4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯的合成研究

2022-09-10

4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯是合成抗癌药物索拉菲尼的一种关键中间体之一。索拉菲尼是一种新颖的二芳基脲化合物, 是首个口服多激酶抑制剂, 靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶受体。它具有双重抗肿瘤作用, 一方面通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通道直接抑制肿瘤生长, 另一方面通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤有关的酪氨酸激酶受体的活性, 阻断肿瘤新生血管的生成, 间接抑制肿瘤的生长。它可延长疾病无恶化存活期, 还可在可处理的不良反应范围内延长大多数患者的癌症恶化。适应晚期肾细胞癌的治疗, 是少有的晚期癌症治疗药物。

通用的异氰酸酯的合成方法有光气法、碳酸二甲酯法和BTC法。光气法是将光气缓慢导入到含有溶剂的氨基物中, 得到含有一定比例的异氰酸酯溶液;碳酸二甲酯法是氨基物与碳酸二甲酯反应得到氨基甲酸甲酯后热分解得到;BTC法是将氨基物、BTC溶于溶剂中, 一定温度下BTC分解为单光气后立即与氨基物进行反应, 得到异氰酸酯溶液。宋长友[1]等从三氟甲氧基苯胺出发, 采用光气发进行了杀铃脲关键中间体-对三氟甲氧基苯基异氰酸酯的合成研究, 得到含对三氟甲氧基苯基异氰酸酯10%-15%的甲苯溶液, 该溶液未经过纯化处理, 杂质会影响下一步的合成反应, 且使用光气, 其操作地点及条件受到制约;冯桂荣[2]等以碳酸二甲酯和苯胺反应合成苯氨基甲酸甲酯, 再经热分解得到异氰酸酯, 该法中使用的金属催化剂制备繁琐, 实现工业化难度大;孙超等以邻氯三氟甲苯为原料, 经混酸硝化、催化氢化后, 与BTC在1, 2二氯乙烷和1, 4-二氧六环的混合溶剂中反应, 制得4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯, 该工艺中使用了混合溶剂进行催化氢化和酯化反应, 其溶剂的后续回收及再利用受到限制, 难以实现工业化生产。

二氯苯是价廉易得的有机溶剂, 本工艺提出4-氯-3-三氟甲基苯胺为原料, 在二氯苯溶剂中与BTC进行反应, 生成的异氰酸酯溶液经过脱溶剂后, 再经精馏制得4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯。此种工艺不仅反应转化率高, 反应时间短, 而且使用单一溶剂, 利于回收及套用, 节约成本, 适合工业化生产要求。同时采用精馏工艺得到最终产品, 便于包装保存, 不仅操作简便, 而且有利地克服了产品在不利环境下保存易吸水变质的问题。

1 实验部分

1.1 主要仪器与原料

玻璃反应容器 (3000m L, 定制) ;Agilent 7890A型气相色谱仪 (USA/Agilent Scientific Inc.) , Agilent cerity NDS版色谱工作站。

4-氯-3-三氟甲基苯胺 (自制) , 二氯苯 (99%、辽宁) , BTC (工业品、浙江)

1.2 方法

合成反应式:

1.2.1 4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯的合成

向干燥后的3000m L玻璃反应器 (尾部配有吸收装置) 中加入二氯苯和BTC, 搅拌使BTC溶解, 形成20%的溶液, 降温至0℃以下, 向其中滴加含有40%的4-氯-3-三氟甲基苯胺的二氯苯溶液, 滴加过程中注意保持温度。滴毕搅拌保持一段时间, 然后程序升温:在3h内均匀升温到110℃左右, 出现回流保持一段时间, 再缓慢升温到160℃, 保持至反应液体系清澈透明, 降温取样分析, 原料4-氯-3-三氟甲基苯胺≤0.5%视为反应合格。反应过程中产生的氯化氢气体及随氯化氢溢出的光气通过尾部的吸收装置 (装置内配有碱吸收液) 进行吸收分解, 防止扩散到空气中。

反应合格后用干燥的氮气进行吹扫2小时, 将反应液中溶解的氯化氢及未参与反应的光气吹扫到尾气吸收装置进行吸收。

1.2.2 4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯的纯化

上述反应混合液先进行减压蒸馏, 脱出溶剂, 再用1m拉西环填料塔进行减压精馏。为减少溶剂损失, 脱溶剂时真空度要逐步缓慢提高, 然后全真空下采集产品, 得到4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯。采产品时需要伴温, 注意不要结晶;溶剂收回后可直接套用。

1.2.3 4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯的保存

上述精馏完毕后, 用氮气进行真空破空, 所得产品立即转移至密闭干燥的容器中进行充氮密闭保存。

2 影响因素讨论

2.1 光气化试剂的影响

常用的光气化试剂有单光气、双光气和固体光气 (BTC) 。比较而言, 三种物质都有毒, 但毒性依次降低, 存在形态分别是气态、液态和固态。单光气和双光气非生产企业使用起来不方便, 从生产适应性及安全、环保角度考虑, 适合在线使用;固体光气是固态, 毒性是三者中最低的, 使用起来较前两种相对安全、方便。所以本合成工艺选择固体光气进行反应。

2.2 反应溶剂及反应液浓度的影响

光气化使用的溶剂有苯类、二甲苯类、卤代苯、二卤代苯, 也有使用极性大的环氧乙烷DMSO或者极性小的二氧六环等做溶剂。这些溶剂能够使光气化反应很好地进行, 溶剂的极性会影响反应的速度, 一般来说, 极性大反应速度快。综合反应速度、反应温度、溶剂的经济性及生产条件等因素, 本合成工艺选择二氯苯作为光气化反应的溶剂。

为防止脲类聚合物及多聚物等副反应的发生, 反应过程中体系应保持光气稍过量。实验中, 采用将胺的二氯苯溶液滴加到BTC的二氯苯溶液中的方式, 使胺在与光气接触的瞬间即完成反应, 保持胺的浓度在较低水平, 减少聚合反应及其他副反应的发生。

2.3 反应温度的影响

此反应分为三个阶段, 第一阶段BTC在催化剂作用下分解为光气;第二阶段胺和光气反应生成酰氯和氯化氢, 反应生成的氯化氢有可能和胺反应生成盐酸盐;第三阶段酰氯分解成异氰酸酯和氯化氢, 胺盐也进一步反应生成异氰酸酯和氯化氢。第一、二阶段在低温下进行, 反应液剧烈冒泡生成酰氯和氯化氢并伴随胺盐酸盐产生;第三阶段在高温下进行, 促使酰氯分解、胺盐进一步反应生成异氰酸酯和氯化氢。同时为避免在第三阶段生成不希望的副反应及脲类聚合物或多聚物产生, 温度的选择尤为重要。

3 结语

以4-氯-3-三氟甲基苯胺为原料, 在二氯苯溶剂中与BTC进行反应, 生成的异氰酸酯溶液经过脱溶剂后, 再经精馏制得4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯。考察了光气化所用试剂、光气化反应所用的溶剂及反应液浓度、反应温度等因素对反应的影响, 得出了适合工业化的反应工艺条件。同时, 为防止产品在保存过程中发生聚合, 影响产品质量, 应进行充分的充氮密封。

摘要：4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯是合成抗癌药物索拉菲尼的一种关键中间体之一.本文提出以4-氯-3-三氟甲基苯胺为原料, 在二氯苯溶剂中与BTC进行反应, 生成的异氰酸酯溶液经过脱溶剂后, 再经精馏制得4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯。考察了各因素对反应的影响, 得出了适合工业化的反应工艺条件。

关键词：4-氯-3-三氟甲基苯胺,BTC,异氰酸酯