FDA新版工艺验证指南培训总结

FDA新版工艺验证指南培训总结（精选4篇）

篇1：FDA新版工艺验证指南培训总结

南京绿叶思科药业培训总结

参加美国FDA2011工艺验证指南解读讲座总结

6月16日我公司生产、质量部共9人参加了中国药科大学组织的FDA2011工艺验证指南的讲座。本讲座由FDA总部药品评价和研究中心官员主讲，讲座内容如下：

此版指南将产品生命周期概念和工艺验证活动结合起来，将工艺验证分为工艺设计、.工艺确认、持续的工艺验证三个阶段。

工艺验证是指从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一的传递到优质产品中的科学证据。

对已经上市的产品则直接执行持续工艺核实这一阶段的工作。制作商应该保持持续的信息收集和对工艺的定期评价，以发现常见的工艺变异情况，进而增加对工艺和变异的理解，评价和控制工艺参数，并建立科学的参数评价方法，在商品生产这一阶段内做到对工艺的逐步改进（如缩小参数范围等）。在此阶段如发现有重大变异或工艺有较大改动，而现有数据不足以进行分析时，可以回到工艺设计或工艺确认阶段。

提出的建议：

1.试验批量：商品正式流通时的生产批量

2.方案设计：取消关键参数的概念，扩大了考察面积，希望制造商能够对工艺

全面的重视，取样频率和监控参数必须结合风险评估和统计学

分析再做出决定。

取消最差条件的概念，工艺确认应在生产可能遇到的真实情况

下进行，不建议人为创造极端情况。

3.结果判断：所有的决定应该建立在足够的数据基础上，这些数据可以来自于

产品生命周期的全过程，并且需要通过统计学家或受过专业训

练的人员进行科学的统计学分析。

4.放行标准：必须在工艺性能确认所收集到的数据进行完整的统计学分析、验

证报告得到审批后方可放行，不建议同步放行。

5.上市条件：在正式上市流通前必须完成工艺确认，向FDA证明工艺是稳定的。而工艺确认阶段的结束标志则由制造商自行决定。（也就是

说工艺确认应该进行多少次的商品批量试验而认为收集到了足

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够的数据，是由制造商决定的）

6.监控要求：在上市的初期阶段应保持一段时间高频率多项目（与工艺确认时

期相同）的监控，直到有足够的数据来进行统计学分析保证工

艺的完全可靠，才可以通过定期对工艺评价来调整监测项目。

以下内容是学习培训讲义和2011工艺验证指南的收获。

1.法规要求

设计要求：在CGMP210和211节中要求生产商必须从操作和控制两方面设计工艺，以保证得到鉴别，含量，质量，纯度都符合企业向FDA所申报标准的产品。

建立中间生产工艺规程：同时工艺设计也应针对中间生产工艺建立控制程序，中间生产工艺规程是在试验批量与成品生产批量一致的原则上以数据统计分析（已认可的参数和对未知的可能变异的参数的估计）为基础建立的。本项法规同时对生产商提出了分析工艺性能和控制批间变异的要求。

设备要求：对所使用的机械和电子设备必须有书面的计划来保证校准能够如期完成，以保证设备符合原有的设计要求。

抽样要求：1.样品必须代表接受分析的批次；2.抽样方法必须产生统计学置信度；3.批次必须符合其预设规格。

产品质量回顾：通过定期对产品质量回顾来确定工艺变更的合理性。这里的产品质量回顾是对有关产品质量和制造经验的信息和数据进行定期的审核。通过产品质量回顾可以将工艺的影响不断的反馈至产品质量上，从而开展对工艺的维护。

2.建议

2.1 总体要求

在组织工艺验证时建议采用来自多学科的综合团队（如：工艺学，制药工程，分析化学，微生物学，统计学，制造以及质量保证），所有启动的研究都应该根据可靠的，科学的原则来计划，实施。妥善记录各种活动，保证完整地收集与工艺有关的信息，及时对这些信息进行可靠的评价。这都要求该团队做好项目

管理和文件归档。

在选择研究对象时，取消了原有关键参数的概念，而是使用了基于风险的决策生命周期方法进行工艺验证。关键程度应该是连续的，而不该是二元的。

风险评估应该从属性或参数在工艺中发挥的作用和对产品的影响角度来进行评估。在工艺变更后，这些项目都必须进行重新评估。

不论如何，批间和批次间的一致性都是工艺验证的基本目标。

2.2 工艺设计

A.建立和捕获工艺知识并理解

通过早期实验室产品开发时累积的数据来加强对工艺的理解。利用分析和统计学知识来选择在实验室阶段研究工艺的潜在变异。

可以建立小试或中试模型来估计变异，变异的估计可以从以下几个角度来考虑：1.设备的设计功能和局限性，2.批量变化，2.生产操作人员，3.环境条件变化，4，检测系统

这些数据都应被记录和保存，是工艺决策（参数和质量范围的界定）和将来工艺确认和持续核实阶段的数据基础。

B.建立工艺控制策略

工艺控制可以由重要工艺控制点的物料分析和设备监控组成，通过减少输入变异和在生产中调整输入变异来达到控制目标。

在产品属性不易测量和中间体和产品不易界定的情况下可以通过工作极限和中间工艺监控来控制工艺。

2.3 工艺确认

在本指南中工艺确认包括两部分内容：

A.厂房设施设计以及公用设施与设备确认，包括这些设施或设备的4Q，其中

PQ应是在可与日常生产预期相比的负荷下进行，还应包括预期的日常生产条件下干预/停止和启动功能。

B.工艺性能验证（PPQ），PPQ必须在上一阶段完成后才可以进行。

C.PPQ的目的：为工艺可重现和始终如一的产出优秀产品建立科学证据。

来自所有相关研究的累积数据应用于PPQ中建立正式的生产条件，在此阶段将有较高的取样和额外的检测水平。

在方案中应体现取样方案的设计，包括样品数应足以对批内和批间的质量分析提供足够的样本进行统计学置信度分析。所选定的置信水平以风险分析为基础。

方案中的决策标准应包括：所用的统计学方法描述，和偏离数据的处理方法。偏离数据不得随便舍去。

2.4持续工艺验证

本阶段的目标是：在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态。收集和评估关于工艺性能的信息和数据，发现变异，提前预防和防止问题。

在日常的持续工艺验证中，收集与产品质量相关的数据进行趋势分析，（分析所用的统计学方法，数据收集方案由经过统计学工艺控制技术方面训练的人员制定），并定期根据分析结果对工艺进行评估。

工艺变异的来源：缺陷投诉，不合格品的调查结果，工艺偏移报告，工艺产率差异，批生产报告，原料报告，不良事件报告。这些变异应定期评价，并相应的对监测做出调整。

生产工艺的变更，必须建立在所收集的变异或数据的统计学基础上，并在实施前由质量部门进行审批。如变更对产品质量有重大影响的需要回到工艺设计或工艺确认阶段进一步收集数据，并正式通知FDA。

同样，厂房设施的状态必须通过日常检查，校准进行维护，相关数据定期评估，以确定是否应该重新确认，维护和校准频率应给予评估所得到的反馈予以调整。

学习小组

2011-06-24

篇2：FDA新版工艺验证指南培训总结

Ⅰ.简介

对于清洗程序的验证的讨论，已经在FDA原料药检查指南和生物制品检查指南中有了简要地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。

本指南通过讨论一些可接受（或不可接受）的实例来建立检查的连贯性和一致性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样，都有不止一种的方法进行验证。最后验证证明，是否有科学数据表明系统确实如预期稳定，并满足预设规定的结果。

这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。

Ⅱ.背景

FDA对于设备使用前的清洗没有什么新要求，1963GMP规范中（133.4部分）有以下陈述“设备***应保持清洁和有序的状态***”。在1978cGMP规范的设备清洁中有非常类似的章节。当然，设备清洗的主要目的是为了防止药品的污染和混淆。历史上，FDA检查员发现由于设备的清洗和维护的不充分及不良的灰尘控制系统带来总体上的不卫生。历史上来说，FDA更关注非青霉素类受青霉素类的污染和高活性的类固醇或激素对药物的交叉污染。过去的几十年里，许多产品由于实际存在或潜在的青霉素交叉污染而召回。

1998年消胆胺树脂USP制剂的召回事件使FDA对由于不充分的清洗程序造成的潜在交叉污染更为重视。产品生产中用到的化学原料药有低量的中间体和农业杀虫剂的降解物污染。那个事件中交叉污染被认为来自回收溶剂的套用过程。回收溶剂的污染是由于缺少对溶剂罐重复使用的控制。杀虫剂生产过程中存放回收溶剂的罐子随后用于存放树脂生产过程中的回收溶剂。公司对这些溶剂罐未严格管理，对存放的溶剂未充分检测，对罐子的清洗程序未验证。

杀虫剂污染了的原料药运到另一个地方提供给第二个工厂最后加工。这对后一个工厂流化床干燥器上用到的捕尘袋造成杀虫剂污染。这反过来导致在这里生产的多个批次交叉污染，而这里正常情况下没有杀虫剂生产。

FDA在1992年对外国原料药厂家发出进口警告，针对的是用普通设备生产高活性的类固醇和非类固醇类产品的厂家。这个公司是一个生产多种原料药的厂家。FDA考虑到潜在交叉污染的严重性，可能对公众造成严重的健康危害。这个公司仅仅在最近检查的时候开始清洗验证程序，而它被FDA认为是不合适的。认为他们做得不合适的理由之一是公司仅寻找无前期成份的化合物的证据。这个公司通过冲洗液的TLC测试证明存在反应副产物的残留和前面过程的降解物。

Ⅲ.常规要求

FDA专家希望公司有SOP来详细叙述设备不同部分的清洗过程。如果公司用一个清洗程序清

洗不同批次的同一产品，用不同程序清洗不同的产品，应在SOP中予以说明。同样的，如果公司有除去水溶性残留物的程序和除去非水溶性残留物的另一种程序，SOP中应强调说明使其在执行时明确。原料药厂可能采用特定设备用于一些特定的化学生产过程，这些化学过程能产生难以从设备上除去的焦油状或胶质的残留物。流化床干燥器的捕尘袋是设备的另一个例子，它们难以清洗并经常用于一种特定产品。清洁过程本身带来的任何残留物（洗涤剂，溶剂等）也必须从设备上除去。

FDA希望公司有一个总的关于如何进行清洗验证的书面计划。

总验证计划能明确谁负责执行和批准验证研究、可接受标准、再验证周期等。

FDA希望公司对每一个生产系统或设备预先准备专门的验证方案，以明确取样程序，运用的分析方法及其灵敏性等。

FDA希望公司按验证方案进行验证，并将验证结果进行归档。

FDA希望由经理批准的最终验证报告，阐明清洗程序是否有效。数据应能充分支持残留物减少到可接受水平的结论。

Ⅳ.清洗验证评价

第一步关注验证过程的客观性，我们发现一些公司难以做到这点。常见厂商按照清洗程序大范围的抽样和检测而没有真正地评价设备清洗步骤的有效性。在评价清洗程序时需要强调几个问题。例如，怎样才能说一台设备或系统是干净的？必须用手擦洗吗？手洗比仅用溶剂清洗在什么方面有效？批与批之间，产品与产品之间手工清洗有何区别？由于要确定过程的总体效果，这些问题的答案对于检查和评价清洗程序明显是很重要的。这些问题的答案也能明确可去除的步骤，以提高效率、节省公司资源。

确定每一台设备清洗程序的数目。理想的情况下，一台设备或一套系统有一个清洗程序，但是这将取决于生产的产品和清洗是否在同产品不同批之间（相对于一个较长的生产周期）或不同产品之间。当清洗程序仅用于相同产品不同批（或原料药过程中相同中间体的不同批）之间时，公司仅需要满足设备“目测干净”的标准。这种在批之间的清洗程序不需要验证。

1.设备设计

检查设备的设计，尤其在那些运用半自动或全自动的在线清洗系统及关键的大型系统中。例如，可以使用无球阀的洁净管线。当使用非卫生球阀时，清洗很困难，这在原料药企业中很普遍。检查时如发现使用后一种设备，应了解操作者在清洗时是否知道这一设备的问题，针对这一系统及球阀是否进行专门培训以及培训的水平，是否有清洗经验等是非常重要的。也要检查书面和验证过的清洗程序，以确定这类系统是否被专门说明和验证。

在大型系统中，如那些使用长管线的设备，要核对流程图和管线图以确定阀门和清洁SOP。管道和阀门应被标记，易被清洗操作员辨认。有时，由于图上及现场阀门标识不清楚，不易识别，易导致不正确的清洁操作。

要现场核对清洗程序文件中的一个重要问题，确定和控制操作结束和每个清洁步骤之间相距的时间。这对于外用药、混悬剂、原料药的操作尤其重要。残留物干燥将直接影响清洗的效果。无论在线清洗系统是否用在过程设备的清洁，都应该考虑到设备清洗的微生物检测。这包括大量的预防措施而不是在发生污染后再去清除。应该有一些证据证明日常清洁和设备贮存不会让微生物繁殖。例如，设备应在贮存前干燥，清洗操作后不允许设备有淤水。

当设备用作无菌工艺，或非无菌工艺，所生产的产品易滋生微生物时，设备清洁过程后须经灭菌或消毒程序。而这样的灭菌或消毒程序超出这个指南范围，必须指出，设备通过适当的清洗和贮存以控制生物负载，对于确保灭菌或消毒程序能取得必要的无菌保证是很重要的。从无菌工艺控制热原的观点来说，这尤其重要，因为设备灭菌程序可能未明显的灭活或除去热原。

2．清洗SOP的撰写

程序和文件

对于验证过的清洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。我们已经看过总的SOPs，并看过其它一些用于执行每一步骤所需的专门文件类型，如批生产记录及日志。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决于系统和清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。

当需要较复杂的清洗程序时，制定关键的清洗步骤（像原料药的合成过程）是重要的。在这方面，关于设备本身具体的文件包括谁清洁和何时清洁是必要的。但是，对于相对简单的清洁操作，执行总的清洗程序的文件就够了。

其他因素如清洗历史、清洗后残留物水平和测试结果的可变性都会决定要求的文件数量。例如，在执行认为是可接受的清洗程序后残留物检测数据变化，则必须进一步建立更有效的程序且使操作者可执行。适当评价是需要的，当操作者操作存在问题时，要求有更多的文件（指南）和培训。

3.分析方法

应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。随着分析技术的进展，生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。这仅意味着样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。公司应在取样确实能覆盖设备表面污染的情况下做挑战分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。这在得出结论前是必要的。一种不好的取样技术也可以导致反面的结果。（见下文）

4.取样

通常有两种取样方法可被接受。最可取的是从设备表面直接取样。另一种方法用冲洗溶液法。a.直接表面取样-确定使用的取样材料类型和对测试结果的影响。如用于刷条的粘合剂被发现能干扰样品的分析。因此，在早期验证时，要确保取样媒介和溶剂（溶媒中提取用）是适当的及易使用的。

直接取样的优点是能评价最难清洗和易接近的区域，从而建立每个给定表面区域上的污染物或残留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的残留物能通过这种物理方式取样。

b.冲洗溶液取样-使用冲洗溶液取样的两个优点是能在更大表面取样，不易进入的系统或不能常规拆卸取样的系统可以被取样和评价。

冲洗取样的缺点是残留物或污染不能被溶解或可能在设备里结垢时不能被评价。相似的情况也发生在“死角”。死角清洗的评价中，尤其对于有干燥残留物，不能通过冲洗水去判断是否干净，而是应该用目测。

检查发现当清洗验证时直接测冲洗水残留物和污染情况。仅测试冲洗水的水质（在简要测试中确实遇到）而不测试其中潜在的污染是不可接受的。

c.常规生产过程控制

监测-间接取样，当清洗程序被验证过，这对常规检测是有价值的，如电导率测试。对原料药厂家尤其如此，其中反应器、离心机和大型设备间的管线只能冲洗液取样。任何间接测试方法必须与设备情况相关。在验证中，公司应对间接测试中不洁净设备测试得出的不合格结果进行归档。

V.限度的建立

FDA不会去设定可接受的标准或方法来决定一个清洗程序是否被验证。因为整个原料药和制剂工业中使用的设备和产品具有广泛的多样性，这样做尤其不现实。公司建立残留物限度的标准应建立在厂商对涉及物料了解的逻辑基础上，而且是实际的，可行的，可证实的。为了制定合理的限度，定义分析方法的灵敏性是重要的。工业界已在文献提出一些限度要求，包括分析检测水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治疗剂量和感官水平如无可见残留物。

核对建立限度的方式。不像制剂的化学残留鉴定是已知的（如活性物质，非活性物质，降解物质），原料药过程有部分反应物和多余的副产物可能无法用化学鉴定。在建立残留限度中，仅关注主要的反应物是不够的，因为其他各种化学成分可能更难去除。除化学分析以外有些情况需要薄层扫描。在原料药的生产工艺中，尤其是高活性的化学品如一些类固醇，如果设备不专用就要考虑副产物。检查的目的是确保任何限度的基础是科学公正的。

VI．其他问题

a.安慰剂产品

为了评价和验证清洗程序，一些厂家在设备中生产一批安慰剂产品，基本上是按照原药物同样的操作参数生产。安慰剂批次的取样就为了测试残留的污染物。但是，我们记录几个重要的问题，当使用安慰剂产品验证清洗程序时这些是需要指出的。

不能保证污染物在整个系统中分散的一致。例如，如果出口阀或搅拌机的桨被污染了，污染物可能不会均匀分散在安慰剂中，它最可能集中在批次的最开始排出的部分。此外，如果污染物或残留物是大颗粒的，它可能不能均匀分散在安慰剂中。

一些公司假设残留污染物在设备表面均匀的逐渐减少，这也是错误的结论。最终，检测效果也随着污染物的稀释极大的降低。因为这样的问题，冲洗和擦拭取样应与安慰剂的方法相结合进行。

b.清洁剂

如果清洁中使用清洁剂或肥皂试检测残留物时，判断和分析将变得很困难。在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不能提供具体成分，这使用户难以判断残留物。对于产品残留，生产商评价清洗程序去除残留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于产品残留，我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者严格分析方法-很低）。清洁剂不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。因此，它们应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清洁剂。

c.测试到清洁

应检查和评价测试水平与再测试结果，因为测试到清洁被一些厂商作为概念使用。他们测试，再取样，再测试设备或系统直至达到可接受的残留物水平。对于已做过清洗程序的系统或设备，不应该再取样，这仅在很少的情况下被接受。连续的再测试和再取样是能表明清洗程序没有被验证，因为这些再测试实际记录了无效的清洗程序、不可接受的残留物和污染物的存在。

出处：浙江药品认证中心

作者：不详

篇3：FDA新版工艺验证指南培训总结

混合设备在制药行业中起着重要的作用,很大一部分剂型的生产如片剂、胶囊剂等对混合设备的依赖程度越来越高,其是所生产的产品能否符合质量标准的重要因素之一。我国新修订GMP第139条规定:“企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认,应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验,并保持持续的验证状态。”

2003年美国FDA发布了《Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units-Stratified In -Process Dosage Unit Sampling and Assessment》(《混合均匀性取样和评价指南》),其中对混合设备验证的内容,如取样和评价标准对我国制药行业开展实施混合设备及工艺验证有较好的指导意义。

1 目前我国混合设备及验证方面存在的问题

1.1 企业设备验证意识淡薄

目前,我国国内药品生产企业大多为中小企业,尽管我国新修订GMP已实施多年,但这些企业在技术力量、人力资源与资金投入方面都存在很大问题,对GMP相关内容的理解程度不够,对设备验证相关的实施工作还停留在初级阶段,甚至不少企业仍将验证作为形式化的东西,日常形成的验证文件仅是为了应付认证检查或日常监管,并没有将验证工作真正纳入到企业内部质量管理体系中。

1.2 混合设备种类较多

目前,制药行业中的混合设备种类较多,一般来说主流的混合设备分为3大类,即容器旋转型、容器固定型和复合型。

容器旋转型种类多样,如方形、Y型、倒锥形等,这类混合容器依据扩散原理进行运作,用于混合自由流动或颗粒状的物料。此类混合机在中轴上进行转动,物料以连续转动的方式进行流动。

容器固定型混合机主要依赖于刀片/桨叶在物料底床的运动。制药行业中的2种主要应用是缎带式(搅拌槽式)混合机和锥形混合机。其中,缎带式混合机在半球状容器内有单个或多个螺旋形叶片旋转,在混合空间内有形成死角的可能。

复合型混合机是在容器旋转型基础上增设搅拌物料的装置,在制药工业生产中常有一维运动混合、二维运动混合、内装搅拌叶片的V型混合、双重圆锥混合以及球形混合等。

混合设备种类的繁多给开展混合工艺验证工作造成一定的难度,即企业需要针对不同种类的混合设备判断取样的时间、位置、取样量等相关参数。

1.3 国内目前无统一的取样和评价指南

由于混合设备的种类较多。因此,国内尚无关于混合操作统一的取样和评价指南,国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写的《药品GMP指南·口服固体制剂》实施指导提及混合应具有代表性,针对可能发生的死角位置进行取样分析,建议混合均一度控制在85%~115%或更严格的工艺指标,相对标准偏差不高于7.8%,对一般的固体制剂应至少在上、中、下3个水平位置进行多点取样,每个点取样量相对适中。该指南提出了总体建议,但未对混合设备进行具体分类研究。因此,目前我国大多数企业针对混合设备的验证确认仍处于摸索状态。

2 FDA《混合 均匀性取样和评价指南 》研究结果

2.1 指南总体概况

美国FDA所属CDER办公室于2003年10月发布了该指南 , 其是为了 帮助指导 制药企业 满足21CFR211.110对于混合均匀度的相关要求,指南描述了取样评估的操作步骤,重点强调应结合剂型成型过程中的检验结果建立控制标准实现对最终结果的评价。指南整体体现了FDA对于混合均匀度的观点,但并非强制要求企业实施。

2.2 具体验证过程

2.2.1 混合设备取样及评估标准

2.2.1.1 混合设备取样

对于容器旋转型混合设备应在设备内部确认出至少10个取样点,取样点的位置应能代表潜在的不均匀区域,如V型混合机、双锥混合机。样品需要至少从沿混合设备轴线2个深度层面进行取样。

对于容器固定型混合设备如槽型混合机应在设备内部确认出至少20个取样点,取样点的位置应尽可能从容器死角处和放料口处布置。

以上2种设备每个取样点重复取3份样品。

2.2.1.2 混合设备可接受标准

对每一个取样点的一份样品进行含量测定;所有结果的RSD≤5.0%;每个点的值应在平均结果的±10%范围内。

如果样品的检验结果满足以上要求,则转入成型设备取样及评价;如果样品的检验结果未能满足以上接受标准,则转入调查程序:测定每个取样点的第2份和第3份样品含量,调查初始失败的原因,如果确定是不均一的,说明整个混合工艺失败,需要重新摸索新的方法;如果找到第1份样品含量测定失败的原因,则转入成型设备的均匀度调查程序中。

2.2.2 成型设备取样及评估标准

成型过程即胶囊填充或压片过程,FDA认为混合均匀度的评价应将混合设备和填充设备(压片设备)的均一性相结合来进行。

2.2.2.1 成型设备取样

取样过程应考虑到设备故障、填充或压片起始及结束点。设立至少20个取样点,每个取样点重复取样7次。测定每个取样点中的3个样品。

2.2.2.2 成型设备可接受标准

对每个取样点中的3个样品量进行检测,RSD≤4.0%;每个取样点的平均值介于90%~110%;每个样品单独结果应介于75%~125%。

当无法满足以上可接受标准,则需要启动调查程序:对20个取样点的所有取样样品进行含量测定(N≥140),这140个结果的RSD≤6.0%;每个取样点的平均值在90%~110%;所有样品单个值在75%~125%。

2.2.3 最终结果评价

结合以上2个程序的取样及评估,最终的混合验证评价结果如图1所示。

3 对我国制药行业开展设备验证的意义

3.1 对药品生产企业的意义

药品生产企业是实施设备验证的主体,对所生产的产品负有最终质量责任。目前存在的问题是我国中小企业内既懂制药又懂设备的高端人才相对匮乏,也无相关的指导原则对混合工艺如何开展验证进行详细说明。因此,每个企业对混合工艺的理解程度不一致,造成目前企业内部验证程序、关键参数,如取样位置、取样数量、取样时间、可接受标准等五花八门,个别企业甚至直接照搬照抄其他公司的相关制度和文件,造成与本企业生产设备和工艺相脱节。FDA的指南为我们提供了开展混合工艺验证的逻辑思维和相关的参数,可为完善企业内部验证规程、切实开展混合工艺验证提供参考。

3.2对设备制造商的意义

制药生产企业要对设备进行有效而规范的验证,必须对混合设备的类型、材质、性能等情况有非常完备的了解,但基于我国国情,为符合新修订GMP对于设备验证的相关要求,不少中小企业已依托设备生产企业联合开展设备验证工作。《制药机械(设备)验证导则》中明确规定:“制造方在制药机械交付使用前应完成制药机械新产品的设计确认和文件化工作。设备到使用方后,制药机械的安装确认、运行确认和性能确认由使用方完成,必要时可由双方协议共同完成。”因此,设备制造商在某种程度上应掌握相关设备的验证操作过程,以便协助并指导制药生产企业开展设备验证工作。

3.3对政府监管部门的意义

药监部门承担着加强药品生产监督、守护公众用药健康的责任,从国家层面到地方层面都会对制药企业开展认证检查、跟踪检查以及日常监督等相关的监管职责,为能够有效开展监督并指导企业生产药品,监管部门也需要了解涉及药品生产的关键环节的相关要求和标准。

因此,FDA指南也为我国药监部门如何指导企业开展混合验证提供了参考。

摘要：结合我国目前混合设备及验证方面存在的问题,通过对美国FDA《混合均匀性取样和评价指南》中相关内容进行研究与分析,指出了其中的取样操作和评价标准对我国混合设备及工艺验证的借鉴意义。

篇4：FDA新版工艺验证指南培训总结

非最终灭菌产品如冻干制剂、无菌粉末分装制剂、无菌原料药等, 由于其无菌工艺涵盖的工艺变量很多, 各个组成部分的灭菌方法不尽相同, 引入偏差的环节比较多, 而且任何人为操作过程都是潜在的污染源;无菌检验由于其检验取样量的限制, 实际只能够说明少量样品中未检测到污染, 无法说明整批样品的无菌性。因此只有通过完善的无菌工艺验证, 才能确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性。

培养基模拟灌装试验是非最终灭菌产品无菌工艺验证中最重要的部分, 是用培养基代替产品, 模拟整个工艺过程的试验, 能够对无菌工艺的无菌保证水平进行综合评估, 用来证实设备、人员、操作、灭菌过程、环境等各个要素能够有效的共同运作的能力。

下面就培养基模拟灌装试验方案的设计中应考虑的因素、试验实施的过程以及试验结果的分析展开讨论。

1培养基模拟灌装试验方案的设计

1.1培养基模拟试验的前提

1.1.1应完成厂房设施设备的确认和清洁、灭菌工艺的验证

影响产品质量的公用工程系统 (如空调系统、水系统、蒸汽、压缩空气、加热、制冷等) 均需经过确认。公用工程是生产得以正常实施的保证之一, 由于产品暴露是发生污染导致无菌工艺验证失败的主要原因之一, 其中空调系统的验证应提供足够的试验数据支持, 证明在其生产过程中无论是产品还是其他材料所暴露的区域都是A级洁净区, 而且A级的洁净区域连续覆盖全部分装生产线并覆盖关键生产设备, 对整个生产过程进行动态监控。

试验实施前, 所有相关设备、容器、工器具的清洗验证、无菌室消毒效果的验证以及灭菌工艺的验证 (如湿热、干热灭菌工艺、在线灭菌工艺、除菌过滤工艺等) 均应完成, 应保证清洗彻底和灭菌成功。如果清洗和灭菌不彻底, 残存的药物或者微生物会使模拟介质受到污染而使试验失败。

1.1.2应建立相关的标准操作程序并对参与人员进行培训

应在试验实施前, 对参与试验的人员进行与试验有关的各项操作规程培训, 包括设备使用方面的培训、人员更衣和无菌操作技术的培训、取样、检验方面的培训等。

1.2培养基模拟灌装试验的次数和频率

1.2.1首次验证

每班次应当连续进行3次合格试验, 建议在不同的工作日进行。

1.2.2常规生产条件下再验证

应当按照生产工艺每班次半年进行1次试验, 每次至少1批。

1.2.3变更后的验证

当空气净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后, 应当重复进行试验。

1.2.4其他情况

(1) 当试验出现阳性, 通过失败调查, 找出原因并纠偏后重新试验的, 灌装时间、班次要与初始灌装的时间、班次相同;

(2) 如果试验失败的原因不确切, 则通常应重新进行至少连续3批的模拟试验;

(3) 一条生产线在退役前, 应进行1次无菌灌装, 表明本次模拟到上次模拟之间灌装的若干批产品质量是可靠的。

1.3培养基模拟灌装试验持续的时间

无菌药品的生产中, 每一操作都应有一定的操作时限来保证已经灭菌或者除菌过滤的药液避免受到微生物污染。操作时限越长, 产品受污染的几率越大。因此, 试验持续的时间设计的原则应能真实地模拟实际无菌工艺运行的时间。

在验证时, 应将已灭菌物品至少放置到规定的保存时间, 每一步操作都应延长甚至超过操作时限, 试验的持续时间能够涵盖日常生产可能的最长的操作时间, 这样所得的验证结果更能说明正常生产时的无菌状态的可靠。

1.4试验参与的人员数量和工作班次

试验过程中参与的人员数量应为无菌操作间可以最多容纳的操作人员数。当一条生产线有多个班次生产时, 第二个班次、第三个班次也应该包括在培养基灌装试验的计划中。

实际生产中在关键区域进行操作的人员应参加首次的3批培养基模拟灌装试验。所有被授权在生产时进入无菌灌装间的维修人员和环境取样人员等, 每年至少参加1次培养基灌装试验。

1.5试验的批量

培养基模拟灌装试验的批量应足以保证评价的有效性, 即应符合统计学的要求, 在95%的置信限下, 批量足以至少能检出1‰的污染率。试验批量的设计应考虑被验证工艺的日常实际生产批量, 建议执行5 000～10 000支, 批量比较小的产品 (批量低于5 000支时) , 培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。

1.6灌装容器的体积和灌装的速度

1.6.1根据灌装容器的特点设计试验方案

当在同一条生产线上生产不同尺寸规格的产品时, 在设计试验时应考虑灌装容器的尺寸所带来的风险: (1) 最大的容器 (通常由于充填体积较大而导致最小的充填速度) 通常开口较大, 所以从环境中微生物侵入的潜在风险是最大的; (2) 最小的容器 (通常由于充填体积较小而导致最大的充填速度) 体现了最大的操作难度;小的容器更容易破碎, 稳定性差, 在设备中更容易破裂或倒瓶。

考虑到上述风险, 一般可以在最初的试验中, 二次选用最大的容器, 第三次选用最小的容器;在日常的评估中, 其他规格尺寸的容器也应该包括在验证计划中。

另外, 应注意在试验中使用透明的容器, 以确保可以目视检测到微生物的生长, 不能使用琥珀色、棕色等有颜色的容器。

1.6.2灌装体积

培养基灌装试验的体积不需要与日常生产中常规的灌装体积一致。在灌装培养基时, 一般每个容器的灌装体积不得少于其总容积的1/3, 其目的一是为了能够将容器倒转或彻底旋转混匀, 二是为了能够保证有足够数量的培养基与容器的内表面充分接触, 便于观察到微生物的生长状况。

另外, 应注意较小的容器不能灌装的太满, 因为容器上部的空间中应保持足够的空气, 以支持需氧微生物的生长 (通常应该保留25%的空间) 。

1.6.3灌装速度

培养基灌装试验的速度应符合实际生产的灌装速度范围:较高的生产速度一般应用于生产过程中经常受到干扰或手工操作较多的生产工艺;较低的生产速度, 一般应用于在无菌区域中无菌部件长时间暴露的生产工艺。

在试验方案的设计过程中可以考虑一次选用最低速度, 另外两次选用最高速度, 在生产线的日常评估中, 模拟试验的速度应该进行变换。

1.7培养基和产品替代品的选择与检测

1.7.1培养基的选择与检测

培养基首先应该具有适应广谱微生物 (革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌和霉菌) 生长的特性。为了方便灌装, 应该选择黏度较小的培养基, 为了方便观察试验结果, 培养基应该有较好的澄明度, 由于是应用于无菌工艺的验证, 培养基应能够进行除菌过滤或者耐受高压蒸汽灭菌。

一般常用的培养基有:大豆消化酪素琼脂培养基 (SCD) 、大豆胰蛋白胨液体培养基 (TSB) 、厌氧培养基液体硫乙醇酸盐培养基 (FTM) (应用于缺氧条件, 通常在氮气保护下灌装的产品) 。

培养基检测的项目有: (1) 无菌试验。培养基灭菌后应进行无菌检测, 应证明其无菌生长。 (2) 促生长试验 (灵敏度试验) 。接种菌种一般采用需氧菌、厌氧菌、真菌, 如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠球菌、绿脓杆菌、黑曲霉菌、环境菌。

环境分离菌:在培养结束后, 从生产开始、中间、结束时取样进行微生物接种, 接种量<100 cfu, 分别培养3天 (细菌) 和5天 (酵母菌和霉菌) 。

促生长试验每个菌种接种2支, 接种量应<100cfu/0.1 m L。

1.7.2产品替代品 (模拟物料) (无菌粉末分装) 的选择

在无菌粉末分装工艺的模拟中, 如果采用先分装模拟物料, 再加培养基的灌装方式, 则模拟物质应该选择可以在干粉状态下灭菌、稳定的惰性物质, 流动性好、可溶于液体培养基的物质作为产品替代品。应对模拟物料的溶解性进行检测, 证明其在液体培养基中有较好的溶解度。一般情况下可选择乳糖、甘露醇或聚乙二醇6000。模拟物料一般采用辐照灭菌 (60Co辐照灭菌, 用量15～25 kGy) 。

1.8最差条件的设计

试验最差条件的设计应综合考虑生产线可能发生污染的各种因素, 应尽可能模拟操作过程中可能引入的污染风险, 通过设计干预措施来模拟最差条件。

常规的干预措施可以考虑各灭菌后设备部件脱离保护措施后的装配;模拟装量的核对、调节;物料的添加如胶塞、药粉;西林瓶堵塞;胶塞堵塞;人员的停顿、进出的更衣, 换手套, 环境的监测等。

非常规的干预措施可以考虑玻璃瓶破裂, 灌装针头的更换或重新安装, 称量调整的干预, 传感器故障, 传输带的调整等。

干预措施应在培养基灌装记录中详细记录。

2各剂型培养基模拟灌装试验的实施

2.1无菌粉末分装试验

方法1:在灌装线上直接灌装液体培养基, 灌装后压塞—轧盖或熔封。

方法2:先无菌分装干粉培养基, 再加入注射用水。

方法3:先灌装模拟物料, 再加入液体培养基。

2.2冻干产品的培养基灌装试验

2.2.1模拟过程

2.2.1模拟过程

从药液除菌过滤或灭菌开始, 到完成无菌灌装, 然后进行部分冻干程序, 最后轧盖。

2.2.2培养基的适用性及试验条件

在模拟冻干工艺时应考虑保持培养基的适用性以及试验条件是否对微生物具有杀灭的作用, 如:冷冻和干燥过程中低温和高温的过程不要模拟, 应将冻干机中的产品温度控制在室温。最差条件的选择应考虑产品在冻干机中放置的最长时间, 如:在冻干机中有多个装载量, 应选择最大的装载量;冻干机开门的频率也应进行模拟;压塞后产品存放的最长时间应进行挑战等。

2.2.3产品在冻干机内放置步骤的模拟方式

(1) 模拟装载/卸载过程。企业多选择该种方式进行试验, 将容器内灌装好培养基, 以半压塞状态装入冻干机, 冻干机内部分抽真空 (0.05 MPa左右) , 在室温放置一定的时间, 不得冷冻。应注意冻干机内的真空度不能过高, 不能造成培养基沸腾, 使培养基失效。

(2) 模拟时间为整个冻干时间, 即半压塞产品在冻干机腔室内的放置时间同于正常工艺。

(3) 用经稀释的培养基模拟冻干过程。将容器内灌封好经稀释的培养基, 以半压塞状态装入冻干机模拟冻干过程, 直到容器内的培养基大致达到正常浓度为止。这种模拟方式需开发特殊的培养基冻干程序, 并且冻干后的培养基营养支持性不均一, 容易影响微生物的存活力。

2.3无菌原料药的培养基灌装试验

由于无菌原料药的生产工艺较为复杂, 不同的生产工艺具有不同的特点, 原则上应根据不同原料药的工艺设计试验方案, 应考虑以下因素:如为封闭系统生产的产品, 应能够完成保压测试;应对设备的开口环节以及物料的暴露环节进行模拟;应避免一些会引起杀菌作用的步骤, 如极端的pH值, 高温、低温等。

原料药生产工艺中常有结晶步骤, 因为结晶过程有相变产生, 会使模拟过程有困难。可用一种液体介质模拟结晶过程, 让其流经除菌过滤器和所有管路加到结晶罐中。若结晶过程有加晶种的操作, 模拟过程中也应有这样的操作, 晶种也可用模拟介质代替。为使晶体粒度均匀, 有些结晶过程需要降温, 在模拟过程中一般不应降温, 因在低温下抑制微生物生长。

离心、洗涤和干燥环节一般采用常温, 以免温度对微生物产生影响。

2.4混悬剂的培养基灌装试验

需要模拟搅拌或循环流动的过程, 如果有物料暴露环节, 即需要无菌添加的过程时, 也应进行模拟。

2.5半固体制剂的培养基灌装试验

在对半固体制剂进行模拟试验过程中, 需要将液体培养基增稠到适当黏度, 可选用琼脂或羧甲基纤维素作为增稠剂, 也可选用其他试剂, 但要证明其没有抑制细菌或真菌的作用。在培养结束后, 需将培养基从塑料或金属管中挤出检查其混浊度和真菌菌落, 也可进行无菌检查实验。

3培养基模拟灌装试验的结果

3.1灌装后培养基的培养

在完成上述试验过程之后, 应对灌装到容器中的培养基进行培养, 并观察其是否有微生物生长。首先灌装的产品应在培养前进行检查, 发现不合格品 (如容器密封性存在问题或完整性不好) 时, 都应该剔除并记录其编号。

3.1.1培养条件和方法

全部样品应该在20～35℃ (±2.5℃) 下培养14天。通常在20～25℃下培养7天, 然后在30～35℃下培养7天;或者在30～35℃培养7天后, 再转移到20～25℃培养7天。

建议在培养过程的前半个周期, 将所有产品进行倒置后培养;然后在剩余时间内, 将产品恢复直立位置后进行培养。

3.1.2培养结果的检查

QC检查人员进行专门的培训后, 方可进行培养结果的检查。培养期间 (如在第3、7、14天) 可对灌装培养基进行目检, 记下每次检出的污染瓶数及出现污染菌的相应托盘编号。

培养结束后, 应逐瓶检查有无微生物生长或变混浊。记录出现污染的瓶数和被检查的总瓶数。检查时将每瓶培养基在有白色光源的黑色背景下仔细目测, 透明、澄清、无混浊的培养基判为无微生物生长;如培养基混浊或有悬浮的菌丝或菌落, 则需作进一步的微生物生长检查, 以确定培养基是否真正染菌。

培养过后, 任何被损坏的培养基必须和灌装过程中损坏的一起记数, 从最终记数中排除这些培养基的决定必须全面进行解释, 并做偏差处理。

3.2培养基模拟灌装试验合格可被接受的标准

试验的目标是零污染, 应当遵循以下要求: (1) 灌装少于5 000支时, 不得检出污染品。 (2) 灌装在5 000～10 000支时, 有1支污染, 需调查, 可考虑重复试验;有2支污染, 需调查后, 进行再验证。 (3) 灌装超过10 000支时, 有1支污染, 需调查;有2支污染, 需调查后, 进行再验证。 (4) 发生任何微生物污染时, 均应当进行调查。

4认证检查中有关培养基模拟灌装试验中常见的问题

(1) 工厂的培养基灌装验证未根据日常生产的控制进行设计和完成, 如在实际生产中可以观察到的一些干预操作, 只是在2009年一次验证中看到, 其他时间的验证都未看见。

(2) 工厂有关培养基灌装验证的SOP, 未能很好地指导小容量注射剂产品的生产。培养基灌装没有模拟实际的生产过程。如某一个产品实际灌装时间需要几个小时, SOP规定每15 min需要对装量进行测试, 但是模拟灌装时, 4 h内只测试了5次。培养基灌装时模拟的频率小于日常生产的频率。

(3) 在对无菌原料药生产企业的检查中发现, 培养基灌装所用的介质没有评估其促进微生物生长的能力。培养基灌装所用的材料是磷酸钠和次氯酸钠的溶液, 我们知道次氯酸钠是一种消毒剂, 其对微生物有杀灭的作用, 所以这个验证实际是无意义的验证。

(4) 培养基灌装所用的介质, 没有评估其对微生物的抑菌影响。因为该工厂是生产头孢类产品, 企业未考虑头孢类产品的抗菌作用, 未考虑在进行这类产品灌装验证时需要加入中和剂, 以中和可能存在的头孢残留。

5结语

培养基模拟灌装试验是无菌工艺验证中最重要的组成部分, 但是即使一个公司培养基灌装试验是阴性的, 也不能完全说明所有产品都没有被污染, 必须实施全面的质量保证, 才能生产出符合要求的安全、有效的产品。

摘要：简述了新版GMP对无菌工艺验证提出的具体要求、无菌工艺验证的目的和方法, 介绍了培养基模拟灌装试验方案的设计、实施, 并对试验结果进行了分析。