欧盟临床试验论文提纲

论文题目：药物Ⅰ期临床试验质量管理模式研究

摘要：【目的】药物Ⅰ期临床试验的主要内容是探究药物的安全性及药物代谢动力学特征,以指导下一阶段的临床试验。在药物Ⅰ期临床试验中,新化合物首次应用于人体,具有较高的风险,同时常有大量健康受试者参与,需要在试验病房由专门的研究团队开展试验与医疗监护,故其质量管理更为独特。国内外学者的相关研究均针对药物Ⅰ期临床试验质量管理的某个方面或环节,宏观系统性的质量管理研究很少,尤其是宏观与微观视角下的系统性实证研究更加缺乏。本研究在文献研究和法律法规回顾梳理的基础上,通过专家法、横断面调查、典型案例及数理分析等,构建宏观视角下的药物Ⅰ期临床试验质量管理模型,和微观视角下的药物Ⅰ期临床试验质量管理评价指标体系,并提出药物Ⅰ期临床试验质量提升的建议,以期填补药物临床试验质量管理模式的相关研究不足,实践上满足现代药物研发管理的迫切需要（如2020年新冠疫苗的研发管理）。【方法】通过文献检索等方法,选择美国国立医学图书馆临床试验注册信息平台（clinicaltrials.gov）与我国“临床试验登记与信息公示平台”（www.chinadrugtrials.org.cn）两个数据平台中2013年3月-2018年9月药物Ⅰ期临床试验信息作为资料来源与数据源,并结合文献研究,总结分析国内外药物Ⅰ期临床试验特征、相关法律法规及监管情况,归纳质量管理要素。在文献综述基础上,基于全面质量管理理论和利益相关者理论,自编结构化问卷。问卷采用Likert5点计分法（评分越高质量越好）,从药物Ⅰ期临床试验整体质量、受试者权益得到充分保护、药物Ⅰ期临床试验质量保证体系建设、试验病房建设与管理水平、试验实施的风险管理等五个方面对药物Ⅰ期临床试验质量进行评价。同时,采用Likert5点计分法对政府监管、行业管理、医疗机构管理、研究团队管理、申办方/CRO管理等5类宏观管理影响因素对药物Ⅰ期临床试验质量影响的大小进行评价。使用此问卷调研药物Ⅰ期临床试验相关人员,最终收集604份有效问卷。应用Mplus7.4和SPSS19.0对问卷进行信效度分析,应用SPSS19.0进行药物Ⅰ期临床试验质量和5类影响因素影响的描述性分析、相关分析和有序多分类Logistic回归分析,采用Mplus7.4构建药物Ⅰ期临床试验质量和5类影响因素之间的结构方程模型。通过德尔菲法构建了药物Ⅰ期临床试验质量管理的指标体系,并在22家医疗机构内进行实证研究,对综合评分法、综合指数法、TOPSⅠS法等方法的评估结果进行Spearman相关性分析,分别计算相关系数（r）和p值,评价指标体系的实用性。在北京大学第一医院进行了典型案例研究,分析药物Ⅰ期临床试验质量管理特征,为提出政策建议打下基础。【结果】药物Ⅰ期临床试验开展现状:与欧盟国家、日本、美国及全球平均水平比较,我国药物Ⅰ期临床试验数量较少（中国1458项、欧盟国家2741项、日本344项、美国6388项）、盲法使用比例较低（中国28%、欧盟国家37%、日本42%、美国36%、全球平均水平38%）、试验方案设计随机化比例较高（中国62%、欧盟国家45%、日本42%、美国42%、全球平均水平43%）、使用健康受试者比例较高（中国56%、欧盟国家47%、日本33%、美国32%、全球平均水平37%）、申办方几乎全部为企业（中国96%、欧盟国家60%、日本59%、美国57%、全球平均水平42%）。药物Ⅰ期临床试验质量管理模式框架:通过对药物Ⅰ期临床试验开展情况,以及相关法律法规和监管情况的回顾梳理,初步整理归纳出药物Ⅰ期临床试验质量管理要素清单:（1）在宏观层面,药物Ⅰ期临床试验质量管理的利益相关方包括政府监管、行业组织管理、医疗机构管理、申办方（包括CRO）管理及研究团队管理。（2）在微观层面,药物Ⅰ期临床试验质量管理的主要环节包括Ⅰ期临床研究室建设与管理;申办方与研究单位的质量保证体系建设;试验方案设计与试验实施中的风险管理;试验过程的各项工作制度、SOP制定与执行等。基于专家咨询法,构建了包括以上质量管理要素的药物Ⅰ期临床试验质量管理模型框架与问卷。药物Ⅰ期临床试验质量管理模型:通过问卷调查,发现药物Ⅰ期临床试验整体质量总体评分为3.81分（总分5分）,介于较好和一般之间;试验实施的风险管理评分相对较低,受试者权益保护评分相对最高。在描述性及单因素分析、多因素回归分析的基础上,通过探索性因子分析、验证性因子分析和结构方程模型构建了药物Ⅰ期临床试验质量管理模型。结构方程模型拟合良好:RMSEA=0.057,TLⅠ=0.971,CFⅠ=0.974。除研究团队外（β=0.055,P=0.468）,政府监管（β=0.249,P＜0.001）、行业监管（β=0.344,P＜0.001）、医疗机构管理（β=0.203,P=0.023）和申办方/CRO管理（β=-0.253,P=0.005）均显著影响药物Ⅰ期临床试验质量,有序多分类Logistic回归分析结果与结构方程模型一致。此外,结构方程模型显示,影响药物Ⅰ期临床试验质量的各类影响因素之间也相互作用:政府监管与行业管理、医疗机构管理、研究团队管理、申办方/CRO管理之间显著相互影响（β=0.664,0.661,0.569,0.560,p＜0.001）;医疗机构管理与行业管理、研究团队管理、申办方/CRO管理之间显著相互影响（β=0.729,0.766,0.790,p＜0.001）;行业管理与研究团队管理、申办方/CRO管理之间显著相互影响（β=0.644,0.663,p＜0.001）;研究团队管理与申办方/CRO管理之间显著相互影响（β=0.777,p＜0.001）。药物Ⅰ期临床试验质量管理的指标体系:通过两轮德尔菲法形成了包括4个一级指标:Ⅰ期临床研究室建设与管理、质量保证体系、试验设计与风险管理、试验过程管理;15个二级指标及73个三级指标,两轮专家咨询表回收率均为100%,一级和二级指标权威系数均大于0.7,专家意见协调系数为0.387（P＜0.01）。应用上述指标体系,对22家医院开展实证研究,其中19家医院总评分达到良好（评分4分以上,5分满分）,3家医院接近良好（评分3.88-3.99分）。各指标中申办方/CRO质量保证和风险管理得分较低（评分低于4分,5分满分）。应用直接加和法、TOPSⅠS法、综合指数法对评价结果进行相关分析,直接加和法和TOPSⅠS法的评价结果的相关系数为0.954,直接加和法和综合指数法的评价结果的相关系数为0.994。药物Ⅰ期临床试验质量管理案例研究:结果显示,扁平化的组织架构、优秀的复合型研究团队、严谨高效的伦理审查以及有效的风险防控对药物Ⅰ期临床试验质量管理提升发挥着积极影响。【结论与建议】1.本研究首次构建了多方参与、综合管理为特点的药物Ⅰ期临床试验质量管理模型,结果显示政府监管、行业管理、医疗机构管理、研究团队和申办方/CRO管理等为药物Ⅰ期临床试验质量的影响因素,各影响因素之间存在相互作用。政府监管、行业管理和医疗机构正向影响药物Ⅰ期临床试验质量;研究团队对试验质量影响不显著,说明研究团队人员在临床试验质量管理中的作用尚未得到充分激发;申办方/CRO管理对药物Ⅰ期临床试验质量的影响系数为负值,揭示了申办方/CRO在质量管理中的责任缺失。上述结论可为药物Ⅰ期临床试验质量的宏观管理提供依据。2.构建了药物Ⅰ期临床试验质量管理评价指标体系,覆盖药物Ⅰ期临床试验质量管理的关键环节,有良好的信度和效度,可以作为药物Ⅰ期临床试验质量管理的测评工具。实证研究结果显示,申办方/CRO质量保证和风险管理是药物Ⅰ期临床试验质量管理需要继续加强的两个方面。3.提升药物Ⅰ期临床试验质量管理建议:进一步加强政府对临床研究质量监管体系建设的主导作用,建立临床研究体系建设的有效协调机制,完善相关法律法规与技术指导文件,创新监管模式提升药物Ⅰ期临床试验质量监管效力,建立覆盖申办方/CRO监管的全方位药物Ⅰ期临床试验监管体系;鼓励和推动行业组织积极参与药物Ⅰ期临床试验质量体系建设,参与制定相关技术指导原则,开展监查稽查,建设受试者招募数据库和区域伦理中心,开展培训工作;医疗机构正确把握药物Ⅰ期临床试验发展方向,关注药物Ⅰ期临床试验质量体系建设,严格落实各项质量要求。【创新与不足】构建了多方参与、综合管理为特点的药物Ⅰ期临床试验质量的管理模型;构建了覆盖药物Ⅰ期临床试验质量管理的关键环节、有良好的信度和效度的药物Ⅰ期临床试验质量管理评价指标体系,这些成果丰富了药物临床试验的全面质量管理理论的模型与工具,为药物Ⅰ期临床试验质量的持续改进提供微观与宏观循证依据。由于调查对象为中国临床试验的机构,在其他国家或地区的推广性可能存在局限。

关键词：药物Ⅰ期临床试验;质量管理;模型;工具

学科专业：社会医学与卫生事业管理

摘要

ABSTRACT

1 绪论

1.1 研究背景和意义

1.1.1 研究背景

1.1.2 研究意义

1.2 基本概念和理论回顾

1.2.1 基本概念

1.2.2 理论回顾

1.3 药物临床试验质量的研究基础

1.3.1 药物临床试验质量管理现状及存在问题

1.3.2 风险管理理念

1.3.3 临床试验质量评价标准

1.3.4 临床试验质量评价工具研究

1.4 药物Ⅰ期临床试验质量管理研究基础

1.4.1 药物Ⅰ期临床试验的特点

1.4.2 药物Ⅰ期临床试验质量管理研究基础

1.4.2.1 试验设计与结果分析

1.4.2.2 受试者保护与管理

1.4.2.3 试验病区与试验药房管理

1.4.2.4 风险管理与不良事件处置

1.4.3 药物Ⅰ期临床试验质量管理研究的科学问题

2 研究内容与方法

2.1 研究目的

2.2 研究内容

2.2.1 药物Ⅰ期临床试验开展情况及质量管理的政策与实践基础

2.2.2 药物Ⅰ期临床试验质量管理模型研究

2.2.3 药物Ⅰ期临床试验质量管理指标体系研究

2.2.4 药物Ⅰ期临床试验质量管理典型案例研究

2.2.5 药物Ⅰ期临床试验质量管理模式的实施策略研究

2.3 研究方法

2.3.1 资料收集方法

2.3.2 资料分析方法

2.4 技术路线

3 药物Ⅰ期临床试验开展情况及质量管理法律法规和监管回顾

3.1 药物Ⅰ期临床试验开展情况分析

3.1.1 数据来源

3.1.2 药物Ⅰ期临床试验开展情况

3.1.2.1 国外药物Ⅰ期临床试验开展情况

3.1.2.2 我国药物Ⅰ期临床试验开展情况

3.1.2.3 我国与其他国家(地区)药物Ⅰ期临床试验开展情况比较

3.1.3 小结

3.2 药物Ⅰ期临床试验质量管理的法规梳理

3.2.1 ICH临床试验法规

3.2.2 美国药物临床试验法规

3.2.3 欧洲药物Ⅰ期临床试验法规

3.2.3.1 欧洲药品管理局

3.2.3.2 英国药品和健康产品管理局和英国制药工业协会

3.2.3.3 意大利药监局

3.2.3.4 法国相关学术团体

3.2.4 日本药物Ⅰ期临床试验法规

3.2.5 我国药物Ⅰ期临床试验法规

3.2.6 药物Ⅰ期临床试验法规中的质量要素

3.3 药物Ⅰ期临床试验质量的监管

3.3.1 国外对药物Ⅰ期临床试验质量的监管

3.3.1.1 美国监管情况

3.3.1.2 欧盟监管情况

3.3.1.3 日本监管情况

3.3.2 我国对药物Ⅰ期临床试验质量的监管

3.4 药物Ⅰ期临床试验质量管理的要素清单

3.4.1 宏观层面对利益相关方的归纳整理

3.4.2 微观层面对质量管理主要环节的归纳整理

3.5 本章小结

4 药物Ⅰ期临床试验质量管理模型——宏观视角下

4.1 药物Ⅰ期临床试验质量管理模型的测量基础

4.1.1 研究方法

4.1.1.1 初步设计

4.1.1.2 专家咨询法

4.1.1.2.1 对象与方法

4.1.1.2.2 专家基本情况

4.1.2 调查结果-药物Ⅰ期临床试验质量管理的问卷构建

4.1.3 小结

4.2 药物Ⅰ期临床试验质量管理模型的构建

4.2.1 研究方法

4.2.1.1 研究对象与资料收集方法

4.2.1.2 统计学方法

4.2.1.2.1 信效度分析

4.2.1.2.2 单因素分析

4.2.1.2.3 有序多分类Logistic回归分析

4.2.1.2.4 结构方程模型(SEM)

4.2.2 研究结果

4.2.2.1 问卷调查对象基本情况

4.2.2.2 问卷信效度

4.2.2.2.1 探索性因子分析

4.2.2.2.2 验证性因子分析

4.2.2.2.3 内部一致性信度分析

4.2.2.3 描述性分析

4.2.2.3.1 药物Ⅰ期临床试验质量描述性分析

4.2.2.3.2 药物Ⅰ期临床试验质量各影响因素的描述性分析

4.2.2.4 药物Ⅰ期临床试验质量的单因素分析

4.2.2.5 药物Ⅰ期临床试验质量多因素回归的管理模型——有序多分类LOGⅠSTⅠC回归分析

4.2.2.5.1 药物Ⅰ期临床试验质量(整体质量)的回归模型

4.2.2.5.2 药物Ⅰ期临床试验质量(受试者权益保护程度)的回归模型

4.2.2.5.3 药物Ⅰ期临床试验质量(质量保证体系建设)的回归模型

4.2.2.5.4 药物Ⅰ期临床试验质量(试验病房建设与管理水平)的回归模型

4.2.2.5.5 药物Ⅰ期临床试验质量(试验实施的风险管理)的回归模型

4.2.2.5.6 药物Ⅰ期临床试验总体质量的有序多分类Logistic回归分析

4.2.2.6 药物Ⅰ期临床试验质量管理模型——基于5 类影响因素的结构方程模型

4.3 本章小结

5 药物Ⅰ期临床试验质量管理的指标体系——微观视角下

5.1 药物Ⅰ期临床试验质量管理指标体系的构建

5.1.1 指标体系设计原则

5.1.2 指标体系的设计

5.1.3 专家咨询法

5.1.3.1 专家咨询表

5.1.3.2 专家咨询分析内容与方法

5.1.4 专家咨询分析结果

5.1.4.1 第一轮咨询

5.1.4.1.1 专家基本情况

5.1.4.1.2 专家积极系数

5.1.4.1.3 专家意见权威程度

5.1.4.1.4 专家意见协调系数

5.1.4.1.5 专家意见集中程度及指标筛选

5.1.4.1.6 专家补充意见

5.1.4.2 第二轮咨询

5.1.4.2.1 专家意见协调系数

5.1.4.2.2 专家意见集中程度及指标筛选

5.1.4.2.3 专家补充意见

5.1.5 药物Ⅰ期临床试验质量管理指标体系

5.2 药物Ⅰ期临床试验质量管理评价的实证研究

5.2.1 研究设计与实施

5.2.1.1 研究目的

5.2.1.2 研究对象与方法

5.2.1.3 数据整理与统计分析

5.2.2 实证研究结果

5.2.2.1 指标体系的信度系数

5.2.2.2 各级指标评分情况

5.2.2.3 各临床试验机构质量管理评分情况

5.2.2.4 综合评价法、TOPSIS法、综合指数法的结果一致性研究

5.2.3 指标体系实证研究小结

5.3 本章小结

6 药物Ⅰ期临床试验质量管理对策——典型案例研究

6.1 研究方法

6.1.1 调查主题

6.1.2 调查对象

6.1.3 研究内容

6.2 研究结果

6.2.1 案例医院药物Ⅰ期临床试验研究概况

6.2.2 药物Ⅰ期临床试验质量管理特色

6.2.2.1 扁平化的组织架构

6.2.2.2 优秀的主要研究者

6.2.2.3 科学的研究团队形成机制

6.2.2.4 复合型药学专业人员

6.2.2.5 严格的受试者保护

6.2.2.6 严谨高效的伦理审查

6.2.2.7 践行基于风险管理的理念

6.3 对进一步提升药物Ⅰ期临床试验质量的期许

6.4 本章小结

7 讨论与建议

7.1 讨论

7.1.1 药物Ⅰ期临床试验开展情况及法律法规、监管工作梳理

7.1.1.1 试验数量及试验设计还存在差距

7.1.1.2 试验整体质量有待提升

7.1.1.3 法律法规建设与监管工作需要继续改进

7.1.2 药物Ⅰ期临床试验质量管理模型

7.1.2.1 药物Ⅰ期临床试验质量管理模型的总体讨论

7.1.2.2 政府监管等因素对试验质量的影响

7.1.3 药物Ⅰ期临床试验质量评价指标体系

7.1.3.1 申办方/CRO的责任

7.1.3.2 试验实施过程中的风险管理

7.2 建议

7.2.1 进一步加强政府的主导作用

7.2.1.1 建立各方协调机制

7.2.1.2 完善法律法规与技术指导文件

7.2.1.3 创新监管模式提升监管效力

7.2.1.4 建立覆盖申办方/CRO监管的全方位监管体系

7.2.2 鼓励行业组织积极参与试验质量管理

7.2.2.1 参与制定技术指南

7.2.2.2 开展监查和稽查

7.2.2.3 参与建设受试者招募数据库

7.2.2.4 开展GCP培训工作

7.2.2.5 助力区域伦理中心建设

7.2.3 医疗机构应加强试验质量管理

7.2.3.1 正确定位药物Ⅰ期临床试验

7.2.3.2 科学配备研究团队

7.2.3.3 严格落实质量管理要求

研究创新与不足

致谢

参考文献

文献综述 药物Ⅰ期临床试验质量管理法律法规综述

参考文献

附件2 药物Ⅰ期临床试验质量管理工具及模型预调查问卷

附件3 药物Ⅰ期临床试验质量管理工具及模型调查问卷

附件4 “药物Ⅰ期临床试验质量评价指标”专家咨询表