的开发

第二篇：中药六类新药解糖灵制剂研发项目申报书

一、立项依据

1.本项目国内外科技创新发展概况和最新发展趋势

糖尿病是长期以来一直对人类健康造成巨大威胁的疾病，近年来其在全球范围内的发病率逐年增加。“解糖灵长寿丸剂”的处方配伍，是全国著名中医专家陈益石教授在祖传秘方的基础上，结合长期临床经验研究而成。该处方经长期临床验证表明疗效确切，对糖尿病具有明显而可靠的治疗作用。邓颖超同志曾将该处方药物作为治疗糖尿病的主要药物，服用后有显著的降糖效果。为此，邓颖超同志曾亲笔致函陈益石教授以表谢意。

经临床前研究显示，该制剂对链脲佐菌素(STZ)所致高血糖大鼠的血糖值有明显的降低作用，表明该制剂对STZ鼠有较好的降血糖作用,提示本方可以调节糖尿病的糖代谢紊乱，控制糖尿病高血糖。对大鼠血清总胆固醇、甘油三酯等项目的初步试验结果表明，解糖灵制剂均具有一定的降低作用，可以改善STZ大鼠的血脂水平，提示解糖灵制剂可以调节糖尿病的脂代谢紊乱，控制糖尿病高脂血症。对该制剂的初步毒理学实验结果表明，该制剂基本无毒，提示该制剂为低毒有效的降糖制剂。

经综合评价认为，该处方药物临床疗效确切，具有很好的新药开发前景。现计划将该处方进一步研制开发为中药六类新药(解糖灵制剂)，以造福人类。

2、本项目研究的目的、意义

我国医药产业在国民经济中所占的比重在不断增加，2005年医药经济增长速度接近20%，远远高于我国GDP的增长速度。由于药品知识产权的保护，我国近年来生产的西药97.4%为仿制品。WTO中知识产权保护条款使我国制药业的发展今后只能走自主开发新药，或仿制国外专利期已过药品的道路。由于仿制专利期已过药品竞争激烈，利润微薄，而开发新药又得面对资金与科研等难题，很可能出现国内仿制药企业在普药市场竞争激烈而难以生存，而利润丰厚的新药市场被外资公司控制的格局。中药是我国唯一具有独立知识产权领域的优势产业，具有很深的文化底蕴，但现在我国在中药特别是现代中药的研究、生产技术与国际先进国家存在较大的差距。运用现代技术研制开发具有安全、有效的中药新药，对继承和发扬中医药文化，使中医中药这一国粹发扬光大，具有深远的现实意义。

在糖尿病的治疗上，目前尚缺乏理想的根治药物。要想在治疗上取得突破，只有根据中医的方剂组方理论，运用中医“整体调理”的治病理念，进行标本兼治，才能有效地达到目的。“解糖灵制剂”的处方配伍，是全国著名中医专家陈益石教授在祖传秘方的基础上，结合长期临床经验研究而成。，同时利用现代药物筛选技术和药理试验手段，研究出临床疗效确切的中药配方，采用现代的成分分离提纯技术，提取其有效部位群，研究开发成未曾在中国境内上市销售并具有知识产权的中药新药。动物试验和初步的临床试验证实，该制剂对链脲佐菌素(STZ)所致高血糖大鼠的血糖值有明显的降低作用，表明该制剂对STZ鼠有较好的降血糖作用,提示本方可以调节糖尿病的糖代谢紊乱，控制糖尿病高血糖。对大鼠血清总胆固醇、甘油三酯等项目的初步试验结果表明，解糖灵制剂均具有一定的降低作用，可以改善STZ大鼠的血脂水平，提示解糖灵制剂可以调节糖尿病的脂代谢紊乱，控制糖尿病高脂血症。对该制剂的初步毒理学实验结果表明，该制剂基本无毒，提示该制剂为低毒有效的降糖制剂。该产品合理的组方和多组分、多靶点作用机制可起到标本兼治的作用，因而从根本上达到治愈疾病的目的。

解糖灵制剂是提取中药的有效部位群制成的制剂，因此克服了我国中医药现代化水平低的弱点，在生产技术、质量标准、产品开发等方面符合现代化的要求，使我国传统中药的生产方式与国际上天然药物的现代化生产方式得到接轨，在WTO之后面临的新的挑战面前保持了优势，提高了国际竞争力，可以应对“洋中成药”及国外天然药物的冲击和影响，为产业化以后打开国内外市场打下了可靠的基础，为进一步推动我国医药产业的发展作出贡献。开发疗效好，毒副作用小，科技含量高，用于治疗糖尿病的中药新药将产生很好的经济效益和社会效益。

二、研究内容

1、具体研究开发内容和要重点解决的关键技术问题 主要研究内容：

(1)确定可通过现代制剂技术开发成技术含量高药品的用药处方; (2)研究提取分离工艺参数，制定工艺路线。

(3)对各组分进行含量测定研究，建立科学可控的含量测定标准。 (4)进行系列的药效学研究、安全性研究。 (5)制剂稳定性研究，制定有效期。

要重点解决的关键技术：

对各组分有效部位进行研究，制定各有效部位群提取分离的工艺路线，提高有效部位群的转移率，且所提取的有效部位群动物模型验证达到预期的临床效果是要重点解决的关键技术。

2、项目的特色：

用药处方为临床经验方，组方科学合理，临床疗效独特;

(2)以有效部位群入药，多组分、多靶点治疗糖尿病的作用机制可起到标本兼治的作用。 (3)选择口服剂型治疗糖尿病，给药方便，生物利用度高。

三、研究试验方法、技术路线以及工艺流程 1.研究试验方法：

(1)建立现代糖尿病药理模型，对目前已经过临床验证有效的处方作进一步研究，确定可通过现代制剂技术开发成技术含量高药品的用药处方;

(2)采用不同溶媒提取、分离，及不同型号的大孔吸附树脂、聚酰胺等分离介质对组方药物中的成分进行分离研究，多种pH值的酸碱调节等方法，对主要活性成分进行提取精制的研究，优化确定对有效成分转移率高，且所提取的有效部位动物模型验证有效的研究提取分离工艺参数，制定工艺路线。

(3)制剂所含的有效成分或有效部位的含量测定进行研究，采用高效液相色谱法、紫外分光光度法、气相色谱法等技术手段，制定制剂中所含多种成分的含量测定方法和质量控制指标，制订质量标准。 (4)药效学研究

(5)通过测定制剂的LD50或最大耐受量，进行急性毒性试验;通过高、中、低三个剂量，给大鼠喂服六个月，观察其反应，并取其内脏器官，作切片分析，进行长期毒性试验。

(6)通过于温度为40℃，相对湿度为75%的恒温恒湿箱，从制剂的性状、含量测定指标、卫生学指标等方面对制剂进行稳定性试验。

2.技术路线：

处方 有效成分或部位提取分离 制成制剂 药效学研究、毒性试验研究、质量标准研究、制剂稳定性研究 申报临床研究批件 临床研究 申报新药注册批件，申报生产。

四、工作基础和条件

1、承担单位概况

该项目由香港名医陈映山学术研究中心、香港科技大学、南京中医药大学、中国药科大学、国际中医大学专家培训部，等单位联合研究完成。

上述情况表明本项目开发能力强，与本项目相关的技术储备基础雄厚。

2、项目现有的研究工作基础

本项目所应用的中药处方已经经过多年的临床验证，其有效性和安全性得到了肯定。

南京中医药大学科研实力雄厚，科研成果硕果累累，近年来2项研究成果获得国家二等奖，81项科研成果获得厅局级以上各类科研成果奖。负责完成本项目的药学院，师资及科研力量雄厚，具有丰富的中药新药研发经验。该院实验室配备常规实验操作装置和现代先进的科研仪器如红外光谱仪、紫外光谱仪、HPLC、UPLC/MS、GC/MS、等，现有与本项目相配套的设备有膜分离装置、超临界流体萃取装置等中试装置。为保证本项目的顺利完成提供实验条件。

3、项目领头人以往承担各类科技计划项目完成情况 (1)、项目领头人詹华强教授

詹華強博士 1984年畢業於香港中文大學生物化學系並先後取得一級榮譽學位和碩士學位。繼而轉向英國劍橋大學從事神經分子生物學研究並於一九八七年獲得神經分子生物學博士學位。其後分別於英國劍橋大學及美國史丹福大學進行博士後研究工作。1992年開始在香港科技大學生物系任教，現為香港科技大學教授。並擔任香港科技大學中藥研發中心主任。現任香港特區中藥專家委員會委員;香港中藥標準科學委員會專冢。自2001年開始，從分子生物學、化學及細胞學方面對三七的道地性作了較深入的研究。國內外共發表論文二百餘篇。申請專利五項。

詹华强教授是陈小莺博士后导师，对中药治疗糖尿病的科研项目极力支持，是本项目的领头人。詹华强教授认为：本方治疗糖尿病屡次见效，是名老中医陈映山的经验方，由陈映山的学术传人陈益石教授与太太陈林丽华医师、儿子陈润东博士经多年的治疗验证，证实疗效显著得到糖尿病患者的信赖，因此有开发优势与价值。

(2)、项目助理领头人

董婷霞博士 1984年畢業於北京中醫學院中藥學專業，1992年獲中國藥科大學生藥學博士學位。1994年起至今，在香港科技大學從事分子生物學及中藥方面的研究，現擔任香港科技大學中藥研發中心助理主任職務。二十多年以來一直專注於中藥方面的研究，並參與香港中藥標準的制定工作。從分子生物學、化學及細胞學方面對三

七、遠志、黃芪和當歸的道地性作了較深入的研究。國內外共發表論文九十餘篇，申請專利三項。董婷霞博士是中药治疗糖尿病的科研项目助理领头人。

(3)、项目负责人陈小莺博士

陈小莺博士 著名老中医映山学术传人陈益石授女，陈小莺系南京中医药大学博士、中国藥科大学香港科技大学双博士后，系香港小莺药厂董事长，致力于“映山药丸”的传统制剂继承及现代化工艺改造等工作。曾获中医科学技术成果2项，系香港科技大学中药治疗糖尿病科研项目负责人

(4)、项目组成人丁安伟教授

丁安伟教授 1950年生，教授，博士研究生导师。网络督察

现任南京中医药大学药学院院长、药物研究所所长，兼任国家考委医药专业委员会委员、国家自然科学基金评审专家、国家学位与研究生教育评议专家、全国高等医学教育学会医学教育评估专家、全国高等中药教育研究会副理事长、中华中医药学会炮制分会副会长、江苏省药学会常务理事、江苏省中医药学会药学专业委员会主任、南京市药学会副理事长

336长期从事中药炮制学的教学和研究工作，治学严谨，成果颇丰。主讲本科及研究生的中药炮制学、中药文献学、中药炮制学选论、中药复方研究概论、中药新产品开发学、科研设计及论文写作等课程。主编《中药炮制学》、《中药文献学》等教材，发表学术论文120多篇，主编专著7部，副主编4部，参编多部。近年来主持国家及省部级科研课题10多项，获省教委科技二等奖一项、省中医药科技二等奖一项。完成了国家九五重点攻关项目“中药材质量标准规范化研究”的课题研究(为荆芥课题负责人)，该课题已获得国家科技进步二等奖。现正主持国家十五攻关课题“中药饮片炮制工艺及质量标准规范化研究”三项、厅局级课题四项、国家一类新药研究一项、五类新药研究二项，获国家发明专利一项、新药临床研究批件二项。丁安伟教授是南京 中医药大学陈小莺博士导师。

(5)、项目组成人张陆勇

张陆勇 博士，教授，博士生导师。1983年毕业于南京药学院。 1996年赴比利时杨森研究基金会学习新药筛选方法和管理经验。2000～2002年曾在国家药品监督管理局药品审评中心工作，并任中药药理毒理组组长。现任中国药科大学科技处副处长，新药筛选中心主任。被聘为中国药理学会制药工业专业委员会副秘书长，中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会委员，江苏省药理学会中药药理学会秘书长，江苏省中医药学会新药研究开发专业委员会副主任委员，江苏省药物研究与开发协会秘书长，江苏省实验动物学会(协会)理事，江苏省实验动物管理委员会专家组成员，江苏省中西医结合学会医药管理专业委员会常务委员;《中国天然药物》、《中国药科大学学报》、《药物生物技术》、《中药新药与临床药理》、《中国临床药理学与治疗学》杂志编委。

目前担任国家食品药品监督管理局新药审评委员、保健食品审评委员;国家发展与改革委员会药品价格审评委员、现代中药专项评审专家;农业部兽药审评委员。张陆勇教授是中国药科大学陈小莺博士后导师。(项目组成员丁安伟教授，博士生导师。南京中医药大学药学院院长、药物研究所所长。长期从事中药新产品开发学及药学相关学科的教学和研究工作)已发表学术论文260多篇，主编专著14部，副主编4部。对中药制剂工艺、质量标准、活性成分及复方配伍机理等领域具有深入研究。近年来承担国家及省部级科研课题20多项，获得国家中药五类新药临床批件3项，国家发明专利2项。)

4、项目实施所具备的人才队伍、经费配套投入能力及科技服务管理能力

承担单位和技术依托单位已组织了以詹华强教授、董婷霞博士和陈小莺博士、张陆勇教授、丁安伟教授等高级技术人员，带领一批技术骨干共20多人投入到项目研究中。

五、项目研究预期成果及效益

通过现代高技术研究，摸索出一则有效的，临床上能广泛用于糖尿病的中药特定处方，使中医中药文化发扬光大;采用高科技提取分离等制药技术，建立科学实用的工艺技术参数，研制出精致、安全、有效的中药制剂。在此基础上进行严格的临床研究，获得具有自主知识产权的中药新药。

六、计划进度

中药六类新药解糖灵制剂研发项目时间进度

时间进度 研究内容 ～

药材质量标准研究

制剂工艺研究

初步药效学

毒理学研究

～

制剂质量标准研究

药效学研究 毒理学研究

2010.07～2010.10 制剂稳定性研究、临床研究方案制定 2010.11～2010.12 申报临床研究 2011.06～2011.10 临床研究

2011.11～ 申报新药注册批件，申报生产

七、项目主要研究人员

课题领头人、负责人：

参加人员 性别 年龄 职务职称 专业 为本项目工作时间(%) 所在单位 詹华强 男 教授 香港科技大学 董Tian 女 教授 香港科技大学 陈小莺 女 博士 香港科技大学 丁安伟 男 教授 南京中医药大学 张陆勇 男 教授 中国药科大学

以下人员20多人从略

八、经济概算及来源

项目经费筹集情况及预算(单位：万元)

项目总经费 2000.00 其中

申请政府资助 1000.00

第三篇：生物制品新药申报资料：

http:///new/53a271aa2009/2009522yuchan19537.shtml 申报资料项目 (—)综述资料

1、药品名称。

2、证明性文件。

3、立题目的与依据。

4、研究结果总结及评价。

5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献。

6、包装、标签设计样稿。

(二)药学研究资料

7、药学研究资料综述。

8、生产用原材料研究资料：

(1)生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料： (2)生产用细胞的来源、构建(或筛选)过程及鉴定等研究资料： (3)种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料： (4)生产用其它原材料的来源及质量标准。

9、原液或原料生产工艺的研究资料。

10、制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。

11、产品质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定，以及与国内外己上市销售的同类产品比较的资料。

12、临床试验申请用样品的制造和检定记录。

13、制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。

14、初步稳定性研究资料。

15、直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

(三)药理毒理研究资料

16、药理毒理研究资料综述。

17、主要药效学试验资料及文献资料。

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、动物药代动力学试验资料及文献资料。

22、致突变试验资料及文献资料。

23、生殖毒性试验资料及文献资料。

24、致癌试验资料及文献资料。

25、免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。

26、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等主要与局都、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

27、复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

28、依赖性试验资料及文献资料。

(四)临床试验资料

29、国内外相关的临床试验资料综述。 30、临床试验计划及研究方案。

31、临床研究者手册

32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

33、临床试验报告

(五)其他

34、临床前研究工作简要总结。

35、临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。

36、对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据。

37、稳定性试验研究资料。

38、连续三批试产品制造及检定记录。

注：申请临床试验报送资料项目1～31：完成临床试验后报送资料项目1～

6、15和29～38：申请新药证书报送资料项目1～6和29～37。 按照以下分类要求准备资料即可。

资料分类 资料项目 注册分类及资料项目要求 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 综述资料 1 + + 参照相应指导原则 参照相应指导原则 + + + + + + + + + + + 2 + + + + + + + + + + + + + 3 + + + + + + + + + + + + + 4 + + + + + + + + + + + + + 5 + + + + + + + + + + + + + 6 + + + + + + + + + + + + + 药学资料 7 + + + + + + + + + - + - + 8 + + + - + + + + + - - - + 9 + + + - + + + + + - - - + 10 + + + + + + + + + - + - + 11 + + + + + + + + + - + - + 12 + + + + + + + + + - + - + 13 + + + + + + + + + - + - + 14 + + + + + + + + + - + - + 15 + + + + + + + + + - + - +

临床试验资料 29 + + + + + + + + + + + + + 30 + + + + + + + + + + + + + 31 + + + + + + + + + + + + + 32 + + + + + + + + + + + + + 33 + + + + + + + + + + + + + 其他 34 + + + + + + + + + + + + + 35 + + + + + + + + + + + + + 36 + + + + + + + + + - + - + 37 + + + + + + + + + - + - + 38 + + + + + + + + + - + - +

第四篇： 新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求

1995年11月美国FDA发布 2009年6月药审中心组织翻译

诺华制药有限公司翻译

北核协会审核 药审中心最终核准

I. 引言 .........................................................................................................................1

II. 现行要求与操作规范 ............................................................................................2

III. 现行新药临床申请法规的解释...........................................................................2

A.封面(FDA格式-1571)[21 CFR 312.23(a)(1)]:................................2

B.目录[21 CFR 312.23(a)(2)]: .................................................................2

C.介绍性声明与整体研究方案 [21 CFR 312.23(a)(3)]： ....................2

D.研究者手册 [21 CFR 312.23(a)(5)]:...................................................2

E.方案 [21 CFR 312.23(a)(6)]: ...............................................................2

F.化学、生产和控制信息 [21 CFR 312.23(a)(7)]:................................3

G.药理学和毒理学信息 [21 CFR 312.23(a)(8)]： ................................6

H.研究药物既往在人体中使用的经验 [21 CFR 312.23(a)(9)]： ........9

I. 21 CFR 312.23(a)(10)、(11)(b)、(c)、(d)(e)：.......10

目 录

本指导原则阐述了在美国将研究药品(包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产 品)开始用于人体研究时，所需要提供的数据和在21 CFR 312.22和312.23中需要报告的 数据1。现有法规对IND申报资料中要求提交的各数据数量和程度给予了很大的灵活性，

本指导原则同时适用于商业和个体研究者申请IND。 因为已进行结构确证的治疗性生物工程类产品和其它生物制剂之间存在生产和毒 理学差异，因此本指导原则仅适用于药物以及已进行结构确证的治疗性生物工程类产 品。对于本指导原则未覆盖的产品，应联系负责产品的相应中心以获得指导。 需要澄清的最重要两点是：1)明确愿意接收毒理学检查结果的汇总总结报告，其 根据对已完成动物研究，但未经稽查的毒理学报告草案而撰写，旨在对人体研究提供初 步支持;2)适合1期临床试验研究用样品的生产质控数据。对于本指导原则未覆盖的产 品，应查询其它FDA指导原则。另外，还可联系负责产品的相应中心以得到指导。 其中大部分取决于所处于的研究阶段和需要进行的特殊人体试验。但是这种灵活性程度 在某些状况中却并不是值得赞赏的，因此，FDA认为将申报资料的要求加以分类，在满 足向FDA提供评估拟进行Ⅰ期研究所需要的安全性数据的同时，增加透明度、减少模糊 性和不一致性、减少递交资料的数量，将有助于加速新药批准进入临床试验的时间。如 果遵照本指导原则，那么IND的1期临床研究递交的资料通常应以不超过两至三英寸、三 英寸的带3个环的活页夹(“文件夹”)进行装订。 随着近期FDA成功实现《1992年处方药付费法》(PDUFA)审评行动的目标，使得 从递交上市注册申请至批准上市的平均时间和中位时间均显著缩短。FDA已将注意力转 移至如何提高药品开发过程中其它部分的效率，同时保证这种效率的提高不得以牺牲美 国人所期望获得的、具备长期安全性和有效性药品的标准为代价。其中有一个IND法规 特别值得关注，即关于在人体中开始进行药物试验的法规(即Ⅰ期试验)，自McMahon 行动会议以来，对此课题已经进行了两年多的积极讨论，并且吸纳了各方不同层次的意 见。

新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求

I. 引言

1 在整篇指导原则中，“药物”一词的含义还包括了已进行结构确证的治疗性生物工程类产品。

1II. 现行要求与操作规范

按照现行法规，对于之前未曾得到美国上市批准的产品，如果希望在美国国内进行 任何应用，应首先需要向FDA递交IND。在21 CFR 312.22和312.23的现行法规中，包括 了IND递交申请的一般原则，以及IND内容和格式的一般要求。

III. 现行新药临床申请法规的解释

本法规要求IND的1期临床研究申报资料中应包括下面列举的各小节内容，必要时， 在各小节标题下面还提供了相应解释。

A. 封面(FDA格式-1571)[21 CFR 312.23(a)(1)]:

无解释。

B. 目录[21 CFR 312.23(a)(2)]: 无解释。

C.介绍性声明与整体研究方案 [21 CFR 312.23(a)(3)]：

法规重复说明了本小节的内容需要简洁。通常，两至三页足以满足要求。此处要求 针对药物的开发前景提供研发方案，从而能够帮助FDA预知申请者的需要。通常，申请 者进行第一项人体研究的目的只是试图早期确定药物的药代动力学和可能的药效学特 征，然后根据上述研究结果再确定详细的研发方案。在这种状况下，申请者在本小节中 应对此剂型简单说明，而不需要制定和撰写详细的研发方案，因为随着对产品的进一步 的开发，研发方案极有可能进行大幅度的更改。 D.研究者手册 [21 CFR 312.23(a)(5)]: 在国际药品注册协调会议(ICH)的支持下，已制定了一份关于研究者手册的一般 性指导原则，不久将发表在联邦文档中(药品临床试验质量管理规范：研究者手册指导

原则)。申请者应参考该文件以获得关于研究者手册中的更多建议。 E.方案 [21 CFR 312.23(a)(6)]: 本法规要求递交关于进行各个临床试验方案的复印件一份。申请者应注意1987版中 的法规内容发生了更改，具体而言，其允许1期临床研究方案不如2期或3期临床研究方 案那么详细，从而具有更多的灵活性。该更改的原因是因为已经认识到这些方案为早期

2 获得经验过程的一部分，其应当能够按照所得到的信息不断进行修正，该开发阶段的主 要关注问题是如何安全地开展这1期临床试验。本法规规定1期临床方案中的主要内容 应提供研究大纲：估计入选受试者数量;介绍安全性排除标准;介绍用药方案，包括给 药周期、剂量或确定剂量的方法。另外，上述方案应详细说明对受试者安全至关重要的 研究因素，如：1)必要的生命体征和血液生化监测;2)中止研究的毒性判定原则或剂 量调整原则。另外，本法规规定，如果1期临床研究实验设计的修正对关键安全性评估 结果没有影响，则修正可以仅以IND年报告形式递交给FDA。 F.化学、生产和质控信息 [21 CFR 312.23(a)(7)]: 法规312.23(a)(7)(i)强调了对生产和质控信息的要求在程度上的不同。虽然 在研究中的每个阶段，均应递交足够的资料以保证对研究药物的结构鉴定、质量、纯度 和规格等进行充分的审评，但作出上述保证而需要递交的资料数量可因以下因素存在差 异：各研究分期、建议的研究周期、剂型、以及其它途径得到的信息量。例如，虽然对 IND所有分期产品的稳定性数据的要求是：新原料药和药物制剂的理化参数在计划进行 的临床研究期间应符合要求，但是如果建议的试验周期极短，那么也可相应提供极有限 的支持性稳定性数据。

已认识到新原料药和剂型制备方法(甚至剂型本身)很可能随研究进展而发生更改， 因此，对于在1期临床的CMC初步递交的资料，通常应着重于提供那些可以允许对计划 研究的受试者进行安全性评价的信息。根据CMC部分，如果对安全性问题产生担忧或数 据不足以进行安全性评价时，最好延缓临床试验。

产生担忧的可能原因包括，例如：1)由未知或不纯组分制造的产品;2)产品化学 结构具有已知毒性或极可能具有毒性;3)在计划实施的整个试验项目期间，产品不能 保持化学稳定性;或4)产品的杂质特征显示具有潜在毒性或未充分确定杂质特征及评 估其潜在的毒性;或5)主细胞库或工作细胞库未经过充分鉴定。

另外，临床前研究资料有助于确保人体试验的安全性，因此，申办人应能够建立 起动物毒性研究结果与人体试验的相关性，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支 持。

以下以数字编排段落中讨论的信息通常应符合以下要求，以便能对1期临床研究应 用制剂的生产操作规程进行有效的审评。在申请2期或3期临床试验时，通常还应递交 其它信息，以便对大规模生产时的制备工艺进行审评，此部分内容应作为申报2期或3期

3 临床试验、或作为上市申请资料中生产小节的一部分内容。如果申请者对于潜在大规模 IND临床试验、或潜在上市申请生产要求、或质量标准等有任何问题，可直接与CDER 新药化学办公室的相应部门或负责产品的CBER相应部门进行阐述和讨论。随着药物临 床开发的进展，申请者应与CDER新药化学办公室的相应部门或负责产品的CBER相应部 门讨论以下问题，即支持其产品在2期和3期临床试验中安全性应用所需要的生产数 据。

1. 化学和生产介绍：

在本小节的开始部分，申请者应说明是否认为：1)原料药或制剂的化学性质，或2) 原料药或制剂的生产过程，显示出可能造成人体危害的信号。如果出现上述信号，那么 应对这些潜在的危险信号进行讨论，并阐述为监测此危害所计划采取的步骤、或对这个 (些)信号不予以考虑的原因进行分析。

另外，申请者应介绍临床计划应用的制剂，以及动物毒理学试验中应用的制剂在化 学和生产方面的任何差异，此结果为申请者对继续进行计划临床研究而做出的安全性结 论的依据，应讨论这些差异可能对制剂安全性特征造成的影响程度。如果两种制剂之间 无差异，那么应进行说明。

2. 原料药 [312.23(a)(7)(iv)(a)]: 申请者应注意，按照现有法规可引用现行版USP-NF以符合某些要求(适用时)。

应以总结报告形式递交原料药相关信息，包括以下条款：

a原料药的介绍，包括其理化或生物学特征：

b生产厂商名称与地址：

应递交临床试验原料药生产厂商的完整地址(包括街道名称)。

c制备原料药的一般方法：

应递交简单介绍生产工艺的资料，包括使用试剂、溶剂和催化剂的清单。通常建议 采用常规最有效的方式，即详细的流程图形式进行介绍。在评估生物工程类药品或人/ 动物来源提取的药物安全性时，可能会需要提供更多的信息。

4应递交简单介绍原料药的资料和用于支持其设定化学结构的某些证据。需要清楚的 是在早期药物开发阶段，对结构信息的了解程度是有限的。

d原料药的鉴别、规格、质量和纯度的可接受限度以及分析方法：

应简单介绍所用的检测方法，应提供基于简单分析数据之上的临床试验样品的预计 可接受限度(如以IR光谱法证明鉴别结果，以HPLC色谱法支持纯度水平和杂质特征)， 需提供检验报告复印件，应基于原料药来源和类型(如动物来源、植物提取物、放射性 药物、其他生物工程类产品)建立特定的方法。通常，在药品开发初期，不需要递交验 证数据和已制定的质量标准，但是，对于某些已进行结构确证的治疗性生物工程类产品， 在某些状况下可能需要递交初步质量标准和额外的验证数据，以保证1期临床研究的安 全性。

e支持毒理学研究期间和计划临床研究期间原料药稳定性的信息：

申请者应注意，按照现有法规可引用符合现行版USP-NF中的某些要求(适用时)。

应以总结报告形式递交制剂相关信息，包括以下条款：

b适用时，可递交研究新药的组分数量，包括研究期间可预测到的任何合理变化：

c制剂生产厂商的名称与地址：

应递交临床试验药物制剂生产厂商的完整地址(包括街道名称)。

d适当时，对产品生产方法和包装步骤进行简要、一般性介绍：

采用图表介绍和简要书面介绍方式，提交生产工艺信息，包括对无菌产品的灭菌工 艺。建议以流程图形式对该信息进行常规的、最有效的介绍。

5应递交简单介绍稳定性研究和用于监测原料药稳定性的检测方法资料，可用列表形 式递交代表性样品的初步数据，不需要递交详细的稳定性数据或稳定性方案。

3. 制剂 [21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(b)]: a所有组分列表，可包括非活性化合物的合理替代物，其包括两种组分(预计会 出现在制剂中的组分，可能不会出现在制剂中但会应用在生产工艺中的组分)： 一般应递交不超过一页或两页的书面信息列表。应引证非活性成分的质量(如NF、 ACS)，对于新型辅料，可能需要递交其它生产信息。

应递交一份对研究新药组分的简单综述报告。大多数状况下，不需要递交组分范围 信息。

e保证药物制剂鉴别、规格、质量和纯度的可接受限度和分析方法：

应简单介绍预计的可接受限度和测试方法，应根据不同的剂型选择不同的测试方 法。例如，对于无菌制剂，应提交无菌和无致热原性的检查方法。建议提供临床样品检 验报告复印件。在药品开发初期，不需要递交验证数据和已制定的质量标准，但是，对 于某些已进行结构确证的治疗性生物工程类产品，应提供适当的生物活性评估结果和初 步质量标准。

f 支持毒理学研究和计划临床研究中原料药稳定性的信息：

应简介稳定性研究以及制剂稳定性研究(包装在拟定的容器/包装系统中药品)中的 检测方法和贮藏条件。可用列表形式递交代表性样品的初步数据，不需要递交详细的稳 定性数据或稳定性方案。

4. 对于计划临床试验中使用的所有安慰剂组分、生产和控制的简单一般性介绍

[21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(c)]： 应递交图解、列表和简单书面信息。

6.分类排除标准的声明或递交环境评估结果[21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(e)]：

FDA认为大多数产品均符合分类排除标准的要求。如果申请者认为其研究产品符合 21 CFR 25.24项下的排除分类标准，那么应递交一份声明，以证明其产品符合排除标准 的要求，要求以该依据给予分类排除(对于递交至CDER的IND，请见递交人用药品申 请和补充申请环境评估资料的行业指导原则，1995年11月)。

1.药理学和药物分布[21 CFR 312.23(a)(8)(i)]：

65.向每位研究者提供所有标签和标签说明书的复印件[21 CFR 312.23(a)(7) (iv)(d)]：

应递交一份将向计划临床试验研究者提供的模拟或印刷的标签(说明书)样本。按 照21 CFR 312.6(a)的要求，研究中的标签内容必须带有“注意”事项声明，该声明内 容为：“注意：新药–按照联邦(或美国)法仅限研究使用”。

G.药理学和毒理学信息 [21 CFR 312.23(a)(8)]：

[以下药理学和毒理学指导原则适用于本指导原则覆盖产品的所有IND的分期]。

本小节内容应包括以下信息(如果已获得)：1)概述药物在动物中的药理学作用 和作用机制;2)药物吸收、分布、代谢和排泄的相关信息。本法规未进一步介绍如何 报告这些数据，相反，其较详细介绍了如何递交毒理学数据。通常提供一份总结报告足 以符合要求，而不必提供各动物记录或各研究结果。多数情况下，五页或五页以下应足 以符合该总结要求。如果对本小节信息还未进行研究，那么则只需给予简单说明即可。

若上述研究可能对讨论安全性问题或辅助毒理学数据评价很重要，那么可能会需要 上述信息;但是，有效性信息的缺乏通常不会成为IND开展1期临床试验暂缓进行的理由。

2.毒理学：汇总报告[21 CFR 312.23(a)(8)(ii)(a)]

因此，如果IND递交时未得到全面质量保证的各研究报告，那么可递交根据已完成 动物研究的但未稽查的毒理学草稿报告，准备毒理学检查结果汇总总结报告。该汇总总 结报告应反映申请者对动物研究的评价结果，申请者以其为依据判定拟开展的人体研究 是否安全。可预测到，在最终审评和质量保证稽查期间，对形成上述判定依据的但未稽

7现有法规要求提供对药物在动物和体外的毒理学作用汇总报告。需要的特殊研究取 决于药品特性和人体研究分期。当种属特异性、免疫原性或其它考察因素检查结果显示 药物与许多或所有毒理学模型均无关时，建议申请者应联系审评机构讨论毒理学试验。

本法规未具体说明IND递交资料中所需要的毒理学数据报告性质和开展IND需提交 的最基本的研究报告性质。本法规未提及关于递交材料是否应依据以下内容：1)“最 终全面的质量保证”的各研究报告，或2)早期阶段未经稽查的毒理学报告草稿。大多 数申请者的总结认为：需要根据最终全面的质量保证的各研究报告要求递交资料，从撰 写已完成研究的但未经稽查的毒理学报告草稿时间计算，若要完成上述最终全面质量保 证的各报告，常常会使IND递交资料的时间向后延迟数个月。

另外，虽然本法规未特别要求递交各毒理学研究报告，仅涉及到对毒理学检查结果 进行汇总总结，但是因为21 CFR 312.23(a)(8)(ii)(b)要求提供一份各研究数据 完整列表以适合进行详细审评，这促使多数申请者主动提供各研究的详细报告。

虽然，GLP和质量保证过程及其原则对维持有效和可信的毒理学研究系统是极为关 键的，但是，就FDA所了解到的，在撰写“最终”全面质量保证的各研究报告(对于确 定人体应用是否安全是很重要的)期间，对已完成研究的但未经稽查的毒理学报告草稿 中的检查结果，进行更改的情况并不常见。

查的报告草稿可能会进行微小的修正。按照要求，应向FDA提供完整的毒理学研究报告; 在人体研究开始后120天内(将动物研究结果作为安全性结论的一部分依据时)，按照 要求，应向FDA提交各研究报告，作为最终全面质量保证的文件形式报告。这些最终报 告应包括汇总报告中所有更改的介绍。在未发生变化的状况下，应该在最终全面质量保 证报告前明确说明。

如果汇总报告是根据未经稽查的报告草稿制备的，那么在人体研究开始后120天内， 申请者应提交更新的最终全面质量保证研究报告，标明与初期汇总报告所递交信息之间 的所有差异。如果未发现任何差异，应在汇总报告更新时予以说明。

另外，在准备最终的、全面质量保证的各研究报告期间，如果发现了任何会影响受 试者安全性的新检查结果，按照21 CFR 312.32的要求，必须将该结果报告给FDA。

通常，10至15页正文和附加的表格(需要时)应足以符合汇总报告的要求，申请者 应提交对全部动物研究的预测性，特别是对人体试验是否合适做出判断。采用直观数据 显示法(如柱形图、树干和树叶显示法、直方图或实验室检测结果随时间的分布图)将 便于描述这些试验的检查结果。

总结文件应与IND递交资料保持同期准确性(如自申请者作出拟定的人体研究是安 全的判定结论起，若从已完成动物研究中获知新信息或新的检查结果时，应对IND递交 的资料进行更新，另外还应将新信息归纳到递交的总结中)。

对已完成的动物研究毒理学检查结果进行汇总总结，以支持拟定的人体研究的安全 性，其通常应包括以下信息：

a.简单介绍试验设计和试验进行中出现的所有违背设计的情况。另外，还应包括 试验实施日期。研究方案的参考文献和方案修正可作为本信息的一部分要求。 b.系统呈现从动物毒理学和毒代动力学研究中得到的发现，如果某些检查结果被 博学的有经验专家认为可能是造成人体危害的信号，这些检查结果应被特别指 出。本部分总结格式可采用“系统审评”方法：(如CNS、心血管、肺、胃肠 道、肾、肝、生殖泌尿、造血和免疫系统、皮肤)。如果产品对某一特殊身体 系统的影响作用还未给予评估，那么应给予注释说明。如果认为任何已记录的 毒理学“信号”均未显示会对人体造成危害，那么应提供原因。另外，申请者 应注释说明上述检查结果是否在研究者手册中进行了讨论。

8 c.评价动物安全性数据和得出其安全性支持开始拟定的人体研究结论的工作人员 身份和资格：该工作人员应在综述报告上签字，以证明该综述准确反映了已完 成研究中得到的动物毒理学数据。

d.应提供一份声明，说明进行动物研究地点和提供研究记录，保存地址以备将来 进行的检查。

e.按照21 CFR 312.23(a)(8)(iii)的要求，提供一份宣言，表示各研究者完 全按照良好实验质量管理规范(GLP)法规要求而进行研究，或者，研究未完 全遵循上述法规状况下，简单说明不执行的原因，并提供申请者对不执行状况 可能对检查结果所造成影响程度的解释。

注释：“c”、“d”和“e”段落中介绍的信息可能会作为汇总总结中的一部分或 作为下述全部数据列表中的一部分。

3. 毒理学–全部数据列表[21 CFR 312.23(a)(8)(ii)(b)]：

对于支持拟定的临床研究安全性的各动物毒理学研究，申请者应递交一份全部数据 列表，以适合进行详细审评，其应包括对这些试验中每只动物的各数据点(包括实验室 数据点)的列表清单以及这些数据点的总结表格。为了能够说明这些列表清单内容，还 应与列表清单一起提供以下文件：1)对研究的简单(通常为数页)介绍(如技术报告 或摘要，包括方法介绍部分);或2)一份研究方案和方案修正的复印件。

4. 毒理学– GLP证明[21 CFR 312.23(a)(8)(iii)]: 见上文中的第III节.G.2.e.内容。

5. 监测这些阐述的作用：

在该新规程发布的前两年至三年结束时，FDA会汇总和检查早期和后期动物研究单 个报告存在差异的案例，以确定此类差异对进行人体试验安全性造成的实质差异。根据 上述结果，再检验以本方法报告IND毒理学研究结果的适用性。

H. 研究药物既往在人体使用的经验 [21 CFR 312.23(a)(9)]：

按照现有法规的要求，仅对既往在人体中有使用经验的研究药物需提供本信息。如 果之前未有人体使用经验，那么应在递交资料中给予说明。

如果之前曾有人体使用经验，那么应在汇总总结报告中对此用药经验给予报告，而

9 不应定期递交各研究报告。

I. 21 CFR 312.23(a)(10)、(11)与(b)、(c)、(d)和(e)：

未提供解释。

第五篇：中药、天然药物新药证书核发

2006年02月20日 发布

一、项目名称：新药证书核发

二、许可内容：

中药、天然药物新药证书核发，其分类按《药品注册管理办法》附件一注册分类。

1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。

2、新发现的药材及其制剂。

3、新的中药材代用品。

4、药材新的药用部位及其制剂。

5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。

6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。

7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。

8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。

三、设定和实施许可的法律依据：

《中华人民共和国药品管理法》第三十一条、《中华人民共和国药品管理法实施条例》第二十九条、《药品注册管理办法》

四、收费：请参考现行标准

五、数量限制：本许可事项无数量限制

六、申请人提交材料目录：

《药品注册申请表》

(一)综述资料

资料编号

1、药品名称。

资料编号

2、证明性文件。

资料编号

3、立题目的与依据。

资料编号

4、对主要研究结果的总结及评价。

资料编号

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

资料编号

6、包装、标签设计样稿。

(二)药学研究资料

资料编号

15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。

资料编号

16、样品检验报告书。

资料编号

17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

(三)临床试验资料

资料编号

29、临床试验资料综述。

资料编号30、临床试验计划与方案。

资料编号

31、临床研究者手册。

资料编号

32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

资料编号

33、临床试验报告。

以上申报材料具体要求详见《药品注册管理办法》附件一。

七、对申请资料的要求：

(一)申报资料的一般要求：

1、申报资料按《药品注册管理办法》(国家食品药品监督管理局令第17号)附件一规定的资料顺序编号，按编号分别装订，申报资料首页为申报资料目录。

2、申报资料应使用A4纸打印，内容完整、清楚，不得涂改。

3、资料封面应包含以下信息：药品名称、资料项目编号、项目名称、申请机构联系人姓名、电话、地址，试验资料完成机构名称、主要完成人、参加人、电话、原始资料保存地点。并须加盖各机构公章。

4、资料按套装入档案袋，档案袋封面注明：申请分类、注册分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、申请机构、联系人、电话。

5、注册申请报送2套完整申请资料(其中至少1套为原件)和1套综述资料(可为复印件)，各袋均应包含1份申请表。

6、《药品注册申请表》：从国家食品药品监督管理局网站()下载，按要求填写后打印并保存，用于提交的申请表电子文件与书面申请表的数据核对码必须一致，并一并提交。

7、临床试验总结资料封面应有临床试验组长单位盖章，各临床试验分总结应有试验单位盖章。

(二)申报资料的具体要求：

1、新药申请：

(1)《药品注册申请表》：临床试验完成后申请生产或仅申请新药证书，应重新填写《药品注册申请表》

该表是申请人提出药品注册申请的基本文件，同时也是药监部门对该申请进行审批的依据，其填写必须准确、规范，并符合填表说明的要求。

①注册分类

A、新药注册分类详见《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)附件一。

B、新药改剂型的注册申请，同品种已有受理的，按照《办法》第五十一条的规定，该申请应与已受理的同品种首家的注册分类一致。

②注册分类还应符合以下情形：

A、对同品种首家2002年9月15日前批准临床试验的或发布过停止受理同品种临床公告的，申请生产时，注册分类应与原临床批件中的分类一致;

B、对2002年9月15日至2002年12月1日之间批准临床试验的药品，未因同品种进口改变注册分类的，申请生产时应与其临床试验批件或审批意见通知件注册分类一致。

C、对2002年9月15日以后批准同品种首家临床的，申请生产时，注册分类应与原临床批件中的分类一致，但应当注意查询相关数据库中有无同品种批准进口注册。如有，应按照已有国家标准药品注册要求重新提交申请。

③申报阶段

完成临床试验申请生产，应选择“生产”阶段。

中药注册分类8改剂型，如属工艺没有质的改变，申请人提出免做临床试验，且申报资料和样品符合《办法》报生产要求的，申报阶段即可确定为“生产”。

④附加申请

同时申请非处方药注册的，应当符合《办法》第一百一十九条

(二)和

(三)的规定，即：

A、经国家食品药品监督管理局(以下简称国家局)确定的非处方药改变剂型;

B、使用国家局确定的非处方药活性成份组成新的复方制剂。

⑤药品名称

除特殊情况，药品名称应当与临床批件一致。

⑥规格

申请注册的药品有多个规格的，应当根据提交资料是否独立成套确定规格项填写一个或多个规格：各规格资料独立成套的，一表一规格，各自发给受理号;各规格资料共用一套的，一表填入多个规格，只发给一个受理号。有多个包装规格的填写在一份申请表内。合剂、口服溶液、颗粒剂、软膏剂、滴眼剂、贴剂等非注射制剂，在制剂处方不改变时，其装量、尺寸等不同的，按照不同的包装规格管理，填写同一份申请表。

⑦申请人

按照《办法》第六条的规定，境内药品注册申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，因此申请人机构名称均应填写符合经合法登记的机构名称。

A、申请新药注册的，除简单改剂型、增加新适应症的以外，必须填写申请人机构2(新药证书申请人不得空缺)。与机构1一致的，也应再次填写;未取得相应生产范围《药品生产许可证》的药品生产企业，不得作为机构1填写。

B、《药品注册申请表》中的注册地址应与其机构登记证明性文件(如营业执照、事业法人登记证等)中的住所一致，《药品注册申请表》中的生产地址应与《药品生产许可证》的该剂型生产地址一致。

⑧申请机构签章

认真填写各申请机构的名称、公章、法定代表人签字、日期。需要由非法定代表人签名的，应当由法定代表人授权的负责人签名，并提供委托签字授权书原件。申请机构加盖的公章须与其机构名称完全一致。

⑨其他

《药品注册申请表》各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，骑缝加盖申请机构公章。

(2)证明性文件

①申请人资格证明文件

新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更记录页等由登记管理机关依法出具的登记证明，可为复印件。

②专利及其权属状态

申请人必须提供有关该药品的专利查询情况，以证明该申请不涉及侵犯他人已有的专利权。对查到他人在中国有与本申请相关专利的，应详细说明有关情况，解释不侵权的理由。不论是否自身有中国专利，都应当提供相关查询情况，并保证不侵犯他人专利权，承诺对可能的侵权后果承担全部责任。

③特殊药品(麻醉药品、精神药品、放射性药品)

需提供由国家局药品安全监管司发给的立项批件。

④药包材注册证明文件

直接接触药品的包装材料和容器《药品包装材料和容器注册证》复印件或《进口药品包装材料和容器注册证》复印件。该药包材尚未批准注册的，应提供注册受理通知单。应注意不得使用天然胶塞，不得使用安瓿装粉针剂。

⑤委托试验

应提供申请人与被委托机构的合同书，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。

⑥证明性文件变更

提供的证明性文件发生变更的，应提供批准变更的证明。

⑦原料药的合法来源

A、直接向原料药生产企业购买已取得药品批准文号原料药的，需提供下列文件：

a) 原料药生产企业的合法登记文件:《药品生产许可证》、《药品GMP证书》、营业执照;

b) 原料药的批准证明文件：如《药品注册批件》、《药品注册证》、统一换发药品批准文号的文件等。

c) 原料药的质量标准及原料药出厂检验报告(检验标准应与提供的标准一致);

d) 购货发票：原料药如属赠送的，应提供原料药生产企业出具的相关证明;

e) 购销合同或供货协议复印件。

B、申请人向原料药经销单位购买原料药的，除需提供上述文件以外，还需提供经销商与原料药生产企业的供货协议复印件，并应注意有无对销售对象的特别限制。

C、使用进口原料药的，应提供以下文件：

a) 进口原料药供货商合法登记证明文件：营业执照和《药品经营许可证》复印件;

b) 《进口药品注册证》或《医药产品注册证》复印件;

c) 口岸药检所的进口检验报告书复印件。应注意检验报告书中的注册证号与《进口药品注册证》或《医药产品注册证》一致;

d) 购货发票复印件：发票日期和购买数量与现场核查报告的日期和试制量不能出现矛盾;

e) 购销合同或供货协议复印件;

f) 报验单位与进口原料药供货商不一致的，还需提供进口报验单位与进口原料药供货商之间的供货协议复印件。

注：直接从国外进口原料药的制剂注册申请人，除应提供上述文件b)、c)外，应注意：

原料药的一次性进口药品批件仅可作为合资药厂对其国外母公司制剂申请国内新药注册临床前研究的原料药合法来源，申请生产时应提供原料药进口注册受理通知书;其他申请人申请制剂新药临床试验时，应提供申请原料药进口注册的受理通知书。

D、原料药与制剂同时申请，原料药和制剂生产企业不一致的，应提供原料药和制剂生产企业之间的供货协议或合作开发协议，申报相同剂型的原料药来源不能有相同的原料药申请人。

⑧中药未公开处方的合法来源

对未公开处方的中药改剂型的，申请人应注明其完整处方来源，并提供相应证明。

⑨申请人除按规定提交申报资料外，应注意提交下列文件：

A、临床试验批准文件：申请新药证书或生产，应当提供已获得的临床试验批件或审批意见通知件、批复等复印件;

B、涉及申请人更名(主体不变)、增报生产单位的，应提供变更情况说明和变更理由，与新增申请人的合作协议。

八、申办流程示意图：

注1：特殊药品的注册检验60日完成;特殊药品检验样品、复核标准90日完成。

注2：技术审评中的120日/100日，120日是指新药审评时限，100日是指实行快速审批品种药品时限。

九、许可程序

(一)受理：

申请人向省局受理部门提出申请，按照本《须知》第六条所列目录提交申请材料，工作人员按照“《药品注册管理办法》附件

一：中药、天然药物注册分类及申报资料要求”对申请材料进行形式审查。申请事项依法不需要取得行政许可的，应当即时告知申请人不受理;申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请;申请材料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正;申请材料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在五日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理;申请事项属于本行政机关职权范围，申请材料齐全、符合法定形式，或者申请人按照本行政机关的要求提交全部补正申请材料的，应当受理行政许可申请。

(二)省局审查：

省级食品药品监督管理局自申请受理之日起5日内组织对生产情况和条件进行现场核查;抽取连续3个生产批号的样品，并向药品检验所发出注册检验通知;并在30日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见和核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作，同时将审查意见通知申请人。

(三)药品注册检验和技术审评：

药品注册检验与技术审评并列进行。

药品检验所在接到注册检验通知和样品后，应当在30日内完成检验，出具药品注册检验报告。特殊药品和疫苗类制品的注册检验可以在60日内完成。

按照《药品注册管理办法》第三十二条规定，必须在指定的药品检验所进行的临床试验用样品检验，按照前两款时限的要求执行。

需要进行样品检验和药品标准复核的，药品检验所应当在60日内完成。特殊药品和疫苗类制品的样品检验和药品标准复核可以在90日内完成。

国家食品药品监督管理局药品审评中心按照有关的技术审评原则，在120日内完成，实行快速审批的药品技术审评在100日内完成。技术审评完成后，对于不符合国家食品药品监督管理局药品审评中心技术审评要求的，发给补充资料通知，申请人在4个月内补充资料，药品审评中心在不超过40或25日内完成补充资料的审查。未能在规定的时限补充资料的，国家食品药品监督管理局对该申请予以退审。

(四)行政许可决定：

国家食品药品监督管理局在完成技术审评后20日内完成审批;20日内不能完成审批的，经主管局领导批准，可以延长10日;时限延长超过10日的，须报国务院批准。经审查，认为符合规定的，发给《药品注册批件》和新药证书;申请人已持有《药品生产许可证》并具备该药品相应生产条件的，可以同时发给药品批准文号。认为不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。

(五)送达：

自行政许可决定之日起10日内，SFDA行政受理服务中心将行政许可决定送达申请人。

(六)复审：

申请人对国家食品药品监督管理局作出的决定有异议的，在申请行政复议或者提起行政诉讼前，可以在收到决定之日起10日内填写《药品补充申请表》，向国家食品药品监督管理局提出复审申请并说明复审理由。复审的内容仅限于原申请事项及原申报资料。

国家食品药品监督管理局接到复审申请后，应当在50日内作出复审决定，并通知申请人。维持原决定的，国家食品药品监督管理局不再受理再次的复审申请。

复审需要进行技术审查的，国家食品药品监督管理局应当组织有关专业技术人员按照原申请时限进行。

十、承诺时限：

自受理之日起，170日内作出行政许可决定;实行快速审批的药品，150日内作出行政许可决定。(注：国家食品药品监督管理局在完成技术审评后20日内完成审批;20日内不能完成审批的，经主管局领导批准，可以延长10日)。

以上时限不包括申请人补充资料及补充资料审评所需的时间。

十一、实施机关：

实施机关：国家食品药品监督管理局

受理地点：各省级食品药品监督管理部门

十二、许可证件有效期与延续：

国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。

十三、许可年审或年检：无

十四、受理咨询与投诉机构：

咨询：国家食品药品监督管理局

投诉：国家食品药品监督管理局驻局监察局、政策法规司执法监督处