无菌药品gmp检查指南

无菌药品gmp检查指南（共5篇）

篇1：无菌药品gmp检查指南

一．机构与人员

[检查要点]

药品生产和质量管理的组织机构对做好药品生产全过程监控至关重要；适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；人员的职责必需以文件形式明确规定；培训是实施药品GMP工作中的重要环节。

0402 生物制品生产企业生产和质量管理负责人是否具有相应得专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并具有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。

1． 主管生物制品生产企业的生产和质量管理的企业负责人应具备医药及生物学等方面的专业知识和实践经验才能确保其在生产、质量管理中履行职责。

生物制品是药品的一大类别。生物制品是应用普通的或以基因工程（Genetic Engineering）、细胞工程（Cell Engineering）、蛋白质工程（Protein Engineering）、发酵工程（Fermentation Engineering）等生物技术获得的微生物（细菌、噬菌体、立克次体、病毒、寄生虫等）、细胞及各种动物和人源的组织和体液等生物材料制备，其制备过程是生物学过程和无菌操作过程，并用于预防、治疗、诊断疾病的药品。我国目前生产和使用的生物制品有200多种，各生物制品生产企业所生产的品种各不相同，基于生物制品起始原辅材料、生产制备过程及质量控制等的固有特性，细菌类或病毒类疫苗（包括毒素、类菌素、抗毒素及抗血清等）生产企业的生产和质量管理负责人应具备细菌学或病毒学、生物化学、分子生物学、免疫学、流行病学等方面的专业知识；细胞因子及其他活性生物制剂生产企业，应具备生物化学、免疫学、分子生物等方面的专业知识；DNA产品生产企业，应具备现代生物技术、分子生物学、遗传学、免疫学等方面的专业知识；体内及体外诊断试剂生产企业应具备生物学、免疫学、生物化学等方面的专业知识；血液制品生产企业，应具备生物化学、分析生物学、病毒学等方面的专业知识。2． 本项规定应具备的相应专业知识，也不可机械地局限到一个人所学的具体专业学科。

例如：医学、药学、生物学专业的，通过学习和培训可以过得和掌握分子生物学、细菌学、病毒学、免疫学等方面的专业知识和实践经验；化学或其他学科专业的通过学习和培训同样可以获得和掌握生物学、分子生物学和微生物学等专业知识和实践经验。实践经验的多与少，也不能仅看从事工作的年限，关键在于学习和掌握的程度，学以致用，学习和掌握了相应专业知识是手段，最终目的是运用学习和掌握i的专业知识和实践经验，确保在生产、质量管理 中发现问题和解军问题。

0702 从事生产制品制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）是否根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

1．生物制品生产企业人员均进行专业培训。

“全体人员” 不仅包括所有从事制品生产和质量检验操作的生产、质量检验人员，也包括进入车间和在实验室从事清洁及维修工作的所有清洁、维修人员和其他辅助人员，还包括进入车间和实验室调查、监督及处理问题的企业领导及其相应部门管理人员，以上人员都必须接受培训，了解和熟悉该企业所生产制品的基本特性和注意事项。2．“全体人员”，除进行专业培训外，还必须进行安全防护培训。

有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括细菌、病毒等）或动物及人源组织、体液为起始材料，这些生物活性材料，如不按规定进行特定操作和处理，对接触者有一定的感染危险性，甚至危及其生命健康，还可能污染环境，严重的可造成重大的灾难性事故。因此，对生物制品生产企业“全体人员”，特别是进入省查车间，有可能接触感染材料的人员，必须进行相应生物安全防护教育和培训，务必使进入生产车间或检验室的所有人员，了解什么地方有感染危险存在、接触后如何消毒处理、如何处理突发事故（如：感染行为、生物倾斜、接触人体、溅入眼内等），以确保生产和人员安全。

二．厂房与设施

[检查要点]

药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先决条件，其设计布局和建造应能有效避免交叉污染和差错事故，便于清洁及日常维护。

*2201 生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等加工或灌装是否同时在同一生产厂房内进行。

本项所举的生物制品生产中涉及到的专业术语均有特定含义，而且又是关系到高危致病因子的安全生产和防护的重大问题，必须明确该项规定的具体要求：

1． 凡用于疫苗、毒素、类毒素、抗毒素、抗血清、DNA重组产品等生产用菌种、毒种、工程菌种、细胞、工程细胞均为生产用菌、毒种和细胞。生产用菌、毒种和细胞须经国家药品监督管理部门批准，除此之外的其他菌、毒种及细胞，均为非生产用菌、毒种及细胞。

为了确保生产的安全、有效，只有经检定符合要求并经国家药品监督管理部门批准的上述生产用菌、毒种及细胞才能进入生产车间，其他非生产用菌、毒种及细胞一律不得进入生产车间。

2． 如该疫苗生产车间或重组产品生产车间，需交替生产不同制品，必须进行有效清洁、消毒和验证后，后一种制品生产用的菌种或毒种或生产用细胞才能进入车间。3． 强毒细菌及病毒株与弱毒细菌及病毒株，决不允许混放在一起，亦不允许同时在同一实验室内进行检定实验，更不允许在同一生产车间内进行强毒和弱毒的疫苗生产制备。

强毒与弱毒是指用于生产的细菌或病毒株，为毒力和致病力截然不同的两类菌、毒株。例如：用于生产乙型脑炎灭活疫苗是采用从自然界分离的毒力强、能使人致病、抗原性好的乙型脑炎病毒株制备，经甲醛或其他灭活剂杀死活病毒制成灭活疫苗。一般生产灭活疫苗所用毒力强的菌株及病毒株为强毒株（Strong Toxixity Strain）。乙型脑炎减毒活疫苗，是采用人工减毒，并证明其残留致病力很* 2202

低，毒力稳定并保留自然相应免疫原性的乙型脑炎减毒疫苗株来制备生产疫苗。一般生产减毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株为弱毒株或减毒株（Attenuated Strain）。

4． 疫苗生产的活生物体阶段与灭活后死生物体阶段的生产操作区在车间布局时必须严格分开，决不允许在同一生产区域既生产“活毒”，又生产“死毒”。

死毒与活毒是指用强毒的细菌或病毒株制备灭活疫苗的两个生产阶段。灭活疫苗生产时，第一阶段是采用从自然界分离的毒力强、抗原性好的强毒细菌菌株或病毒株进行大规模培养制备。制备出的细菌原液或病毒原液以及使用过 的培养设备和器材含有大量的活细菌或活病毒体，称之为“活毒”(Live Microorganism)，这些活培养物具有致病性，必须在规定的相互独立的洁净区生产区进行制备。在第二阶段，细菌原液或病毒原液收获后加入一定量甲醛或其他适宜灭活剂，在规定温度和时间内将活细菌或活病毒全部杀死，变成对人体安全、不含活生物体的死菌液或死病毒液，称之为“死毒”（Inactive Microorganism）。

5． 类毒素生产的有毒活素性阶段与脱毒后脱去毒素性阶段的两个生产操作区域在车间布局及空调净化系统等方面都是必须严格分开的，不允许在同一生产区域，既生产脱毒前制品，又生产脱毒后制品。

脱毒前和脱毒后是指类毒素的不同生产阶段。第一阶段，将产毒素菌株（如破伤风梭菌、白喉杆菌等）在其适宜条件下进行繁殖培养，使其生产出大量外毒素。毒素对人体是有致病性的，这一生产阶段称之为“脱毒前”。毒素经加入一定量甲醛或其他适宜脱毒剂，在规定温度和时间内，将毒素脱去毒性，变成为类毒素，类毒素失去罗勒毒素的致病性，但保存相应抗原性和免疫原性。对人体安全的类毒素称之为“脱毒后”。

6． 血液制品生产车间与疫苗、抗血清制品不能共用，其生产厂房必须为独立的建筑物。

血液制品（Blood Products）是由健康人血浆或特异免疫人血浆分离、提取得血浆蛋白组分或血细胞组分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。由于血液制品使用人血浆作原料，可能存在经血液传播疾病的潜在危险性，从而影响其他产品，反之，其他各类制品也可能对血液制品有用现行的检验方法无法鉴别或检出的潜在影响。

生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与或毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等贮存是否严格分开。[解释说明]

因为生物制品是采用天然或基因工程等人工改造手段而获得的微生物细胞及各种动物和人源组织、液体为原材料制备的，这些材料与无机物不一样，都是生物活性物质，其成分含有丰富的蛋白质、酶、血浆等营养物质，因此菌种一般在2~8摄氏度保存；不同病毒的菌种，有的可在-40摄氏度~-70摄氏度保存，有的要在液氮存放；细胞要冻于-130摄氏度以下；血液制品的原料血浆需在-20摄氏度以下冰冻保存等等。不同生物制品的中间体（包括原液及半成品），血液制品的不同组成都分别规定有其适宜存放温度。生物制品的成品只有存放于上述规定的温度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。

在生物制品生产过程中，除细菌、病毒和细胞培养一般需要在35~37摄氏度外，其余操作制备过程，各种制品还有各自规定的最适的温度。血浆的分离提取要在低温乙醇反应罐内进行，细菌及病毒疫苗的纯化宜在2~8摄氏度进行，重组产品的过滤、纯化、提取应在2~8 摄氏度冷柜内进行。

1． 为确保生物制品生产的安全有效性，避免造成差错或重大事故，要求以下各项贮存要严格分开，不允许混合贮存。

1.1 生产用菌、毒种、与非生产用菌、毒种； 1.2 生产用细胞与非生产用细胞； 1.3 强毒与弱毒的菌、毒种；

1.4 死毒与活毒的细菌原液和病毒原液； 1.5 脱毒前与脱毒后的制品； 1.6 减毒活疫苗与灭活疫苗；

1.7 预防用生物制品、基因重组制品的种子三级批； 1.8 原液、半成品和成品

2． 血液制品各工序中间品要专库保存。

* 2203 不同种类的活疫苗的处理，灌装是否彼此分开。

1．不同种类的细菌活疫苗和不同种类的病毒活疫苗，不允许同时在同一生产车间进行生产。

无论是细菌类减毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），还是病毒类减毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰质炎活疫苗、风疹活疫苗等），在 生产制备全过程中（生产用菌种或毒种启开------复苏-------扩增培养-------发酵罐培养或转瓶培养------菌液或病毒液收集------细菌原液或病毒原液配制-------贮存------灌封------真空冷冻干燥等）都是处于活生物体状态（即都含有大量的活细菌或病毒），并且这些活疫苗在规模化生产制备过程中，所生产出的减毒活细菌数量或病毒数量是极其巨大的，因此，不允许同时在同一生产车间进行生产。

2．有些活疫苗所采用的生产用菌、毒种的生物学特性相接近，且其生产工艺及所用培养基或细胞基质相接近（例如麻疹、风疹、腮腺炎疫苗），需要在同一车间进行交替生产时，必须在一种活疫苗生产、灌封完成后，进行有效的消毒和清洁，清洁消毒效果经验证证明是彻底的、可靠的，然后才能在该生产车间进行后一种活疫苗的处理。

3．本项中所说“活疫苗处理”的“处理”，是指各种类减毒活疫苗、菌苗的生产制备全过程。

*2004 强毒微生物操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用。

1．“强毒微生物”是指在我国卫生部颁布的《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中规定的“一类、二类”菌种和毒种。

菌种分类是根据其危害性决定（包括实验室感染和感染后发病的可能性、症状轻重及愈后情况、有无致命危险及有效的防止实验室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止实验室感染、我国有否此种及曾否引起流行和人群免疫力等情况）。依其危险程度的大小，我国的菌种分为四类。

（1）一类：实验室感染机会多，感染后发病的可能性大，症状重并能危及生命，缺乏有效的预防方法，传染性强，对人群危害性大的烈性传染病，包括国内未发现或虽已发现，但无有效防治方法的烈性传染病。如：鼠疫耶尔森氏菌，霍乱弧菌（包括EI-tor弧菌）；天花病毒、黄热病毒（野毒株）、新疆出血热（克里米亚刚果出血热）病毒、东、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、拉沙热（Lassa）病毒、马堡（Marburg）病毒、埃波拉（Ebola）病毒、猴疱疹病毒（猴B病毒）；粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、杜波氏组织胞浆菌。

（2）二类：实验室感染的机会较多，感染后症状较重及危及生命，发病后不易治疗及对人群危害较大的传染病毒种。如：土拉弗朗西丝氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假单胞菌、类鼻疽假单胞菌、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌；狂犬病病毒（街菌），森林脑炎病毒，流行性出血热病毒，国内尚未发现病人，在国外引起脑脊髓炎及出血热的俄其他虫媒体病毒，登革热病毒，甲、乙型肝炎病毒；各种立克次体（包括斑疹伤寒、Q热）；鹦鹉热、鸟疫衣原体、淋巴肉芽肿衣原体；马纳青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隐球菌、巴西芽生菌、烟曲霉，着色霉菌。

（3）三类：仅具一般性危险，能引起实验室感染机会较少，一般的俄微生物实验室采用一般实验技术能控制感染或有对之有效的免疫预防方法的菌种。如：脑膜炎奈瑟氏菌、肺炎链球菌、葡萄状球菌、链球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒杆菌及其他致病性棒杆菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌，志贺氏菌、致病性大肠埃希氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、空肠弯曲菌、副溶血性弧菌、变形杆菌，李斯特氏菌、铜绿色绿脓假单胞菌气肿疽梭菌、生产荚膜梭菌、破伤风梭菌及其他致病梭菌；钩瑞螺旋体、梅毒螺旋体，雅司螺旋体；乙型脑炎病毒、脑心肌炎病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒以及未列入一、二类的其他虫媒病毒、辛德毕斯（Sindbis）病毒、滤泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、柯萨基（A及B组）病毒、艾柯（ECHO）病毒及其他肠道病毒、疱疹类病毒（包括单纯疱疹、巨细胞、EB病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、风疹病毒；致病性支原体；黄曲毒，杂色曲毒，梨孢镰刀菌、蛙类霉毒、放线菌属、奴卡氏菌属、石膏样毛癣菌（粉型）、孢子丝菌。

（4）四类：生物制品、菌苗、疫苗生产用各种减毒、弱毒菌种及不属于上述一、二、三类的各种低致病性的微生物菌种。

（5）对通过分子生物学方法生产的新菌株，应按其原始亲本中的最高类别对待。（6）不允许进行两个菌株完整基因组的重组试验。2．

第一类和二类“强毒微生物”，实验室感染机会多，感染后发病的可能性大症状重，并可能危及生命名，是对人群危害性较大的传染病的菌、毒种。为确保“强毒微生物”操作区操作的活生物体不向外扩散逃逸，在建造“强毒微生物”操作间或生产制备间时，必须设置气闸和缓冲区，与其相邻区域保持相对负压，并建立处理突发事故的相应规程和有效措施。

（1）该操作实验室可与其他用途房屋设在一栋建筑物中，但必须自成一区；该区通过适当措施与公共走廊或公共部分隔离。

（2）进入生物安全防护实验室，必须通过缓冲通道，通道设两道连锁门，在缓冲间进行更衣。

（3）生产一类及二类强毒的操作间安装II级或II级以上生物安全柜，一类及二类强毒微生物操作在上午安全柜内进行。

（4）操作区应设有高压灭菌锅或化学清洁装置等对废弃物进行原位清毒处理。

（5）如需送至生物安全防护区外进行焚烧的污物和废弃物须放置于密封袋，并装入密闭容器内直接送至焚烧炉内焚烧。

（6）相对实验操作间外部，操作间内部保持负压，相对压强以-30Pa~-40Pa为宜，缓冲间相对压强以-15Pa~-20Pa为宜。

（7）生物安全防护操作区的通风空调系统应为直排系统，不得采用部分回风循环系统。

（8）为确保操作区的气流由“清洁”区域流向“污染”区域，不应采用上送上排的通风设计。

（9）操作区送风应经过初、中、高三级过滤。（10）操作区的排风必须经过高效过滤和经验证的灭活方法进行处理，如火焰灭活或消毒剂灭活，以不低于12m/s的速度直接向空气中排放。（11）生物安全柜排出的经内部高效过滤或灭活处理的空气可通过系统排风管直接排至大气中。

（12）生物制品生产过程忠的生物安全防护应按照“微生物和生物医学实验室生物安全通用准则”办理。

* 2205 芽胞菌制品操作区是否与相邻区域保持相对负压，是否有独立的空气净化系统，排出的空气是否循环使用，芽胞菌制品的操作直至灭活过程完成之前使用专用设备。

1．有些细菌在一定条件下变成圆形或卵圆形的小体，称之为芽胞。

医学研究发现，某些需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厌芽胞菌。（如肉毒酸菌、破伤风梭菌等厌芽胞菌），在对其生长繁殖不利条件下，诸如营养物质缺乏，特别是氮源或碳源营养物质都缺乏，代谢产物逐渐增加，译码繁殖体的基因组受到抑制，而译码芽胞有关成分的基因组则被激活，致使原来的杆菌或梭状菌体变成圆形或卵圆形小体，称为芽胞。芽胞携有完整的核质、酶系统及合成菌体成分的各种结构，并保存细菌的全部生命必需物质，在适宜条件下可以发芽又形成细菌的繁殖体。芽胞菌在对其不利生存条件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下来的这种固有特性是其他细菌所没有的。细菌的芽胞（Gemma Bacteria）是微生物中对外周环境抵抗力最强的生命单元，芽胞在自然界可存活数十年之久，一般细菌在70~80摄氏度热水中迅速死亡，而芽胞菌在100摄氏度可以耐受2小时以上；在70%乙醇中可存活20年；低温核干燥对芽胞菌几乎无任何影响。高压蒸汽灭菌和焚烧是杀死细菌芽胞的最有效手段。

2． 由于芽胞菌对温度、湿度、紫外线、化学消毒剂具有很强的抵抗力，一般通用的消毒灭菌方法不能将其杀死，因此，只有在专用生产车间或实验室对其进行操作处理，使用专用设备和专用器具、物料，除此之外，没有其他切实可行的办法。

（1）生产炭疽杆菌、破伤风梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物须与其他生物制品生产厂房分开。

（2）芽胞菌操作区与相邻区域保持相对负压。

（3）芽胞菌操作区须有独立空气净化系统，不得采用部分回风循环空气净化系统。

（4）芽胞菌制品的操作直至灭活完成之前必须使用专用设备。

（5）芽胞菌制品生产操作中需重复使用的物料和用具必须与其他制品生产所用的物料分开。

（6）芽胞菌菌种保存和处理须有安全防护措施和操作规程等。

*2206

各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统等设施是否符合特殊要求。

1．本项中“各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本《检察指南》的2204项第一款，按“中国医学微生物菌种保藏管理办法”所规定的第一类和第二类细菌和病毒。

2．生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作，其空气净化系统、人流、物流应全部分开。

3．“其空气净化系统等设施的特殊要求”，详见本《检查指南》的2204项第2款所述的要求。

*2207 生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备是否专用是否在隔离或封闭系统内进行。

1．“某些特定活生物体”是指

（1）可能有病原微生物的动物脏器组织；

（2）《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中所规定的第一类和第二类强毒细菌和病毒；

（3）《中国医学微生物菌种保藏管理办法》中所规定的第一类和第二类强毒细菌和病毒的培养物；

2．对于上述活生物体：

（１）培养和操作所用培养设备及盛装容器和离心、粉碎、过滤及纯化等设备须专用；

（２）生产操作间的建造及设施，空气净化系统须符合２２０４项第２款的要求。

只有这样，才能确保这些强毒细菌和病毒活生物体，只局限于规定的隔离或封闭系统内，不致扩散或逃逸出来。

*2208 卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房是否与其他食品生产厂房严格分开，卡介苗生产设备要专用

卡介苗（Bacillus Calmette & Guerin, BCG）是采用减毒的卡介菌制备的减毒活疫苗，是给广大婴幼儿皮内注射接种的4种EPI制品之一，以预防结核菌感染。

1． 卡介苗生产需独立建筑物和厂房。

2． 卡介苗生产厂房必须与结核菌类制品生产车间严格分开。3． 卡介苗、结核菌类制品生产厂房要与其他制品生产厂房分开。4． 卡介苗、结核菌素的生产设备要专用。

*2209 炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品是否在相应专用设施内生产。

1．本《检查指南》2205项中已陈述：炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌等在一定条件能形成芽胞，芽胞对外界环境抵抗力极强，用一般常规清洁消毒方法不能将其杀灭，因此，生产炭疽、肉毒及破伤风芽胞菌制品必须在其专用生产厂房内进行。

2．生产炭疽、肉毒及破伤风芽胞菌制品的生产设备亦必须专用。

*2210 设备专用于生产孢子形成体，当加工处理一种制品时是否集中生产，某一设施或一套设施中分期轮换芽胞菌制品时，在规定时间内是否只生产一种制品。

基于炭疽等芽胞菌的特性（见2205项）1． 凡芽胞菌生产均须使用专用设备。2． 芽胞菌生产车间只能专用，其他制品不能也不允许利用芽胞菌生产车间来进行生产。

3． 因为目前对芽胞菌灭菌最有效的方法是高压蒸汽灭菌，对生产车间和专用设备的彻底灭菌十分困难。因此，芽胞菌类制品生产最好安排在一定时间内集中生产。

4． 如要在芽胞菌生产车间分期轮换生产下一个芽胞菌制品，必须对生产车间所用专用设备和器材进行彻底高压蒸汽灭菌，必要时应对芽胞菌进行间歇灭菌（即第一次灭菌处理后，将消毒品放置37摄氏度孵放一定时间，使芽胞体繁育成繁殖体，再进行第二次高压蒸汽灭菌），这样才能将全部芽胞体杀死。5． 高压蒸汽消毒灭菌和间歇灭菌法均进行验证。

*2211 生物制品生产的厂房与设施是否对原材料、中间体和成品存在潜在污染。

1． 所有用于生产的设备，包括蒸汽灭菌柜、干烤箱、空气过滤系统、水处理系统、除菌过滤及超滤设备、洗瓶及灌封系统、冻干机等均应定期进行维修、保养和验证。这些维修和验证工作须得到质量检验部门的认可，以确保最大限度降低潜在污染。生产设备的配置和维修应在重新装配好后再进行消毒灭菌，以防止在设备重新装配过程中发生污染。

2．洁净区内卫生设备的清洁和灭菌尤其重要，应按规定要求对生产区卫生设备进行经常性彻底清洁。需要消毒的地方，应选择多种消毒方法交替进行以避免生产耐药菌株。

3．在生产车间或隔离区域进行活生物体操作的过程中和结束后，对有可能污染的区域和物品，应及时原位消毒清洁，以防止污染扩散。

4．生物制品生产过程中生产的污物和废弃物，特别是带有活生物体的污染物，如不能原位消毒处理，需运送到别处消毒时，须放置在密闭容器内，用专用运输工具走污物通道，以避免污染扩散和交叉污染。

*2212 聚合酶链反应剂（PCR）的省查和检定是否在各自独立的建筑物中进行，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

1．为避免靶DNA扩增时形成的气溶胶所造成的交叉污染，聚合酶链反应试剂（PCR）生产车间应远离PCR检查实验室，应在PCR试剂生产车间外的建筑

物内设置PCR检查或检测实验室。

（！）聚合酶链反应：对于极微量的靶DNA，运用相应的引物、DNA聚合酶和寡核苷酸，则可将DNA扩增，理论上可无限度扩增放大。引物可以识别靶DNA，以单链DNA为模板合成一条新的DNA链，使目的靶DNA的拷贝数大大增加，从而使病毒或微生物DNA分子较易检测出来，这种核酸检测技术称之谓聚合酶链反应（PCR）。PCR技术是利用现代生物技术方法在分子水平上对疾病进行诊断，其灵敏度极高。

（2）PCR技术对目的靶DNA识别的检测灵敏度虽然极高，可以在分子水平上对极微量检测对象------靶DNA进行识别和检测，但是对参与聚合酶链反应各种试剂纯度要求极高，试剂初度不高，尤其含有有机物等杂质，常易导致假阳性结果；另外，采用PCR技术对被检测物进行检测时，需要使目的靶DNA拷贝数大大增加，大量靶DNA可以通过气溶胶微细颗粒弥散在检测实验室大气中，造成交叉污染，导致假阳性检测结果。

2． 对于在检验过程中不会对PCR生产过程造成交叉污染的检定（如：荧光PCR检定和经UV酶处理的PCR检定等），可以在于生产车间相同的建筑物内进行，但必须在不同区域。

*2213 生产人免疫缺陷病毒（HIV）等检测试剂，在使用阳性样品时，是否有符合相应规定的防护措施和设施。

对使用HIV阳性样品的操作间或检测室，须按本《检查指南》2204项第2 款所列的“微生物和生物医学实验室生物安全通用准则”的二、三级生物安全防护的设计和特殊建造要求进行，以确保该操作期间内的HIV阳性材料不会扩散逃逸出来。（1）人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）, 又称艾滋病病毒，有I型和II型两个亚型（HIV-1和HIV-2），是20世纪70年代末到80年代初，法国和美国学者发现的危害全人类生病健康的极其严重的传染病病原体。HIV病毒通过注射吸毒、不洁性交、母婴垂直传播及使用污染了HIV病毒的血液或血液制品等进行传播，病毒在体内大量复制，全面破坏和损伤人体免疫系统，造成HIV感染者免疫功能极度低下，甚至完全丧失免疫功能，极易导致继发感染而死亡。

（2）目前用于艾滋病检测主要诊断试剂为人免疫缺陷病毒抗体诊断酶联免疫分析（ELISA）试剂盒，该试剂盒由用人免疫缺陷病毒I型和II型（HIV-1和HIV-2）抗原（合成肽或基因重组蛋白）包被的微孔板和酶标记抗人IgG及其他试剂组合而成，应用间接法原理（ELISA法）来检测人血清或血浆中的HIV-1和HIV-2抗体，这种HIV的ELISA试剂盒式用于初筛检测用，如要对艾滋病确定诊断还要用艾滋病确诊试剂。

（3）HIV（1+2）ELISA这段试剂盒内除有HIV-1和HIV-2抗原组分、微孔板、酶、显色剂（底物液A、底物液B）以外，还必须配有隐性对照血清（即HIV抗体阴性的正常人血清）和阳性对照血清（即HIV抗体阳性血清）。阳性对照血清有感染性，为确保HIV试剂生产人员和检测人员的安全和防止污染环境，阳性样品处理应在万级洁净区，并保持相对负压。

*2214 生产用种子批和细胞库，是否在规定储存条件下专库存放，是否只允许指定的人员进入。

1．生物制品生产企业必须指派专人对其保存的生产用菌毒种和细胞的容器贴上或固定上该菌毒种和细胞的标示明确的标签或标牌。这些固定的标签或标牌应能耐受水汽浸泡或超低温冷冻，始终保证标签或标牌的标注名称、传代代次、传代日期等内容清晰可辨。因为菌毒种和细胞的标签或标牌字迹不清往往导致发生菌毒种或细胞差错，造成不可弥补的责任事故。

2． 生产用菌毒库和生产用细胞库，应指派两人负责保管，其中任何一个人都无法单独取得菌毒种和细胞。非指定的其他人，未经企业主管领导特别批准 一律不得进入该库重地。指派保管生产用菌毒种和细胞库的专人必须对进出库的菌毒种和细胞库的支数（或容器）与实际数量进行登记清点，不可有差错。

3．储存设施和方法应符合要求。

[解释说明]（！）生产用菌毒种的种子批系统包括三级种子批。 原始种子批（Primary Seed Lot）：一定数目已验明其来源、历史和生物特性的细菌菌株或病毒株，并经临床研究证明其安全性和免疫原性良好的细菌菌株或病毒株，该原始种子应确保组成单一，并经充分签定。

 主种子批（Master Seed Lot）：一定数量的来自原始种子批的细菌菌株或病毒株，每批制备时应达到一定的数量，组成均一，并经全面签定。每次生产时从主种子批中取出1支或数支用于制备生产疫苗用功能工作种子批。

 工作种子批（Working Seed Lot）：从主种子批传代而得到的活细菌或活病毒，用于生产相关疫苗。一定数量的源自主种子批的细菌菌株、病毒株，每批制备应达到一定数量、组成均一，并经全面检定合格。从工作种子批中取出1支或数支用于疫苗生产。一般冻干的细菌种子批在2~8摄氏度保存，有些细菌的菌种如钩端螺旋体部分血清型菌种，真空冷冻干燥不能存活，仍需在相应斜面或半固体中保存。病毒的毒种，一般可以冻存于-40~-80低温冰箱内保存，有些毒种则需要放置于液氮中保存，总之各种不同的细菌或病毒有其不同的最适保存条件，不可统一要求。

（2）细胞库系统亦分为三级。

 原始细胞库（Primary Cell Bank）：一定数量的经过充分检查的人、动物或其他来源的细胞、源自单一组织或细胞分装于容器内，组成均一。 主细胞库（Master Cell Bank）：由原始细胞库的细胞制备而成，分装于容器内，组成均一。

 工作细胞库（Working Cell Bank）：由有线传代水平的主细胞库制备而来的均一性细胞悬液，分装适宜体积于多个容器中，用于疫苗生产。（3）各种病毒所适应不同细胞的原始细胞库、主细胞库和工作细胞库一般保存于液氮罐内。

（4）生产用菌、毒种种子批和细胞种子库，是每个疫苗或重组产品的起始原材料，必须指定专人保管，定期进行全面检查，以防止在传代过程中出现差错或被外源因子污染。

（5）生产用菌、毒种种子批和细胞种子库，至少制备双份，分别贮存于两个适宜贮存条件的专门地方，以防止因低温冰箱停电或液氮罐内液氮干涸造成生产用菌毒种和细胞等变异和死亡。

（6）生物制品生产和检定用的菌种、毒种建立种子批系统，是确保菌、毒种历史清楚，来源可以追溯，使生产和检定用的菌种、毒种工作种子批与主种子批和原始种子批在生物学特性和遗传学特性上保持一致的重要措施。

*2215 以人血、人血浆或动物脏器、组织为原料生产的制品是否使用专用设备，是否与其他生物制品的生产严格分开。

本项是对以人血、人血浆或动物脏器、组织为原材料生产血液制品、细胞因子及生产药品等的生产厂房和设备的要求。

1． 由于人血浆有潜在的病毒污染危害，所以不能与其他生物制品共用相同的生产设备。

众所周知，临床上广泛使用的各种血液制品，诸如人学白蛋白、免疫球蛋白及各种凝血因子、人用血液组分制备的各种细胞因子等，都是治疗和抢救危重病人的重要生物制品，保证其使用安全是首要问题。上述以人血、人血浆为原材料制备的血液制品、细胞因子都是采用大批量混合人血浆、血液组成成分来制备，而人血液可能被各种病原体所污染，特别是被经血液传播的相关病毒污染。国内外大量检测资料已确认，人血或血液制品可能携带并传播的病毒主要有：乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、艾滋病病毒（HIV-1和HIV-2）、人类嗜淋巴细胞I和II型病毒（HTLV-1+2）、丁型肝炎病毒（HDV）、甲型肝炎病毒（HAV）、人类细小病毒（HPV）以及梅素螺旋体、金氏虫病、弓形体等病原体等，目前人们重点关注的主要是HIV（1+2）、HBV和HCV对人血或血液制品的污染，因为这三种病毒感染率高，危害特别严重。

2． 人血浆蛋白和动物蛋白属于不用种属免疫原，如果动物蛋白混入人血浆制品，会造成严重的过敏反应。所以，也不能与其他生物制品共用生产设备。3． 为加强血液制品管理，预防和控制经血液途径传播的疾病，1996年12月30日国务院颁布的《血液制品管理条例》规定。（1）国家实行采血浆站统一规划、统一设置制度，未经审核批准任何单位和个人不能从事采血浆；

（2）必须按国家制定标准，对供血浆者进行健康检查，根据国家制定的血浆采集技术操作标准和程序，采用机械采集血浆，并按单人份冰冻保存，不得混装。

（3）新建、改建或者扩建的血液制品生产单位，须经国务院卫生行政主管部门进行立项审查，依照《药品管理法》规定审核批准；

（4）血液制品生产单位必须达到国家《药品生产质量管理规范》规定的标准，经审查合格，方可从事血液制品生产。

（5）严禁血液制品生产单位出让、出租、出借以及与他人共用《药品生产企业许可证》和产品批准文号；

（6）血液制品生产单位不得向无《单采血浆可许证》的单采血浆站或者未与其签订质量责任书的单采血浆站收集原料血浆；

（7）在原浆投生产之前，必须使用有生产批准文号并经国家药品检验机构逐批检验合格的诊断试剂对每一人份血浆进行全面复检，复检不合格的血浆不得投料生产；

（8）血液制品的生产和产品质量，必须符合国家规定的标准，血液制品出厂前必须经过质量检定，不符合国家标准的严禁出厂。

*2216 使用密封系统生物发酵罐生产生物制品可以在同一区域同时生产（如单克隆抗体和重组DNA制品）

1．我国现行《药品生产质量管理规范》和国际上通行的《药品生产检查互相承认公约（PIC）药品生产质量管理规范指南》、欧共体《药品生产质量管理规范》等均明确规定：使用生物发酵罐密封系统的一些制品可以在同一区域或者同时生产，如单克隆抗体和重组DNA产品。

2．采用生物发酵罐这类密封系统生产的单克隆抗体和DNA重组技术设备的产品，从工程菌株或工程细胞接种入发酵罐，在生物反应器（即发酵罐）内发酵培养，直到培养过程完成后菌体收集或细胞收集，发酵产物通过管道进入纯化工序等，这一生产制备全过程都是在封闭系统内进行，正常情况下不会受到外环境干扰和污染，不会渗漏出来污染周围环境。因此，可以允许一些产品在同一发酵车间内生产或者同时在同一发酵车间的不同密封系统内进行生产。

3．非密闭系统不得在同一区域同时生产。

*2217 各种灭活疫苗（包括重组DNA产品）、类毒素及细胞提取物，在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。但在一种制品分装后，必须进行有效的清洁和消毒，清洁消毒效果是否定期验证。

各种灭活疫苗、类毒素（脱毒处理后的毒素）及细胞提取物，均不含有致病性活细菌或活病毒所具有的致病因子，因此，只要对这些制品制备过程中进行有效灭活或消毒，即可以与其他无菌制品交替使用公用的灌装间、灌装设施和冻干设施。但在一种制品分装后，必须对使用过的灌封间、灌装设备和冻干设备等进行有效的清洁和消毒，其清洁、消毒效果哟阿定期进行验证。

*2218 操作有致病作用的微生物是否在专门的区域内进行，是否保持相对负压。

1．本项“操作有致病作用的微生物”，是指本《检查指南》2204项第1款中所用的《中国医学微生物菌种宝藏管理办法》中规定的第一类和第二类的细菌和病毒。

2．对操作上述第一类或第二类有致病作用的活细菌或活病毒，须在专门区域 内进行，该操作区与相邻区域要保持相对负压。关于操作有致病作用微生物的操作区设计、布局、建造及该操作区空气净化及保持相对负压的要求，参见2004项第2款。

*2219 有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区是否有各自独立的空气净化系统，来自病原体操作区的空气是否循环使用。

1．有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区，在本《检查指南》2201项第2款中已论述，是指生产各种灭活疫苗时，生产过程的两个阶段：第一阶段是采用从自然界分离的毒力强、抗原性好的天然强毒细菌菌株或病毒株，进行大规模培养制备，这一阶段制备出的细菌原液或病毒原液，以及所有使用的培养设备和器材，有大量活的细菌或病毒，又称之谓“活菌”或“活毒”，这些活培养物（生物体）具有致病性，必须在与相邻区域保持相对负压的有生物安全防护区域进行生产操作。在第二阶段，细菌原液或病毒原液收获后，加入一定量甲醛或其他适宜灭火剂，在规定温度和规定时间内将活的细菌或活得病毒全部杀死，这时活菌体或活病毒体即变成无活菌或无活病毒了，又称之谓“死菌”或“死毒”。

2． 各种灭活疫苗生产的这来那个个阶段，是紧密相连的过程，但又是必须严格分开的过程。为了适应灭活疫苗的生产工艺流程的连续性，在设计和建造灭活疫苗生产车间时，必须将该灭活疫苗生产车间，分隔成有菌（毒）操作区与无菌（毒）操作区两个独立的部分，有各自独立的空气净化系统。有菌（毒）区域的空气净化系统采用直排系统，不得采用部分回风循环系统。详见2204项第3款的要求。

3． 血液制品原料（人血浆）可能被经血液传播的病毒和细菌污染，因此血浆破袋、合并血浆区与血浆蛋白分离区的生产设施、设备、用具应严格分开。

*2220 来自危险度为二类以上病原体的空气是否通过除菌过滤器排放，滤器的性能是否定期检查。使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时，对其排出污物是否有有效的消毒设施。

来自危险度二类以上病原体，是指按《中国医学微生物菌种保藏管理办法》所规定的第一类和第二类所列的细菌或病毒。

1． 在操作危险属二类以上病原体（包括细菌或病毒）的活生物体要在防护操作区域内操作，其通风空调系统应为直排系统，不得采用部分回风循环系统，该操作区通风经初、中、高三级过滤；操作区排风必须经过高效过滤或其他方法处理，以不低于12m/s的速度直接向空气中排放；生物安全柜排出的经内部高效过滤得空气可通过系统排风管排至大气中。2． 该生物安全防护操作区，应设有高压蒸汽菌锅或化学消毒装置来对废弃物进行消毒处理。如需要运至生物安全防护操作区外进行焚烧的污物和废弃物，应装入密闭容器内高压消毒后运至焚烧炉焚烧。

*2221 用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备是否便于清洁和去除污染，能耐受熏蒸消毒。

1．加工处理活生物体的生物制品生产操作区的地面、物体、天棚、应光洁、不产生尘粒、易于清洁消毒。因为经常要进行清洁消毒，地面、物体和天棚等应采用能耐受消毒剂或熏蒸消毒的材料。

2．用于加工处理活生物体的设备，如发酵罐、冻干机、离心杯等应能原位消毒清洁。其他用于加工处理活生物体的玻璃器皿和不锈钢用具等亦应在操作区内先经过高压消毒或化学消毒后才能清洗。

3．欧洲共同体《药品生产质量管理规范》对生物制品设备和生产区的清洁、消毒推荐使用熏蒸消毒法，因为在生产区有些地方用化学消毒方法不能进行彻底清洁和消毒。WHO于1994年颁布的《生物制品生产企业GMP检查指南》对生物制品生产厂房的设计亦要求能进行薰蒸消毒。

*2802 生物检定、微生物限度检查是否分室进行。

[解释说明]

生物制品不得含有杂菌（有专门规定者除外），灭活疫苗不得含有活的该菌或活的该病毒。分装后的制品按规定要求进行无菌试验，作为最终检定。

生物检定：采用微生物、细胞或实验动物来检定或判定制品效价及安全性的方法称为生物检定法。

微生物限度检查：微生物限度检查法系指检测非规定灭菌制剂及其原、辅材料受微生物污染程度的一种检查方法，包括杂菌量及控制菌的检查。1． 生物制品无菌试验应在专用100级洁净室或万级洁净室中的100级洁净工作台进行。非无菌试验的其他试验不得在此无菌试验室进行。

2． 对用于生产的主细胞库、工作细胞库、病毒种子批、对照细胞、培养液以及临床治疗用细胞进行支原体检查时（包括培养法或DNA染色法）应在专用100级的洁净操作室或万级洁净室中的100级洁净工作台进行。

3． 进行生物制品的无菌试验和支原体检测的专用洁净室，不应进行无菌试验，培养基和支原体培养基的灵敏度检测试验，如要做培养基灵敏度测验，必须在其他操作室进行。

4． 微生物限度检查时，其被检测样品是非无菌制剂，检测标准允许有限量的真菌或非致病的杂菌存在，因此，微生物限度检查与生物制品无菌试验的目的和要求是截然不同的，可在100，000级洁净室中的100级洁净工作台进行。为确保制品无菌试验检测结果准确，不受外部环境的影响，生物制品无菌试验检测洁净室，必须要与微生物限度检测室分开，不可混用。

*3302 用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室是否与制品生产区各自分开。

1． 该项规定，在文字表达上下不够准确合理，易使人造成不必要的疑义和误解。如现行的人用狂犬病疫苗、肾综合征出血热灭活疫苗，乙型脑炎减毒活疫苗，乙型脑炎灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗、猴肾脊髓灰质炎活疫苗等，都是将疫苗生产用病毒株接种感染地鼠肾细胞或沙鼠肾细胞或猴肾细胞。这些地鼠、沙鼠和猴肾细胞均是原代细胞，只有从活得动物体内取出鲜活的肾脏，消化制备原代细胞才能用于疫苗生产，从解剖动物取肾、消化制备细胞等是有关疫苗生产的不可分开的工艺步骤，只能在疫苗的生产车间内进行。因此，3002项宜改为“用于生物制品生产的动物的繁殖饲养区、质量检定动物室是否与制品生产区各自分开”。

2． 用于生物制品生产的动物繁殖饲养区，必须与做制品质量检查用动物室（系指制品异常毒性试验、热原试验以及效力试验动物室）各自分开，更要与制品生产区分开。

*3003 生物制品所使用动物的饲养管理要求，是否符合实验动物管理规定。

国家科技部下设中国实验动物管理委员会，各省、直辖市、自治区的科技厅（局）设有省级试验动物管理委员会或试验动物管理中心，负责制定实验动物检测和试验动物设施评定标准，发放实验动物等级合格证书和实验动物饲养条件证书。因此，GMP认证检查时，应要求被检查单位提供省级实验动物管理部门核发的“实验动物登记合格证书”和“实验动物饲养条件可许证书”。如被检查单位所用的实验动物是外购的，应要求被检查单位提供与出售实验动物单位签订的实验动物供货合同及相应实验动物质量标准，并提供动物供应单位的“实验动物等级合格证书”（复印件）和“实验动物饲养条件许可证书”（复印件）。

解释说明

1． 生物制品生产及检定所用实验动物按其所携带的微生物可分为四个不同等级。

（1）普通级动物（一级动物）：应排除人畜共患病及动物烈性传染病病原

体；实验动物设施为开放系统，要求通风良好，保持清洁。

（2）清洁级动物（二级动物）；除应排除人畜共患病及动物烈性传染病原体外，还应排除影响动物健康的动物传染病及对动物实验结果影响大的疾病原体；清洁级动物须在有相应洁净级别的亚屏障系统内繁殖饲养。

（3）SPD动物（三级动物）：除排除普通级、清洁级动物应排除的病原体外，还应排除动物隐性感染的所致干扰动物实验结果的病原体；SPD动物须在万级洁净级别的屏障系统内繁殖饲养。

（4）无菌动物（四级动物）：无可检定的一切微生物体，无菌动物必须在规定洁净级别的隔离系统内繁殖饲养。

（5）悉生动物（四级动物）：无菌动物体内植入已知微生物的实验动物；悉生动物必须如无菌动物一样在隔离系统内饲养。

上述四个等级实验动物评定标准，以及实验动物饲养设施要求，国家实验动物管理部门均已制定有相关标准。

2．《中国生物制品规程》要求有关预防及治疗用制品生产及检定实验动物------小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠为清洁级动物；鸡胚为SPF鸡胚。

由于到目前为止，能繁殖和供应清洁级以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，国内只有中检所等少数几家单位。要达到清洁级以上等级动物，不是建造有洁净级别的动物饲养室就能达到的，其中还要有无特定病原体动物种群的选育系统和建立对实验动物病原菌、病毒、寄生虫等的各种检定和检测方法，对动物饲养人员、管理人员和检测人员的系统培训，涉及范围很多，投资成本较高，不是短时间内就能实现的。再如日本、欧盟等国家和地区，到目前为止，对生产用胚数量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也没有完全采用SPF鸡胚。

综上，国家食品药品监督管理局拟在《中国生物制品规程》（2005年版）中考虑实施。

三、设备

[检查要点]

设备的设计、选型和安装应有利于避免交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。

3103 生物制品生产使用的管道系统、阀门和通气过滤是否便于清洁和灭菌，封闭性容器（如发酵罐）是否用蒸汽灭菌。

1．药品生产检查淮南国承认公约（PIC）1992年颁布的《药品生产质量管理规范指南》“厂房和设备”中要求：生物制品生产管路系统、阀门和通风口过滤器的设计都应便于清洁和灭菌。应鼓励使用“原位清洁”和“原位灭菌”系统。发酵罐及其阀门应采用蒸汽彻底灭菌。空气出口过滤器应是疏水的，并应验证其预计使用寿命。欧洲共同体1992年颁布的《药品生产质量管理规范》中亦有上述规定。

2．生物制品生产所用的各种反应罐、发酵罐及其管道等系统和阀门，在生产操作结束后，如不进行彻底清洁和灭菌，在容器、管道系统和阀门处极易残留生物活性物质，是细菌或病毒生长繁殖的物质基础，必须及时进行清洁和灭菌。灭菌可以用化学消毒剂，如体积较小的容器、可拆卸阀门和软管道等可以完全浸没于化学消毒剂中，其消毒效果是可靠的；但大的反应罐、发酵罐和不可拆卸的管道、阀门等采用消毒剂喷雾消毒或擦拭消毒或冲洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不及蒸汽消毒可靠，因此，清洁完后应采用蒸汽消毒灭菌。

3．由于通风口过滤的滤材多为纸板、纤维材料或发泡材料，不宜采用蒸汽或薰蒸消毒，可采用用臭氧消毒、环氧乙烷消毒、紫外线或辐射消毒等方法，但所用方法需经验证。

*3402 注射用水的制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌过滤，储存是否采用80摄氏度以上保温、65摄氏度以上保温循环或4摄氏度以下存放。

1．世界卫生组织（WHO）1994年颁布的《生物制品生产企业GMP检查指南》“注射用水系统”中规定，生物制品生产注射用水应是>=80摄氏度循环贮存，如不是循环贮存，其注射用水贮存24小时后就要排放掉或转作其他用途。

WHO的上述要求与我国现行《药品生产质量管理规范》的有关规定存在不一致的地方，只能作为一种建议列出，不作为认证检查时判定“通过”或“不通过”的依据，只是希望生物制品生产企业，能通过努力，朝着WHO的规定要求去改进。

2．该项规定中要求生产用注射用水4摄氏度下存放，但并未明确规定存放时限，这对生物制品生产不合适。因为，如果注射用水的储存罐和运输管道消毒灭菌不彻底，可能有利于细菌或病毒的生长繁殖，因此在3404项中规定生物制品生产用注射用水储存时限是十分必要的。

*3404 生物制品生产用注射用水是否在制备后6小时内使用；植被后4小时内灭菌72小时内使用。

1．生物制品生产用注射用水，必须在高效蒸馏制备后6小时内使用，超过6小时未用完的注射用水须排放倒掉或转为洗涤之用，而不能用于生物制品原液、半成品和成品的配制用水（体外诊断试剂盒口服生物制剂除外）。

2．生物制品生产用注射用水，在高效蒸馏制备后6小时内使用不完的注射用水，可以分装于清洁灭菌的容器内，在制备后4小时内再高压蒸汽灭菌一次，这种经二次灭菌的注射用水在第二次高压蒸汽灭菌后72小时内可用做生物制品的原液、半成品、成品的配制之用。

*3604 生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备是否与未用过的灭菌物品和设备分开，并有明显标志。

1． 已清洁灭菌过的物品和设备必须与污染病原体的物品和设备严格分开并有明显标志。

该项规定对确保生物制品的安全生产和制品质量十分重要。在生物制

品生产过程中，特别是各类疫苗生产操作时，用过的物品和设备都会污染生产用菌或病毒，而且有的还是致病性微生物。物品和设备上污染了病原体往往肉眼不易发觉，如不与已灭菌物品和设备严格分开，就易造成生产操作时的交叉污染，甚至危及生产操作人员的生命安全。

2．清洁消毒过的物品要有消毒灭菌的日期标志，清洁消毒过的设备要在其状态标志牌上标明消毒灭菌时间。（1）消毒灭菌都要有有效时限规定。各种物品或生被德消毒有效时限，由生产企业根据生产实践的验证结果来定。如已过消毒有效时限的物品和设备，即使没有人动用过，亦必须重新消毒灭菌后才能使用。

（2）WHO的《生物制品生产企业GMP检查指南》要求所有高压蒸汽灭菌和干热灭菌过的物品上都要贴有热敏指示胶带，该热敏指示胶带是乳白色或淡黄色，并可在此胶带上写上灭菌日期，当物品经高压蒸汽灭菌或干热灭菌后，这一小片热敏指示胶带就变成灰褐色或棕褐色，十分醒目，热敏指示胶带未经高温高热不会变色，因此，这种指示胶带使用起来方便可靠。

四．物料

[检查要点] 物料管理系统应具有可追溯性；物料应符合标准要求、有标识（如代号、编码），并有有效期或贮存期规定，不使用无标准的物料；遵循“先进先出”原则，近效期物料须及时复检，不使用过期物料。

* 4402 菌毒种是否按规定验收、储存、保管、使用、销毁。

1．生物制品生产企业必须使用经国家药品监督管理部门批准的菌种或病毒种进行生产。

2．生产制品生产企业应制定专门部门对本单位菌、毒种实行统一管理，有严格的菌、毒种管理制度，建立详细收发登记帐。

3．生物制品生产用菌、毒种，应建立种子批系统，没有原始种子批地，其主种子批和工作种子批地生物学特征应与原始种子批保持一致。

4．生产用菌、毒种应按《中国生物制品规程》要求定期进行检定，每次检定结果均应及时记入菌、毒种检定专用记录内；检定不合格的菌、毒种不能用于生产。

5．在操作和检定不同类菌、毒种时，应根据《中国医学微生物菌种保藏管理办法》有关规定，在相应生物安全防护等级的操作间或实验室内进行。

６．菌、毒种经检定合格后，根据其特性选用适宜方法保存。

７．销毁一、二类菌毒种须经本单位领导审核，报请所在地卫生行政部门批准。

4403 生物制品用动物源性的原材料使用时要详细记录，内容至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况。

[解释说明] 人用狂犬病疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、肾综合征出血热灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗等生产采用地鼠肾原代细胞或沙鼠肾原代细胞；麻疹活疫苗、流行性感冒灭活疫苗、腮腺炎活疫苗、黄热活疫苗等生产采用鸡胚；猴肾脊髓灰质类活疫苗采用猴肾原代细胞；生产抗血清和抗毒素通过免疫马匹获取马血浆，这些都是动物源性原材料，现行《中国生物制品规程》的“生物制品生产用动物细胞制备及检定规程”和“生物制品生产用马匹检疫及管理规程”有关规定。1． 动物的来源及其管理：

（1）用于生物制品生产的各种动物其种群来源要清楚，并可溯源。

（2）动物应明确健康状况，严格控制其饲养条件，尽量使用无特定病原体的动物，定期进行有无相关病毒抗体检查，地鼠，沙鼠等动物应在封闭房舍内饲养，清洁级或SPF级动物须在亚屏障或屏障系统内繁殖饲养。（3）猴应笼养或同种群混养，最近买入的猴要有6周检疫期，应进行结核菌素及猴疱疹I型病毒（B病毒）检查。

（4）用于制备鸡胚细胞的鸡应来自无特定病原体（SPF）的鸡群。（5）应建立相关制度，并具备一定条件。2．生物制品生产用马匹检疫及管理：

（1）选购马匹应体质健康，营养程度良好，年龄以4~15岁为宜。（2）不得在疫病流行地区选购马匹。

（3）选购入的新马，应进行编号、烙印和检疫，检疫期为90天，检疫期应进行马鼻疽、马传染性贫血、布氏杆菌及马副伤寒性流感等动物传染病的检测，凡检疫结果阳性或可疑者，应立即采取有效措施隔离处理，不得用于生物制品生产。（4）选好的马匹应予隔离，可进行破伤风类毒素预防接种。

4404 用于疫苗生产的动物是否是清洁级以上的动物。

在本《检查指南》3303项中已讲过，《中国生物制品规程》要求有关预防和治疗用生物制品生产及检定所用动物----小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠为清洁级动物；鸡胚为SPF鸡胚；对家兔、狗和猴等尚未作明确要求。因为到目前为止，我国只有中国药品生物制品检定所唯一的一家刚建立清洁级家兔种群；清洁级的狗和猴种群，我国在短期内难以建立。

统一要求我国生物制品生产和检定用的小鼠、豚鼠、地鼠、沙鼠都为清洁级动物，所有鸡胚均为SPF鸡胚，涉及面很广，投资成本高，不是短期内能实现的。何时决定实施，有待国家药品监督管理部门做出规定，方能执行。

4405 是否建立生产用菌毒种的原始种子批、主种子批和工作种子批系统。

1．根据现行《中国生物质制品规程》的“生物制品生产和检定用菌种、毒种管理规程”的规定可直接用于生物制品生产及检定的细菌、立克次体及病毒的菌种，毒种，均应按该规程要求建立要求原始种子批（Primary Seed Lot）、主种子批（Master Seed Lot）及工作种子批（Working Seed Lot）系统。

2．但需明确指出的是，只有该菌株或病毒株的原研发单位或最初分离检定单位，才会有细菌或病毒株的原始种子批。设在中国药品生物制品检定所的中国医学细菌保藏管理中心所收集、保存的数十个菌属近5000多个已编成国家统一编号的菌种及毒种，从严格意义上来讲，大部分尚不能算是“原始种子批”，因为这些菌毒种是收集于国内各省、市、自治区卫生防疫单位、临床医院、医学院校及医学研究单位，还有相当一部分菌毒种源于欧美、前苏联和东欧国家。中检所获得这些早代菌种和毒种，经系统检定后，制备出一定数量、组成均一的种子批，只能称之谓“主种子批”，而不是严格意义上的“原始种子批”。从中检所分发出去的菌、毒种或通过技术转让而获取原研发单位的原始菌、毒种，由制品生产企业所建立的种子批，往往只是工作种子或主种子批。因此，在对生物制品生产企业进行GMP认证检查时，一定要根据该企业必须提供生产及检定用菌毒种原始种子批、主种子批及工作种子批三级种子批系统的资料。因有的生产企业可能只有工作种子批，而没有主种子批和原始种子批。

3．菌毒种的保存必须专库、专门人员保管，且须有严格的领用管理制度

4406 种子批系统是否有菌毒种原始来源、菌毒种特征鉴定、传代谱系、菌毒种是否为单一纯微生物、生产和培育特征、最适保存条件等完整资料。

4407 生产用细胞是否建立原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。

1．细胞库系统，亦分为原始细胞库（Primary Cell Bank），主代细胞库（Master Cell Bank）和工作细胞库（Working Cell Bank）三级细胞库，在本《检查指南》2214项已详细说明。还必须明确指出的是，原始细胞库只有该传代细胞的原研发单位或最初分 离检定单位才会建立，生物制品企业可能只有主代细胞库和工作细胞库。

2.该细胞库系统是对由一原始细胞群发展成为细胞系（株）或经过克隆培养后形成均一的细胞群体，如人二倍体细胞株和Vero、CHO等传代细胞的要求。3.人用狂犬病疫苗、乙型脑炎疫苗、出血热疫苗、麻疹疫苗等生产所用的地鼠肾、沙鼠肾细胞及鸡胚细胞等属于原代细胞，是从新鲜、活的动物体取相应组织制备的原代细胞，原代细胞传到一定代次就会发生变异，不可能形成反复传代又能保持细胞特性稳定的细胞系，因此，原代细胞是不要求建立三级细胞库的。

4408 细胞库系统是否包括：细胞原始来源（核型分析、致瘤性）、群体倍增数、传代谱系、细胞是否为单一纯化细胞系、制备方法、最适保存条件等。

1.二倍体细胞株细胞库德建立，应包括原始细胞来源和历史、染色体检查（核型分析）、群体倍增数、传代谱系，细胞的细菌、真菌及病毒污染检查、致肿瘤性检查，细胞株鉴别试验系统检查资料。

2.传代细胞系细胞库建立，应包括细胞株来源和历史细胞已传代的代次，用于生产最高限制代数，细胞系统类型及形态特征，细胞鉴定的特殊标志，遗传特征（如HLA DNA指纹图谱），外源病毒检查，逆转录病毒检查等系统检查资料。

3.人二倍体细胞核Vero、CHO等传代细胞的细胞库建立，与生产用菌毒种种子批系统亦存在类似情况，其原始细胞库只有该细胞原分离研发单位才能建立，我国现用的Vero、CHO等细胞株都是从国外引进的，人二倍体（2SB株）细胞株的原始细胞库只在原分离研发单位。对采用人二倍体细胞或传代细胞系进行生产的生物制品生产企业，只能根据其来源和历史情况，要求被检查单位提供在获得该细胞系（株）后所建立的功组细胞库或主代细胞库资料。

五.卫生

[检查要点] 卫生是防止和消毒药品生产过程中遭受污染的重要措施。卫生涉及环境、人员、厂房、设备、仪器、物料、容器、洁具、清洁剂、消毒剂和工艺过程等各个方面。应制订各种书面规程，确保药品生产全过程良好的卫生状态。

5002 在含有霍乱弧菌、鼠疫菌、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品是否在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。

1.该项是要求在对《中国医学微生物菌种保藏管理办法》规定的一类和二类高危病原体的色和那个产和检定操作结束后，其污染和可疑污染物品，都必须在操作现场进行高压蒸汽消毒或化学消毒剂浸泡消毒后，方可移出工作区。

2.根据“微生物和生物医学实验室生物安全通用准则”要求，操作一类、二类高危病原体必须在相应生物安全防护操作间或实验室内进行，该操作区必须配备高压灭菌柜或化学消毒设备对废弃物或可疑污染物品进行消毒处理后，方可移出工作区。

5303 在生物制品生产日内，生产人员是否按明确规定的方法去污染处理后，由操作活微生物或动物的区域到其他制品或微生物的操作区域。

该项所指的“生物制品生产日内”，是说“这一天”生产车间进行了活生物体（包括细菌或病毒）操作和生产活动，凡进入含有活生物操作区、未按规定程序采取去除污染措施（包括脱去污染防护服、口罩、手套、防护帽和鞋，消毒手，消毒有可能污染部位等）的人，不能走出该活菌或活病毒操作区，更不允许到其他制品操作区。其目的是使“生产日内”活生物体局限于生产操作的规定区域，不允许扩散或未经处置而外逸到非污染区域。

5305 从事生物制品生产操作的人员是否与动物饲养人员分开。

1.因为目前绝大多数生产企业实验动物繁殖饲养（包括小鼠、地鼠、沙鼠、豚鼠、家兔、狗、猴等）均为开放式，其动物种群未达到清洁级以上等级，这些实验动物程度不等地污染了多种细菌、病毒及寄生虫，甚至还隐藏某些人畜共患病的致病微生物。不仅实验动物饲养要与生产区域严格分开，从事生物制品生产操作人员亦必须与动物饲养人员分开。

2.有关疫苗生产所需的实验动物（如地鼠、沙鼠、鸡胚等）须有专人将动物装入专用容器内运送到生产区指定区域，对运送动物容器进行规定程序的消毒处 理后，通过专用传递窗才能进入疫苗生产区，运送动物的人是不能进入生产区的。

5602 生物制品生产及维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，是否接种相应疫苗并定期进行体检。

1.生物制品生产企业的生产人员、检验人员、清洁和维修人员，以及需要进入生产操作区和检验实验室的管理人员、动物饲养人员都必须按规定定期进行体检，发现有传染病等疾病者或隐性传染者，应及时调离原工作岗位，进行诊治。

2.对上述所列的人员进行相应疫苗接种问题，应注意以下几点：

（1）疫苗接种要有针对性，原则上从事什么疫苗生产和检定，就接种相应疫苗，例如：卡介苗生产人员和检定人员要接种卡介苗，破伤风制剂生产和检定人员要接种破伤风类毒素，甲肝疫苗、狂犬病疫苗、乙型脑炎疫苗等生产和检定人员要接种其相应疫苗。

（2）疫苗接种后，要根据该疫苗免疫久性和国家规定的疫苗接种程序，按规定再接种或加强免疫。

（3）对接种相应疫苗的接种者，在完成全程接种后和疫苗接种一定时间后，采血做相应抗体测定，以判定疫苗接种成功率，或什么时候需要加强免疫。

5603 患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对生物制品质量生产潜在的不利影响的人员，是否进入生产区进行操作或进行质量检验。

1.患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者，有可能将其所携带的病原微生物（细菌、病毒、真菌等）带生产操作区或检定实验室，对生物制品生产和质量控制等造成不利影响。该项规定对确保生物制品安全生产和质量控制是十分重要的。

2.该项要求也能保护工作人员免受感染。

3.患病的动物饲养人员也不可以进入生产操作区或检定实验室进行操作或质量检验。

六、验证

[检查要点] 验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。预期结果即是原则上的合格标准。

验证是药品生产企业管理运行的基础。验证文件则是有效实施GMP的重要证据。对已验证过的状态必须进行有效的监控。

详见总则。

七、文件

[检查要点] 实施GMP必须有良好的文件系统。文件系统能够避免信息由口头交流可能引起的差错，并保证生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性，企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。

详见总则。

八、生产管理

[检查要点] 生产必须严格遵循各种文件要求，确保产品质量。

6602 生物制品是否严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督管理部门批准的工艺方法生产。

1.《中华人民共和国药品管理法》第十条规定：“药品必须按照国家药品标准和国务院药品质量的生产工艺进行生产”，“药品生产企业改变影响药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产”，“药品生产企业改变影响药品质量生产工艺，必须报原批准部门审核批准”；《药品管理法》第四十八条还规定：“药品所含成分与国家标准规定的成分不符的”为假药；“依照本法（即《药品管理法》）必须批准而未经批准生产、进口的”按假药论处。

2.《中华人民共和国药品管理法》第三十二条规定“药品必须符合国家药品标准”，“国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品 标准为国家药品标准。”

3.现行的《中国生物制品规程》经第三届中国生物制品标准化委员会会审议通过，并经国家药品监督管理局批准颁布。（1）该《中国生物制品规程》，收载通则规程14个，预防类制品规程36个，治疗类制品规程39个，诊断类制品规程62个，总计151个生物制品 规程，都是《中华人民共和国药品管理法》第三十二条所规定的，为国家监督管理部门批准颁布的国家药品标准，是在中华人民共和国境内从事生物制品的研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或个人，必须遵守的强制性国家药品标准。

（2）2002年10月11日至13日，在由国家药品监督管理局主持召开的第八届国家药典委员会成立大会上，将原中国生物制品标准委员会所设的各分委员会，分别纳入第八届国家药典委员会。新一届国家药典委员会中下设细菌制品、病毒制品、血液制品、重组技术制品、体细胞治疗和基因治疗、体外诊断用生物试剂六个专业委员会，承担《中华人民共和国药典》２００５年版的生物制品国家标准起草、修订工作。国家药品监督管理局决定《中华人民共和国药典》（２００５年版）将分三部颁布出版：一部为中药；二部为化学药；三部为生物制品。因此，凡在我国从事生物制品研制、生产、经营、使用和监督管理的单位和个人，都必须严格执行现行《中国生物制品规程》，所有的生物制品生产企业，“必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产”，“药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。”

*7005 无菌药品生产直接接触药品的包装材料是否回收使用。

1.生物制品是最终不能消毒灭活的无菌药品，直接接触生物制品的内分装容器或最终分装容器（如：安瓿、西林瓶、注射器等），是不允许回收再使用的。

2.口服生物制品，如糖丸、胶囊、片剂等剂型的制品，虽不属于严格意义上的无菌制品，其已分装后的胶囊和铝塑包装材料等，亦不主张回收再使用。

3.因体外诊断试剂制品不进入体内，生产企业对制品反应板或反应条带检测时，发现某些项目或单项不合格，试剂盒内配套的合格阴性和阳性对照品和其他配套试剂，可以允许分别取出装配到其他合格试剂盒内。

九、质量管理

[检查要点] 质量部门独立于生产部门，这是GMP的基本原则。质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准放行等方面。物料或产品未经质量部门认定合格前不得发放只用或投放市场。

7404 生物制品原辅料（包括血液制品的原料血浆）、原液、半成品、成品都是否严格按照《中国生物制品规程》或国家药品监督滚利部门批准的质量标准进行检定。

1.为加强生物制品生产用原辅料质量控制，确保《中国生物制品规程》实施和执行，对现行《中国生物制品规程》中生物制品生产所涉及到的、最终生产工艺中又不能完全去除的及直接接触成品的主要原辅次材料，由中国生物制品标准化委员会审议通过，国家药品监督管理局批准并颁布了现行《中国生物制品主要原辅次阿廖质控标准》。《中国生物制品述要原辅材料质控标准》（2000年版）是我国生物制品生产过程中所用主要原辅材料质量检定的重要依据，也是法定的质量控制最低要求。凡不符合该《中国生物制品主要原辅材料质控标准》的原辅材料，不得投入生物制品生产。

该《原辅材料质控标准》是在1993年版《生物制品主要原材料试行标准》基础上，以《中国药典》、《中国生物制品规程》和《化学试剂标准大全》为依 据，并参考国外相关标准编制的，收载了无机类、有机类、生物材料类和包装材料类各种生物制品生产用主要原辅材料的检定项目及质量标准，还附有29个通用的附录。

2.在现行的《中国生物制品规程》中对36个预防类生物制品、39个治疗类制品和62个诊断试剂的原辅材料、原液（Bulk）、半成品（Final Bulk）、成品（Final Product）及其制备生产工艺和质量检测标准均有明确规定。

（1）生产所用的原辅材料，凡检定不符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准》的，不得投入生产。

（2）每一种生物制品的原液、半成品及成品都必须按现行《中国生物制品规程》所规定的生产工艺和质量标准进行外，凡不符合《中国生物制品规程》所规定的生产工艺和质量标准进行生产出来的原液、半成品、不得分类成成品。

3.血液制品的原料血浆、原液、半成品及成品生产和检定，除必须严格按照现行《中国生物制品规程》所规定的生产工艺及质量标准进行外，还必须严格按照《血液制品管理条例》有关规定执行。凡在中华人民共和国境内从事原料血浆采集、供应、血液制品生产、经营、使用和监督管理的单位和个人，都必须严格执行国务院颁布的《血液制品管理条例》。

*7405 生物制品国家标准品是否由国家药品检验机构统一制备、标化和分发。生产企业是否根据国家标准品制备其工作品标准。

1.《药品管理法》第三十二条规定：“国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品”。《中国生物制品规程》的“色很难国务制品国家标准物质制备和标定规程”规定：“生物制品国家标准物质的植被、标定由国家药品检定机构负责。国际标准品、国际参考品由国家药品检定机构向WHO索取，并保管和使用。”“索取国家标准物质应直接向国家药品检定机构申请。国家标准物质系提供给各生物制品生产单位标定其工作标准或其接用于检定。”

2.根据“生物制品国家标准物质制备和标定规程”，生物制品国家标准物质分为二大类：

（1）国家标准品（Biological Standards），系指用国际参考品标定的，或我国自行研制的（尚无国际参考品者）用于衡量某一制品效价或毒性的特定物质，其生物活性以国际单位或以单位表示。

（2）国家参考品（Biological Reference Reagents）系指用国际参考品标定的，或我国自行研制的（尚无国际参考品者）用于微生物或其产物的鉴定或疾病诊断的生物诊断试剂、生物材料或特异性抗血清，以及用于某些不用国际单位表示的制品定量检定用的特定物质。

（3）新建国家标准物质的研制和标定，一般除国家药品检定机构外，尚需至少2个有经验的实验室进行协作标定。参加国家标准物质协作标定的单位应采用统一的设计方案，统一的实验方法，统一的记录格式；每个协作标定实验室至少取得5次独立的有效结果，其标定结果须经统计学处理，并报国家药品监督管理部门批准。

7602 生物制品生产用物料是否对供应商进行评估并与之签订较固定合同，以确保其物料的质量和稳定性。

生物制品 生产用物料，特别是各种含有生物活性物质的原材料和检测用试剂，应按《中国生物制品主要原辅次阿廖质控标准》，对主要物料供应商进行质量体系评估。在购买签约前，需抽取相应物料进行质量检验，对有些生产所用的牛血清、酶、病毒或细菌培养液（培养基）、蛋白水解液等除质量检测外，还要进行适应性试验。只有供应商所提供的生产用原辅材料质量检验合格，并建立了确保物料质量稳定性的质量体系，才能与之签订较固定的供货合同。同时应进行定期评估和再评估，并建立评估档案和供应商档案。

十、产品销售与回收

[检查要点] 药品销售必须列入管理系统，使销售记录具有可追溯性，必要时能追查并及时收回已出售的药品。药品退货、收回及处理均应遵循经批准的规程。

十一、投诉与不良反应报告

[检查要点] 应有用户投诉调查处理以及产品潜在质量问题查处的书面规程。应有能迅速、有效地从市场撤回有质量问题或怀疑有质量问题产品的系统。应指定专门机构/人员，建立相关规程，负责药品质量的投诉和药品不良反应得监察和报告。应建立能够进行不良反应因果分析的组织，有具备专业知识、能区分质量问题与接种反应得技术人员。

详见总则。

十二、自检

[检查要点] 自检时检查、评估企业是否符合GMP的手段，自检应定期进行并对缺陷项进行整改。

详见总则。

中国医学微生物菌种保藏管理方法

根据中国微生物菌种保藏委员会管理和组织条例的规定，为了加强医学微生物菌种（以下简称菌种）的保藏管理，特制定本管理办法。

第一条 组织及任务

在卫生部领导下，在中国微生物菌种保藏委员会指导下，设下列医学微生物学菌种保藏管理中心：

中国医学真菌菌种保藏管理中心：由中国医学科学院皮肤病防治研究所负责。中国医学细菌菌种保藏管理中心：由中国药品生物制品检定所负责。

中国医学病毒菌种保藏管理中心：由中国预防医学科学院病毒学研究所负责。保藏管理中心的任务是：

（一）负责本门类微生物菌种的选择、收集、鉴定、保藏、交换和供应；

（二）开展菌种分类、鉴定及保藏管理的研究；

（三）组织学术交流和经验交流；

（四）办理国内外菌种交换；

（五）编制保管的菌种目录。

保藏管理中心下设专业实验室，承担全国性的业务工作。专业实验室对其直接领导机构和保藏管理中心负责，并定期向管理中心汇报工作情况。其具体任务是：

（一）负责本专业有关微生物菌种的选择、收集、鉴定、保藏、交换和供应；

（二）承担本专业有关疑难菌种鉴定；

（三）开展有关菌种分类、鉴定、保藏的研究，包括新技术、新方法的研究和应用；

（四）办理对外交流和交换菌种。

各专业实验室科研技术人员的编制和经费由所属主管部门负责。

生物制品生产、检定用的菌种按“生物制品生产、检定用菌种、毒种管理规程”执行，统一由中国药品生物制品检定所办理。

第二条 菌种的分类

菌种的分类根根据其危险性决定（包括实验室感染的可能性，感染后iu发病的可能性，症状轻重及愈后情况，有无致命危险及有效的防止实验室感染方法，用一般的微生物操作方法能否防止实验室感染，我国有否此菌种及曾否引起流行，人群免疫力等情况）。依其危险性程度的大小我国的菌种分为四类。

一类：实验室感染的机会多，感染后发病的可能性大，症状重并能危及生命，缺乏有效的预防方法，以及感染性强，对人群危害性大的烈性传染病，包括国内未发现或虽已发现，但无有效防治方法的烈性传染病菌种。如：

鼠疫耶尔森氏菌、霍乱弧菌（包括EL-tor弧菌）。天花病毒、黄热病毒（野菌株）、新疆出血热（克里米刚果出血热）病毒、东、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、拉沙热（Lassa）病毒、马堡（Marburg）病毒、埃波拉（Ebola）病毒、猴疱疹病毒（猴B病毒）。

粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、杜波氏组织胞浆菌。

二类：实验室感染机会较多、感染后症状较重及危及生命危险，发病后不易治疗对人群危害较大的传染病菌种。如：

土拉弗郎西丝氏菌、布氏菌、炭疽芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假单胞菌、类鼻疽假单胞菌、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌。

狂犬病病毒（街菌）、森林脑炎病毒、流行性出血性热病毒、国内尚未发现病人，在国外引以脑脊髓及出血热的其他虫媒病毒、等革热病毒、甲、乙型肝炎病毒。

各种立克次体（包括斑疹伤寒、Q热）。鹦鹉热、鸟疫衣原体、淋巴肉芽肿衣原体。

马纳青霉、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隐球菌、巴西芽生菌、烟曲霉、着色霉菌。

三类：仅具一般性危险，能引起实验室感染的机会较少，一般的微生物学实验室采用一般实验技术能控制感染或有对之有效的免疫预防方法的菌种。如：

脑膜炎奈瑟氏菌、肺炎链球菌，葡萄状球菌、链球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌、百日咳博德特氏菌、白喉棒杆菌及其他致病性棒杆菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、致病性大肠埃希氏菌、小肠结肠炎耶炎森氏菌、空肠弯曲菌、副溶血性弧菌、变形杆菌、李斯特氏菌、铜绿色假单孢菌、气肿疽梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌及其他致病梭菌。

钩端螺旋体、梅毒螺旋体、雅司螺旋体。

乙型脑炎病毒、脑心肌炎病毒、淋巴细胞性脉络丛脑炎病毒以及未列入一、二类的其他虫媒病毒、新必斯（Sindbis）病毒、滤泡性病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、柯萨奇（A及B组）病毒，艾柯（ECHO）病毒及其他肠道病毒、疱疹类病毒（包括单纯疱疹、巨细胞、EB病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、风疹病毒。

致病性支原体。

黄曲毒、杂色曲毒、梨孢镰刀菌、蛙类霉菌、放线菌属、奴卡氏菌属、石膏样毛癣菌（粉型）、孢子丝菌。

四类：生物制品、菌苗、疫苗生产用各种减毒、弱毒菌种及不属于上述一、二、三类的各种低致病性的微生物菌种。

对通过分子生物学方法产生的新菌株，应按其原始亲本中的最高类别对待。不允许进行两个菌株完整基因组的重组试验。

第三条 菌种的收集

（一）中心及各专业实验室根据工作需要，有权向国内有关单位或个人收集和索取所需之菌种，各单位或个人有义务向中心及专业实验室提供所需菌种，以不断充实我国医学菌种的生物资源。

（二）中心及各专业实验室，可根据工作开展情况有组织、有计划地与临床科研防疫部门协作分离、收集、鉴定和筛选菌种，逐步建立我国标准菌种。

（三）任何单位和个人分离、筛选得到具有一定价值的菌种，应及时将该菌种及详细资料送交中心及专业实验室鉴定、复核、保藏。

（四）凡已被选为国家的标准菌种，卫生部委托各医学微生物中心向提供菌种的单位或个人颁发证书，可向有关上级单位申请奖励。

第四条 菌种的保藏

（一）各保藏管理机构保藏的菌种，必须具有该菌种的详细历史及有关实验资料。

（二）各保藏管理机构，对负责保藏国家编号的菌种应采取妥善可靠的方法保存，避免菌种死亡或变异。凡取消某些无继续保藏价值的国家编号菌种应报保藏管理中心批准。

（三）各保藏管理机构，应制定严密的安全保管制度，建账、建卡，并指定专人负责。

一、二类及专利菌种应设有专库或专柜单独保藏。

第五条 菌种的供应

（一）一、二类菌种由卫生部指定的保藏管理机构同意供应，其他任何单位或个人不得对国内外办理。

（二）三、四类菌种，除设有专业实验室负责供应所管理的菌种外，未设专业实验室负责管理的其他菌种均由各有关保藏管理中心供应。

（三）专利菌种供应按专利菌种保藏管理办法执行。

（四）领取菌种必须持有单位正式公函，说明菌种之名称、型别、数量及用途，向供应单位申请。

（五）索取一、二类菌种时，需经当地省、自治区、直辖市卫生局同意，部队系统需经省级军区（或军级）卫生主管部门同意。索取一类菌种并需经卫生部批准。

（六）供应菌种时，可酌情收费。

第六条 菌种的使用

（一）使用菌种的单位，需有一定从事微生物工作的条件和设备。菌种应有专人负责管理，建立必要的制度。

（二）使用一类菌种的单位，需经卫生部批准，使用二类菌种的单位需经省、自治区、直辖市卫生局批准。使用单位要有严格的专用隔离实验室和专用下水、消毒、排气过滤及严格的防鼠、防虫设施。进行有关的昆虫试验时，应有相应的防虫及杀虫装置，进行一类菌种实验时，应设有单独隔离区，经上级主管部门呢检查符合要求后，由经过专门训练，有经验的技术人员操作，工作时应有严格的防护措施。凡有疫苗者，工作人员应进行免疫接种，未经免疫接种人员不得进入隔离区及进行菌种操作区。任务完成后应在本单位领导监督下，将菌种销毁。

凡进行菌种的动物实验时，都相应地升一级进行管理，二类按一类，三类按二类管理。

（三）自来水公司、食品加工部门等设置的实验室，如工作需要致病菌时，需经所在省、自治区、直辖市卫生局批准。工作中应有严密的措施以防止污染水源或食品。

（四）使用菌种工作时，如发生严重污染环境或实验室人身感染事故时，应及时处理，并向当地卫生局报告，同时报告卫生部有uan保藏管理中心。

第七条 菌种的领取及邮寄

（一）索取一、二类菌种应事先与供应单位联系，经同意后，一类菌种及二类菌种中的马鼻疽假单胞菌、麻风分枝杆菌，狂犬病病毒（街毒）及出血热病毒等，应派可靠人员向供应单位领取（一类应派二人领取），不得邮寄。

（二）邮寄三、四类及部分二类菌种时，必须按卫生部、邮电部、交通部、铁道部颁布的有关菌毒种邮寄与包装规定的要求办理。

第八条 菌种的对外交流

（一）国内尚未保藏的菌种，需从国外引进时，可由本单位开具清单（包括菌种名称、型别、株名、数量、国别及国外保藏单位名称或个人及其地址），填写中、英文各一式三份，分别送交有关保藏管理中心或专业实验室汇总，统一向国外索取或购买。

（二）从国外引进我国尚未发现或致病性强的医学病原微生物时，应经卫生部批准。

（三）单位或个人从国外交换索取得到的菌种，应将菌种或复制品一份，连同资料送交有关保藏管理中心或专业实验室保藏。

（四）任何单位或个人收到国外菌种后，应在三至六个月内检定完毕，并将结果函寄有关保藏中心，以便及时向卫生部汇报。

（五）国外向我国索取菌种时，可酌情收费。负责供应的单位应及时向有关保藏管理中心申报，并按照国家有关生物资源的法规办理。

（六）对国外保密、专利、一、二类及新发现还未向国外供应过的巨inzhong向国外交换供应时，应经卫生部批准。其他菌种须经省、自治区、直辖市卫生局批准。

第九条

本管理办法经卫生部批准后实施之，修改时同。

微生物和生物医学实验室

生物安全通用准则 General biosafety standard For microbiological and biomedical laboratories

1.范围

本标准规定了微生物和生物医学实验室生物安全防护的基本原则、实验室的分级、各级实验室的基本要求。本标准为最低要求。

本标准适用于疾病预防控制机构、医疗保健、科研机构。

2.规范性引用文件

下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。

GB 14925-2001 实验动物 环境及设施

GB/T 16803-1997 采暖、通风、空调、净化设备 术语 GB 50073-2001 洁净厂房设计规范 JGJ 71-1990 洁净室施工及验收规范

3.定义

本标准采用下列定义。

3.1 实验室生物安全防护 biosafety protection for laboratories 实验室工作人员所处理的实验对象含有致病的微生物及其毒素时，通过在实验室设计建造、使用个体防护装置、严格遵从标准化的工作及操作程序和规程等方面采取综合措施，确保实验室工作人员不受实验对象侵染，确保周围环境不受其污染。

3.2 微生物危害评估 hazard assessment for microbes 对实验微生物和毒素可能给人或环境带来的危害所进行的评估。3.3 气溶胶 aerosol 悬浮于气体介质中粒径一般为0.001um~1000um的固体、液体微小粒子形成的胶融状态分散体系。

3.4 生物安全柜 biosafety cabinet 处理危险性微生物时所有的箱形空气净化安全装置。3.5 I级生物安全柜 class I biosafety cabinet 至少装置一个高效空气过滤对排气进行净化，工作时柜正面玻璃推拉窗打开一半，上部为观察窗，下部为操作窗口。外部空气由操作窗口吸进，而不可能由操作窗口逸出。工作状态时保证工作人员不受侵害，但不保证试验对象不受污染。

3.6 II级生物安全柜 class II biosafety cabinet 至少装置一个高效空气过滤器对排气进行净化，工作空间为经高效过滤器净化的无涡流的单向流空气。工作时正面玻璃推拉窗打开一半，上部为观察窗，下部为操作窗口。外部空气由操作窗口吸进，而不可能由操作窗口逸出。工作状态下遵守操作规程时既保证工作人员不受侵害，也保证实验对象不受污染。

3.7 III级生物安全柜 class III biosafety cabinet 至少装置一个高效空气过滤器对排气进行净化，工作空间为经高效过滤器净化的无涡流的单向流空气。正面上部为观察窗，下部为手套箱式操作口。箱内对外界保持负压。可确保人体与柜内物品完全隔绝。

3.8 物理抑制设备physical containment device 用物理或机械方法防止致病生物逸出的设备。

3.9 高效空气过滤器 HEPA（high efficiency particulate air）filter 在额定风量下，对粒径大于0.3um的粒子捕集效率在99.7%以上及气流阻力在245Pa以下的空气过滤器。

3.10 相对压强 relative pressure 绝对压强减去大气压强之值。实验室生物安全防护的基本原则

4.1 总则

4.1.1 实验室生物安全防护的内容包括安全设备、个体防护装置和措施（一级防护），实验室的特殊设计和建设要求（二级防护），严格的管理制度和标准化的操作程序及规程。

4.1.2 应将每一特定实验室从立项、建设到使用维护的全过程中有关生物安全防护综合措施的内容编入各实验室的生物安全手册中。必须设有专职的生物安全负责人。

4.1.3 生物安全防护实验室根据不同的微生物和防护要求分为四个生物安全防护级别。

4.2 安全设备和个体防护

安全设备和个体防护是确保实验室工作人员不与致病微生物及其毒素直接接触的一级屏障。

4.2.1 生物安全柜是最重要的安全设备，形成最主要的防护屏障。实验室应按要求分别配备I、II、III级生物安全柜。所有可能使致病微生物及其毒素溅出或生产气溶胶的操作，除实际上不可实施外，都必须在生物安全柜内进行。不得用超干净工作台代替生物安全柜。

4.2.2 必要时实验室应配备其他安全设备，如设置配有排风净化装置的排气罩等，或采用其他不使致病微生物逸出确保安全的设备。

4.2.3 实验室所配备的离心机应在生物安全柜或本标准4.2.2中所指的其他安全设备中使用，否则必须使用安全密封的专用离心杯。

4.2.4 必须给实验室工作人员配备必要的个体防护用品。4.3 实验室设计与建造的特殊要求

包括：实验室选址、平面布置、围护结构、通风空调、安全装置及特殊设备等设计与建造的特殊要求。4.4 安全操作规程

4.4.1 本标准针对不同等级的生物安全防护实验室所规定的安全操作规程，包括标准的安全操作规程和特殊的安全操作规程（见附录A），必须在各实验室的生物安全手册中明列并加以执行。

4.4.2 针对不同的微生物及其毒素应补充规定相应的特殊安全操作规程，也应在各实验室的生物安全手册中明列并加以执行。

4.5 致病微生物及其毒素在实验室之间的传递

致病微生物及其毒素在实验室之间的传递必须严格按照国家现行有关管理办法执行。

4.6 管理制度

4.6.1 实验室基本管理

4.6.1.1 实验室内的布置和准入

a)在主实验室应合理设置清洁区、半污染区和污染区； b)非实验有关人员和物品不得进入实验室；

c)在实验室内不得进食和饮水，或者进行其他与实验无关的活动；

d)实验室工作人员、外来合作者、进修和学习人员在进入实验室及其岗位之前必须经过实验室主任的批准。4.6.1.2 实验室工作人员的资格和培训

a)实验室的工作人员必须是受过专业教育的技术员。在独立进行工作前还需在中高级实验技术人员指导下进行上岗培训，达到合格标准，方可开始工作；

b)实验室的工作人员必须被告知实验室工作的潜在危险并接受实验室安全教育，自愿从事实验室工作；

c)实验室的工作人员必须遵守实验室的所有制度、规定和操作规程； d)三级和四级生物安全防护实验室的工作人员在开始工作前必须留本底血清进行有关的检测，以后定期复检。如有疫苗必须进行免疫注射。4.6.2 实验室特殊管理

为避免和处理源于不安全操作引起的意外事故，必须严格执行以下原则： 4.6.2.1 针对可能的危险因素，设计保证安全的工作程序。4.6.2.2 事前进行有效的培训恶化模拟训练。

4.6.2.3 对于意外事故要能够提供包括紧急救助或专业性保健治疗的措施，足以应付紧急情况。

4.6.2.4 实验室事故处理：工作人员在操作过程中发生意外，如针刺合切伤、皮肤污染、感染性标本溅及体表和口鼻眼内、衣物污染、污染试验台面等均视为安全事故。应视事故类型等不同情况，立即进行紧急处理。具体措施必须形成书面文件并严格遵守执行。在紧急处理的同事必须向有关专家和领导汇报，并详细记录事故经过和损伤的具体部位和程度等，由专家评估是否需要进行预防性治疗。

4.6.3.5 应填写正式的事故登记表，并按规定报告给国家相应级别的卫生主管部门。

4.7 微生物危害评估

当建设使用传染性或有潜在传染性的实验前，必须进行微生物危害评估。应依据传染性微生物致病能力的程度、传播途径、稳定性、感染剂量、操作时的浓度和规模、实验对象的来源、是否有动物实验数据、是否有有效的预防和治疗方法等诸因素进行微生物危害评估。4.7.1 通过微生物危害评估确定对象微生物应在哪一级的生物安全防护实验室中进行操作。

4.7.2 根据危害评估结果，制定相应的操作规程、实验室管理制度和紧急事故处理办法，必须形成书面文件并严格遵守执行。实验室的分类、分级及使用范围

5.1 分类

5.1.1 一般生物安全防护 实验室（不使用实验脊椎动物和昆虫）。5.1.2 实验脊椎动物生物安全防护实验室。5.2 分级

每类生物安全防护实验室根据所处理的微生物及其毒素的危害程度各分为四级。各级实验室的恶生物安全防护要求依次为：一级最低，四级最高。

5.3 适用范围

5.3.1 一般生物安全防护实验室 5.3.1.1 一般生物安全防护实验室

实验室结构和设施、安全操作规程、安全设备适用于对健康成年人已知无致病作用的微生物，如用于教学的普通微生物实验室等。

5.3.1.2 二级生物安全防护实验室

实验室结构和设施、安全操作规程、安全设备适用于对人或环境具有中等潜在危害的微生物。

5.3.1.3 三级生物安全防护实验室

实验室结构和设施、安全操作规程、安全设备适用于主要通过呼吸途径使人传染上严重的甚至是致死疾病的致病微生物及其毒素，通常已有预防传染的疫苗。

艾滋病病毒的研究（血清学实验除外）应在三级生物安全防护实验室中进行。5.3.1.4 四级生物安全防护实验室

实验室结构和设施、安全操作规程、安全设备适用于对人体具有高度的危险性，通过气溶胶途径传播或传播途径不明，目前尚无有效的疫苗或治疗方法的致病微生物及其毒素。与上述情况类似的不明微生物，也必须在四级生物安全防护实验室中进行。待有充分数据后再决定此种微生物或毒素应在四级还是在较低级别的实验室中处理。

5.3.2 实验脊椎动物生物安全防护实验室，其适用微生物范围与同级的一般生物安全防护实验室相同。一般生物安全防护实验室的基本要求

6.1 一级神武安全防护实验室 6.1.1 安全设备和个体防护

6.1.1.1 一般无须使用生物安全柜等专用安全设备。6.1.1.2 工作人员在实验室应穿工作服，戴防护眼镜。6.1.1.3 工作人员手上有皮肤破损或皮疹时应戴手套。6.1.2 实验室设计和建造的特殊要求

6.1.2.1 每个实验室应设洗手池，宜设置在靠近出口处。

6.1.2.2 实验室围护结构内表面应易于清洁。地面应防滑、无缝隙、不得铺设地毯。

6.1.2.3 实验台表面应不透水，耐腐浊、耐热。

6.1.2.4 实验室中的家具应牢固。为易于清洁，各种家具和设备之间应保持一定间隙。应有专门放置生物废弃物容器的台（架）。

6.1.2.5 实验室如有开启的窗户，应设置纱窗。6.2 二级生物安全防护实验室 6.2.1 安全设备和个体防护

6.2.1.1 可能产生致病微生物气溶胶或出现溅出的操作均应在生物安全柜（II级生物安全柜为宜），或其他物理抑制设备中进行，并使用个体防护设备。

6.2.1.2 处理高浓度或大容量感染性材料均须在生物安全柜（II级生物安全柜为宜）或其他物理抑制设备中进行，并使用个体防护设备。

上述材料的离心操作如果使用密封的离心机转子或安全离心杯，且它们只在生物安全柜中开闭和装载感染性材料，则可在实验室中进行。

6.2.1.3 当微生物的操作不可能在生物安全柜内进行而必须采取外部操作时，为防止感染性材料溅出或雾化危害，必须使用面部保护装置（护目镜、面罩、个体呼吸保护用品或其他防溅出保护设备）。

6.2.1.4 在实验室中应穿着工作服或罩衫等防护服。离开实验室时，防护服必须脱下并留在实验室内。不得穿着外出，更不能携带回家。用过的工作服应先在实验室中消毒，然后统一洗涤或丢弃。

6.2.1.5 当手可能接触感染材料、污染的表面或设备时应戴手套。如可能发生感染性材料的溢出或溅出，宜戴两副手套。不得戴着手套离开实验室。工作完全结束后方可除去手套。一次性手套不得清洗和再次使用。

6.2.2 实验室设计和建造的特殊要求

6.2.2.1 生物安全防护二级实验室必须满足本标准6.1.2中各款的要求。6.2.2.2 应设置实施各种消毒方法的设施，如高压灭菌锅、化学消毒装置等对废弃物进行处理。

6.2.2.3 应设置洗眼装置。

6.2.2.4 实验室门宜带锁、可自动关闭。6.2.2.5 实验室出口应有发光指示标志。

6.2.2.6 实验室宜有不少于每小时3~4次的通风换气次数。6.3 三级生物安全防护实验室 6.3.1 安全设备和个体防护

6.3.1.1 实验室中必须安装II级或II级以上生物安全柜。

6.3.1.2 所有涉及感染性材料的操作应在生物安全柜中进行。当这类操作不得不在生物安全柜外进行时，必须采用个体防护与使用物理抑制设备的综合防护措施。

6.3.1.3 在进行感染性组织培养、有可能产生感染气溶胶的操作时，必须使用个体防护设备。

6.3.1.4 当不能安全有效地将气溶胶限定在一定范围内时，应使用呼吸保护装置。

6.3.1.5 工作人员在进入实验室工作区前，应在专用的更衣室（或缓冲间）穿着背开式工作服或其他防护服。工作完毕必须脱下工作服，不得穿工作服离开实验室。可再次使用的工作服必须先消毒后清洗。

6.3.1.6 工作时必须戴手套（两副为宜）。一次性手套必须先消毒后丢弃。6.3.1.7 在实验室中必须配备有效的消毒剂、眼部清洗剂或生理盐水，且易于取用。可配备应急药品。

6.3.2 实验室设计和建造的特殊要求 6.3.2.1 选址

三级省区安全防护实验室可与其他用途房屋设在一栋建筑物中，但必须自成一区。该区通过隔离门与公共走廊或公共部位相隔。

6.3.2.2平面布局

a)三级生物安全防护实验室的核心区包括实验间及与之相连的缓冲间。b)缓冲间形成进入实验间的通道。必须设两道连锁门，当其中一道门打开时，另一道门自动处于关闭状态。如使用电动连锁装置，断电时两道门均必须处于可打开状态。在缓冲间可进行二次更衣。

c)当实验室的通风系统不设自动控制装置时，缓冲间面积不宜过大，不宜超过实验间面积的八分之一。

d)II级或III级生物安全柜的安装位置应远离实验间入口，避开工作人员频繁走动的区域，且有利于形成气流由“清洁”区域流向“污染”区域的气流流型。6.3.2.3 维护结构

a)实验室（含缓冲间）围护结构内表面必须光滑耐腐蚀、防水，以易于消毒清洁。所有缝隙必须加以可靠密封。b)实验室内所有的门均可自动关闭。、c)除观察窗外，不得设置任何窗户。观察窗必须为密封结构，所有玻璃为不碎玻璃。

d)地面应无渗漏，光洁但不滑。不得使用地砖和水磨石等有缝隙地面。e)天花板、地板、墙间的交角均为圆弧形且可靠密封，施工时应防止昆虫和老鼠钻进墙脚。6.3.2.4 通风空调

a)必须安装独立的通风空调系统以控制实验室气流方向和压强梯度。该系统必须确保实验室使用时，室内空气除通风排风管道经高效过滤排出外，不得从实验室的其他部位或缝隙排向室外；同时确保实验室内的气流由“清洁”区域流向“污染”区域。进风口和排风口的布局应使实验区内的死空间降低到最小程度。

b)通风空凋系统为直排系统，不得采用部分回风系统。

c)环境参数：相对于实验室外部，实验室内部保持负压。实验间的相对压强以-30Pa~-40Pa为宜，缓冲间的相对压强以-15Pa~-20Pa为宜。实验室内的温、湿度以控制在人体舒适范围为宜，或根据工艺要求而定。实验室内的空气洁净度以GB50073-2001《洁净厂房设计规范》中所定的七级至八级为宜。实验室人工照明应均匀，不眩目，照度不低于500lx。

d)为确保实验室内的气流由“清洁”区域流向“污染”区域，实验室内不应使用双侧均匀分布的排风口布局。不应采用上送上排的通风设计。由生物安全柜排出的经内部高效过滤得空气可通过系统的排风管直接排至大气，也可送入建筑物的排风系统。应确保生物安全柜与排风系统的压力平衡。

e)实验室的进风应经初、中、高三级过滤。

f)实验室的排风必须高效过滤或加其他方法处理后，以不低于12m/s的速度直接向空中排放。该排风口应远离系统进风口位置。处理后的排风也可排入建筑物的排风管道，但不得被送回到该建筑物的任何部位。

g)进风和排风高效过滤器必须安装设在围护结构上的风口里，以避免污染风管。

h)实验室的通风系统中，在进风和排风总管处应安装气密型调节阀门，必要时可完全关闭以进行室内化学熏蒸消毒。

i)实验室的通风系统中所使用的左右部件均必须为气密型。所使用的恶高效过滤器不得为木框架。

j)应安装风机启动自动联锁装置，确保实验室启动时先开排风机后开送风机。关闭时先关送风机后关排风机。k)不得在实验室内安装分体空调器。6.3.2.5 安全装置及特殊设备

a)必须在主实验室内设置II级或III级生物安全柜。其安装位置应满足6.3.2.5d)中的要求。

b)连续流离心机或其他可能生产气溶胶的设备应置于物理抑制设备之中，该装置应能将其可能生产的恶气溶胶经高效过滤器过滤后排出。在实验室内所必须设置的所有其他排风装置（通风橱、排气罩等）的排风均必须经过高效过滤器过滤后方可排出。其室内布置应有利于形成气流由“清洁”区域流向“污染”区域的气流流型。

c)实验室中必须设置不产生蒸汽的高压灭菌锅或其他消毒装置。

d)实验间与外部应设置传递窗。传递窗双门不得同时打开，传递窗内应设物理消毒装置。感染性材料必须放置在密闭容器中方可通过传递窗传递。e)必须在实验室入口处的显著位置设置压力显示报警装置，显示实验间和缓冲间的负压状况。当负压指示偏离预设区间必须能通过声、光等手段向实验室内外的人员发出警报。可在该装置上增加送、排风高效过滤器气流阻力的显示。

f)实验室启动工作期间不能停电。应采用双路供电电源。如难以实现，则应安装停电时可自动切换的后备电源或不间断电源，对关键设备（生物安全柜、通风橱、排气罩以及照明等）供电。

g)可在缓冲间设洗手池。洗手池的供水截门必须为脚踏、肘动或自动开关。洗手池如设在主实验室，下水道必须与建筑物的下水管线分离，且有明显标志。下水管必须安装防回流装置。不得在实验室内安设地漏。6.3.2.6 其他

a)实验台表面应不透水，耐腐蚀、耐热。

b)实验室中的家具应牢固。为易于清洁，各种家具和设备之间应保持一定间隙。应有专门放置生物废弃物容器的台（架）。家具和设备的边角和突出部位应光滑、无毛刺，以圆弧形为宜。

c)所需真空泵应放在实验室内。真空管线必须装置在线高效过滤器。d)压缩空气等钢瓶应放在实验室外。穿过围护结构的管道与围护结构之间必须用不收缩的密封材料加以密封。气体管线必须装置在线高效过滤器和防回流装置。

e)实验室中应设置洗眼装置。f)实验室出口应有发光指示标志。g)实验室内外必须设置通讯系统。

h)实验室内的实验记录等资料应通过传真机发送至实验室外。6.4 四级生物安全防护实验室

四级生物安全防护实验室分为：安全柜型实验室和穿着正压服型实验室。在安全柜型实验室中，所有微生物的操作均在III级生物安全柜中进行。在穿着正压服型实验室中，工作人员必须穿着特殊的正压服式保护服装。

6.4.1 安全设备和个体防护

6.4.1.1 在实验室中所有感染性材料的操作都必须在III级生物安全柜中进行。如果工作人员穿着整体的由生命维持系统供气的正压工作服，则相关操作可在II级生物安全柜中进行。

6.4.1.2 所有工作人员进入实验室时都必须换上全套实验室服装，包括内衣、内裤、衬衣或连衫裤、鞋和手套等。所有这些实验室保护服在淋浴和离开实验室前均必须在更衣室脱下。

6.4.2 安全柜型实验室设计和建造的特殊要求 6.4.2.1 选址。实验室应建造在独立的建筑物内或实验室建筑物内独立的区域。6.4.2.2平面布局

a)实验室核心区域由安放有III级生物安全柜的房间（安全柜室）和进入通道组成。进入通道前至少有三个部分，依次为外更衣室、淋浴室和内更衣室。任何相邻的门之间都有自动连锁装置，防止两个相邻的门被同时打开。对于不能从更衣室携带进出安全柜室的材料、物品和器材，应在安全柜室墙上设置具有双门结构的高压灭菌锅，并有浸泡消毒槽、熏蒸室或带有消毒装置的通风传递窗，以便进行传递或消毒。必须设置带气闸室的紧急出口通道。

b)安全柜室四周可设置缓冲区，为环形走廊或缓冲房间，属核心区域的一部分。缓冲区建设要求同三级生物安全防护实验室。6.4.2.3 围护结构

a)安全柜房间和内侧更衣室的墙壁、地板、天花板等内部应形成密封的内壳。地板应整体密封，墙角成圆弧形。房间的内表面应防水、耐腐蚀。结构内所有的缝隙都应密封。尽量减小安全柜室和内更衣室门周围的缝隙并可密封以利消毒。安全柜室地板上所有的下水管 都直接通往液体消毒系统，下水道口和其他服务管线安装高效过滤器并防止害虫进入。

b)进入实验室的门可自动关闭，可以上锁。所有在实验室内外传递物品的设备都必须为双开门结构，两门事件也必须有自动连锁装置。c)任何窗户都要求防破碎并密封。

d)在实验室的墙洞上安装用于对III级上午安全柜和安全柜室传递出来的物品进行消毒的双开门高压灭菌锅。其外门在实验室外开启。缝隙必须良好密封。6.4.2.4 通风空调

a)必须安装精心设计建造的直排式通风系统。该系统进风和排风设计应确保定向的气流由最小危险区流向最大潜在危险区。进风口和排风口的布局使实验区内的死空间降低到最小程度。

b)必须监测相邻区域的压差和气流流向，并安装报警器。在外更衣室的入口处安装压强仪表盘，显示和监测实验室内各区的压强或压差和进风、排风的风量。

c)必须设计安装通风系统的自动控制和警报装置以确保实验室内不出现正压并保持各房间压强和压差正常。III级生物安全柜的排风必须直接与排风管道相连。排风管道必须单独设置，不得与建筑物排风系统相连。d)环境参数：安全柜室必须保持负压程度最高，其相对压强不得高于-60Pa；安全柜室、内更衣室、淋浴室和外更衣室的相对压强依次增高，相邻房间之间应有压差，保持在10~15Pa之间。核心区域的空气洁净度以七级至八级为宜。实验室人工照明应均匀，不眩目，照度不低于500lx。e)进风为三级过滤系统，最后一级必须经过高效过滤器过滤。

f)来自整个核心区域的排风必须连续经过两个高效过滤器处理。排风口应远离实验室区和进风口。

g)进风和排风高效过滤器必须安装在实验室各房间设在围护结构上的风口里，以避免污染风管。高效过滤器风口结构必须在更换高效过滤器之前实现就地消毒。或采用可在气密袋中进行更换的过滤器结构，以后再对高效过滤器进行消毒或焚烧。每台高效过滤器安装前后必须进行检测，运行后每年也必须进行一次检测。6.4.2.5 安全装置及特殊设备

a)安全柜室必须设置III级生物安全柜。

b)高压灭菌锅的门必须自动控制，只有在灭菌循环完成后，其外门方可开启。

c)必须提供双开门的液体浸泡槽、熏蒸消毒室或用于消毒的通风气闸室，对来自III级生物安全柜和安全柜室的不能高压消毒的物品进行消毒，使其安全进出。

d)如果有中央真空管线系统，不应在安全柜室以外的空间使用。在线的高效过滤器尽可能接近每个使用点或截门处。滤器应易于现场消毒或更换。其他通往安全柜室的气、液管线要求安装保护装置以防止回流。e)自内更衣室（含卫生间），安全柜室水池下水，地漏以及高压消毒室和其他来源流出的液体在排往下水道之前，必需经过消毒，最好用加热消毒法。地漏必须有充满对被实验传染性物质有效的化学消毒剂的水封，它们直接通往液体消毒系统。下水道口和其他服务管线均应安装高效过滤器。自淋浴室和外更衣室、厕所排出的液体可以不经过任何处理直接排到下水道中。对液体废弃物的消毒效果必须经过证实。

f)必须为实验室的核心区（安全柜室、内更衣室、淋浴室u和外更衣室）的通风系统、报警器、照明、进出控制和生物安全柜设置可以自动启动的紧急电源。6.4.2.6 其他

a)工作台表面应无缝或为密封的表面。应不透水，耐腐蚀、耐热。

b)实验室的家具应简单，为开放结构，且牢固。实验台、安全柜和其他设备之间留有空间以便能够清理和消毒。椅子和其他设施表面应铺上非纤维材料使之容易消毒。家具和设备的边角和突出部位应光滑、无毛刺，以圆弧形为宜。

c)在安全柜室、内外更衣室近门处安装非手动操作的或自动洗手池。d)实验室与外部必须设有通讯系统，宜设闭路电视系统。

e)实验室内的实验记录等资料必须通过传真机发送至实验室外。6.4.3 穿着正压服型实验室设计和建造的特殊要求 6.4.3.1 选址：实验室应建造在独立的建筑物内或实验室建筑物内独立的区域。6.4.3.2平面布局 a)实验室核心区域由安放有II级生物安全柜的房间（主实验室）和进入通道组成。进入通道包括更衣区和消毒区。更衣区依次为外更衣室、淋浴室和内更衣室。消毒区为化学淋浴室，工作人员离开主实验室时首先经过化学淋浴消毒正压防护服表面。核心区任何相邻的门之间都有自动连锁装置，防止两个相邻的门被同时打开。对于不能从更衣室携带进出主实验室的材料、物品和器材，应在主实验室墙上设置具有双门结构的高压灭菌锅、浸泡消毒槽、熏蒸室或带有消毒装置的通风传递窗，以便进行传递或消毒。必须设置带气闸室的紧急出口通道。b)同本标准6.4.2.2b)中的要求。6.4.3.3 围护结构：与本标准6.4.2.3中各款的要求相同。6.4.3.4 通风空调

a)实验区必须保持负压程度最高，其相对压强不得高于-80Pa；实验区、化学消毒淋浴室、内更衣室、淋浴室和外更衣室的相对压强依次增高，相邻房间之间保持10Pa~15Pa的压差。核心区域的空气洁净度以七级至八级为宜。b)除以上述条款外，其他与本标准6.4.2.3中各款的要求相同。6.4.3.5 安全装置及特殊设备

a)主实验室必须设置至少为II级的生物安全柜。

b)进入实验室的工作人员必须穿着正压防护服，由高效过滤器提供保护的生命支持系统供给呼吸用气。生命支持系统包括提供超量呼吸气体的正压供气装置，报警器和紧急支援气罐。工作服内气压相对周围环境为持续正压。必须为生命支持系统设置自动启动的紧急电源。c)除上述条款外，其他与本标准6.4.2.5中各款的要求相同。

6.4.3.6 其他：与本标准6.4.2.6中各款的要求相同 实验脊椎动物生物安全防护实验室

7.1 在设计实验脊椎动物安全防护实验室时必须同时满足标准中相应级别生物安全防护实验室和GB14925-2001《实验动物环境及设施》中的要求。

7.2 在设计实验脊椎动物生物安全防护实验室时必须充分考虑动物活动本身产生的危险（如产生气溶胶，撕咬抓挠对人的危害等），并在安全操作规程、安全设备和个体防护、实验室设计建设方面采取必要措施。

7.3 使用实验脊椎动物的生物安全防护实验室必须与一般动物繁殖设施实施物理隔离。

7.4 使用实验脊椎动物生物安全防护实验室中的动物必须置于带有净化通风装置的负压箱笼系统内。

7.5 四级实验脊椎动物生物安全防护实验室中的动物，在安全柜型实验室中必须置于III级生物安全柜中；在穿着正压服型实验室中，工作人员必须穿着正压服，动物则必须置于带有净化通风装置的负压箱笼系统内。生物危险标志使用 8.1 生物危险标志

8.2生物危险标志的使用

8.2.1 在二级以上的生物安全防护实验室的入口明显位置贴有生物危险标志，并表明级别。

8.2.2 所有盛装传染性物质的容器表面明显位置处必须贴有生物危险标志，并按所在生物安全防护实验室的级别表明相同的级别。新建三级和四级生物安全防护实验室的验收和现有生物安全防护实验室的检测

9.1 新建三级和四级生物安全防护实验室的验收和启用。分为工程竣工验收、专家组验收和批准启用三个阶段。工程竣工验收后，新建的三级和四级生物安全防护实验室必须先由专家组进行验收，并提出验收报告，然后经有关主管部门批准后方可启用。

9.1.1 专家组验收

专家组验收时必须进行文件审查、现场实地验收检查和对工作人员的抽查考核，并提出验收报告。

9.1.1.1 专家组验收时必须审查的文件 a)立项报告和相关文件； b)实验微生物危害评估报告；

c)设计任务书、设计说明和设计图纸。如已纳入基建项目，基建程序所要求必备的其他文件；

d)可部分参照JGJ 71-1990洁净室施工及验收规范进行竣工验收和检测报告；

e)第三方检测报告，包括各房间压差、洁净度、噪声和排风高效空气过滤器检漏等；

f)实验室使用和操作技术规程； g)实验室管理制度；

h)实验微生物操作规程（每种一份）； i）紧急情况处理规程；

j)工作人员（含本人签字）登记表； k)实验室内仪器登记表； l)工作 人员培训记录；

m)工作人员体检（含血清检查）和免疫接种登记表；

以上（f~m）各项应汇总装订成一册，封面标题为“生物安全手册”。登记表和记录部分应留有足够空间供后续之用。

n)实验室使用登记本（工作日志）o）紧急情况登记和处理记录本。9.1.1.2 实验室工作人员抽查考核。

在验收过程中应对工作人员以口试或笔试的形式进行抽查，抽查人数不得少于工作人员总数的四分之一。

9.2 现用三级和四级生物安全防护实验室和II级生物安全柜的检测

9.2.1 现用三级和四级生物安全防护实验室的围护结构、通风系统（含更高效过滤器）维修后，以及生物安全柜移动或检修后，必须进行重新检测（含生物安全柜）。检测根据本标准和JGJ 71-1990的要求和设计任务书的指标进行。

9.2.2 现用三级和四级生物安全防护实验室启用后每年进行一次检测。9.2.3 各级生物安全防护实验室中使用的II级生物安全柜必须每年进行一次现场检测（见附录B）。现用三级和四级生物安全防护实验室的使用和维护 10.1 现用三级和四级生物安全保护实验室的使用和维护必须按本标准和实验室生物安全手册的要求进行。

10.2 对已通过验收的实验室中与生物安全有关的设施和设备不能擅自进行改动。

10.3 如确需变更实验室的结构和设备，必须经有关专家论证和主管部门批准。10.4 实验室应由专业人员在保证安全的条件下进行应急和定期检修与保养。

生物制品命名规程

Requirements for Terminology of Biologics 生物制品的定义

生物制品是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞以及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。目前，我国人用生物制品包括外诊断制品以及其他活性制剂（包括毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、重组DNA产品、抗原一抗体复合物、免疫调节剂、微生态制剂等）。生物制品的种类

根据各种制品的组成及用途分类如下。2.1 疫苗（Vaccines）

2.1.1 细菌类疫苗（Bacterial Vaccines）

由有关细菌、螺旋体或其衍生物制成的减毒活疫苗、灭活疫苗、重组DNA疫苗、亚单位疫苗等，如卡介苗、伤寒Vi多糖疫苗、破伤风疫苗（类毒素）等。

2.1.2 病毒类疫苗（Viral Vaccines）

由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制成的减毒活疫苗、灭活疫苗、重组DNA疫苗、亚单位疫苗等，如麻疹减毒活疫苗、重组（CHO细胞）乙型肝炎疫苗等。

2.1.3 联合疫苗（Combined Vaccines）

由两种或两种以上疫苗抗原原液配制成的具有多种免疫原性的灭活疫苗或活疫苗，如百日咳、白喉、破伤风联合疫苗（DTP），麻疹、流行性腮腺炎、风疹联合疫苗（MMP）等。

2.2 抗毒素及免疫血清（Antitoxin and Antisera）

由特定抗原免疫动物所得血浆制成的抗毒素或免疫血清，如破伤风抗毒素、抗狂犬病血清等，用于治疗或被动免疫预防。

2.3 血液制品（Blood Products）

由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组成或血细胞组分制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等，用于诊断、治疗或被动免疫预防。

2.4 细胞因子（Cytokines）及重组DNA产品（Recombinant DNA Products）由健康人血细胞增殖、分离、提纯或由重组DNA技术制成的多肽类或蛋白质类制剂，如干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF）、红细胞生成素（EPO）等，用于治疗。2.5 诊断制品（Diagnostic Reagents）2.5.1 体外诊断制品

由特定抗原、抗体或有关生物物质制成的免疫诊断试剂或诊断试剂盒，如伤寒、副伤寒、变形杆菌（OX19、OX2、OXK）诊断菌 液，沙门氏菌属诊断血清，HBsAg酶联免疫诊断试剂盒等，用于体外免疫诊断。

2.5.2 体内诊断制品

由变态反应原或有关抗原材料制成的免疫诊断试剂，如卡介菌纯蛋白衍生物（BCG-PPD）、布氏菌纯蛋白衍生物（RB-PPD）、锡克试验毒素、单克隆抗体等，用于体内免疫诊断。

2.6 其他制品（Else Products）

由有关生物材料或特定方法制成，不属于上述5类的其他生物制剂，用于治疗或预防疾病。如治疗用A型肉毒毒素制剂、微生态制剂和卡介菌多糖、核算制剂等。生物制品的命名 3.1 命名原则

参照中国生物制品传统命名及WHO规程命名方式，制品的基本名称一般可由三个部分组成。第一部分列出（有时不列）制法或群及型别（如重组、A群）等 冠语；第二部分列出制品所针对的疾病（如麻疹、伤寒等）或微生物名（如沙门氏菌等），或组成成分（如Vi多糖）或人名（如卡介、锡克等），或起始材料（如人血、CHO细胞等）；第三部分列出制品种类（如疫苗、抗毒素、诊断试剂等）。基本名称的模式简列如下：

（制法或群、型别）+（病名、微生物名、组分、人名或材料）+（品种名）以上仅为一般原则。对各个具体制品的命名，尚需参照以下方法及各类制品命名举例拟定，并可按制品特点对第一、二部分作出取舍。

3.2命名方法 3.2.1 制造方法

3.2.1.1 制法一般不标明。但一种制品存在多种制造方法者需标明，如重组DNA者，则加“重组”，以与非重组制品相区别。如麻疹减毒活疫苗、重组（酵母）乙型肝炎疫苗、人血白蛋白（低温乙醇蛋白分离法）。

3.2.1.2 液体制剂者不需加“液体”二字，如同时有液体制剂和冻干 制剂者，冻干制剂应加“冻干”二字，如只有冻干制剂，按国际惯亦可加“冻干”二字。如钩端螺旋体疫苗、伤寒Vi多糖疫苗、冻干人凝血因子VIII。

3.2.2 用法与用途

3.2.2.1 一般用法均不要标明。特定途径是用者必须标明。如皮内注射用卡介苗、静脉注射用人免疫球蛋白（pH4）。

3.2.2.2 预防用制品均不要在基本名称前标明预防用。

3.2.2.3 细菌类治疗用制品可在基本名称后加“制剂”二字。如治疗用短棒状杆菌制剂、双歧杆菌活菌制剂。

3.2.2.4 成人用或青少年用制品，可在基本名称后用括号注明。

3.2.2.5 预防人、畜共患疾病的同名同型制品应标明人用，以与兽用制品相区别。

3.2.2.6 体内诊断用制品一般不加诊断字样。如结核菌素纯蛋白衍化物（TB-PPD、锡克试验毒素。

3.2.3 多联、多价与群、型

3.2.3.1 一种制剂包含几个不同抗原成分的制品，应于制品种类前加“联合”二字。如吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风（DTPa）联合疫苗，麻疹、腮腺炎、风疹（MMR）联合疫苗。

3.2.3.2 一种制剂包含同一制品的不同群、型别者，应与制品种类前加“多价或n价”字样，并加括号注明群、型名称。如双价肾综合征出血热灭活疫苗。

3.2.4 品种前加形容词

为进一步阐明制品的性质，必要时在基本名称的品种前加灭活、活、纯化等形容词。如麻疹减毒活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、I型肾综合征出血热纯化疫苗。

3.3 新生物制品名称、商品注册名称及其他

新生物制品的命名应参考上述原则及方法。各制品的商品注册名称由生产单位自定，并申报国家赝品管理当局。制品译名一律使用英语。有关生物制品规程的术语及用于

为统一规程用语及术语，参照中国GMP、WHO规程及WHO《生物制品规程词汇》制定《生物制品规程部分术语及用语的含义》作为附录。

附录：生物制品规程部分术语及用于的含义

生产（制造）（Production, Manufacturing）药品、生物制品生产（制造）过程中的全部操作步骤。

生产单位（Production Unit，Manufacturer）通指生产（制造）药品、生物制品的研究所、企业或公司等单位。

国家药品管理当局（NCL，National Control Authority）主管药品、生物制品质量标准、质量保证和质量检验与监督的国家权威职能机构。

国家药品检定机构（NCL，National Control Laboratory）隶属于NCA，负责对国产及进口药品、生物制品进行质量检验、质量控制和质量监督的国家专业机构。

药品（Pharmaceutical Products）指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质，包括药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。含义详见《药品生产质量管理规范》（1992）第七十六条。

生物制品（Biological Products, Biological Substances）含义详见本版规程通则《生物制品命名规程》。

疫苗（Vaccine）通指用于免疫接种的病毒类疫苗（原称疫苗）、细菌类疫苗（原称菌苗或类毒素）。如麻疹减毒活疫苗、A群脑膜炎球菌多糖疫苗、吸附破伤风疫苗等。

联合疫苗（Combined Vaccine）指两种或两种以上疫苗原液按特定比例配合并加入适量吸附剂或稳定剂制成的具有多种免疫原性的疫苗。如白喉、破伤风联合疫苗，百日咳、白喉、破伤风联合疫苗、麻疹、流行性腮腺炎、风疹联合疫苗等。

二价疫苗及多价疫苗（Bivalent Vaccine;Polyvalent Vaccine）由单一型（或群）抗原成分组成的疫苗通称单价疫苗。由二个或二个以上同一种但不同型（或群）抗原合并组成的含有二价或多价抗原成分的一种疫苗，则分别称为二价疫苗或多价疫苗。

重组DNA制品（Recombinant DNA Products, rDNA Product）将分离提取得可表达有免疫原性或治疗性物质的目的基因（DNA）插入适宜的质粒载体，尔后导入选定的受体细胞（哺乳动物的、酵母的、大肠杆菌的或昆虫的）中进行增殖，由培养分泌物或细胞破碎物中提取精制目的基因产物，制成用于预防、治疗或诊断的生物制品称重组DNA制品，简称重组制品（此类制品原称基因工程制品）。

血液制品（Blood Products）由健康人的血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分或血细胞组分制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等，用于诊断、治疗或被动免疫预防。

国家标准品（Biological Standards）系用WHO正式颁布的标准品标定国家或某一实验室的生物标准品，经过协作研究和检定，准确标明国际单位（IU），其稳定性高，并经国家药品管理当局批准，成为国家生物标准品（National Biological Standards）。

国家参考品（Biological Reference Reagents）一般为生物学诊断试剂或诊断用生物物质，或用于鉴定微生物及其衍生物或诊断疾病的高度特异血清。这些生物参考品未经定其国际单位，一般只用于鉴别试验，不用于活性或效价的定量测定，然而，某些参考品（例如用于麻疹疫苗滴定或类毒素絮状单位测定的参考品）用于定量测定。国际生物参考品由WHO分发；国家生物参考品由国家药品管理当局认可和分发。

物料（Materials）泛指原料、辅料、单一收获物（液）、原液、中间产品、半成品、包装材料等。

原料（Raw Materials, Source Materials）药品、生物制品生产过程中使用的所有投入物料，包括生物材料和化学材料，辅料除外。

辅料（Additives, Supplement Materials）指生产药品、生物制品调配处方时所用的赋形剂和附加剂。

包装材料（Packaging Materials）指成品内外包装物料、标签、防伪标志和使用说明。

血液（或称全血）（Blood，Whole Blood）采集于含有抗凝剂溶液中的血液。抗凝溶液中可含或不含营养物（如葡萄糖或腺嘌呤等）。

血浆（Plasma）血液采集于含有抗凝剂的接收容器中，分离血细胞后保留的液体部分；或在单采浆过程中抗凝血液经连续过滤或离心分离后的液体部分。

单采血浆术和单采细胞术（Plasmapheresis and Cytapheresis）用物理学方法由全血分离出血浆或一种或多种血细胞组分，并将其余组分回输给供血员的操作技术。

载体（Carrier）系一种通常为蛋白质的分子。将其作为载体，使另一微生物多糖以化学方法连接其上，以诱生T-细胞免疫应答，改善多糖的体液免疫应答。

载体（DNA）（Vector）系一种DNA片段，它可在宿主细胞内引致自身复制，其他DNA分子也可与之连接扩增。很多载体是细菌质粒，在某些情况下，一种载体在导入细胞后可与宿主细胞染色体整合，并在宿主组织生长和繁殖过程中保持其模式。

质粒（Plasmid）系一种能自主复制的环状额外染色体DNA元件。它通常携带一定数量的基因，其中有些基因可授予抗生素的抗性，该抗性常用于判断生物体是否含有此种质粒，从而识别生物体。

减毒株（Attenuated Strains）一种细菌或病毒，其对特定宿主的毒力已被适当减弱或已消失。

原始种子批（Primary Seed Lot）一定数量的已验明其来源、历史和生物学特性并经临床研究证明其安全性和免疫性良好的病毒株（或菌株）或用于制备原疫苗（Original Vaccine）的活病毒（或菌体）悬液。该悬液应加工为单一批，以确保其组成均一，并经充分鉴定。原始种子批用于制备主种子批。

原疫苗（Original Vaccine）指按生产单位技术规范制备的疫苗，在临床试验中使安全和有免疫原性的。

主种子批（Master Seed Lot）一定数量的来自原始种子批地病毒株（或菌株）或用于制备原疫苗（Original Vaccine）的活病毒（或菌体）悬液。该悬液应加工为单一批，以确保其组成均一，并经全面鉴定。主种子批用于制备疫苗生产用的工作种子批。

工作种子批（Working Seed Lot）按NCA批准的方法，从主种子批传代而得到的活病毒或细菌。工作种子批用于生产疫苗。

细胞株（Cell Strains）系复制能力有限的细胞群。该细胞群接种于实验动物时不能产生肿瘤，并具有来源组织的胞核性和贴壁细胞依赖性。

细胞库（Cell Bank）系用来培养生产连续多批制品的细胞系统，该细胞系来源于经充分鉴别和证明无外源因子的一个原始细胞库（Primary Cell Bank ,PCB）和一个主细胞库（Master Cell Bank，MCB）。从主细胞库中取一定数量容器的细胞制备工作细胞库。关于有限传代次，应验证超过常规生产所到达的有效传代次或群体倍增数。

原始细胞库（Primary Cell Bank ,PCB）一定量经过充分鉴定的人、动物或其他来源的细胞；源自单一组织或细胞分装于容器内，组成应均一，冻存于-130摄氏度或以下，其中一支（瓶）或多支（瓶）可用于制备主细胞库（Master Cell Bank，MCB）。

主细胞库（Master Cell Bank，MCB）经过充分鉴定一定量的人、动物或其他来源且保存适宜的细胞，一般是由原始细胞库（Primary Cell Bank）的细胞制备而成，分装于容器内，组成应均一，保存于-130摄氏度或以下，通常用于制备工作细胞库（Working Cell Bank, WCB）。

工作细胞库（Working Cell Bank, WCB）由有限传代水平的主细胞库制备而来的均一性细胞悬液，分装适宜体积于多个容器中，适当保存，常冻存于-130摄氏度或以下，其中一支（瓶）或多支（瓶）可用于生产。所有容器处理相同，其中一支（瓶）或多支（瓶）一旦由贮存库中移出后，不得返回原种子贮存库中。实际上，细胞种子是通过亚培养扩增至一定代次（或适宜的群体倍增数）后，由制造单位选定并由国家药品管理当局批准。此细胞合并后分装于安瓿，并低温保存于WCB。

细胞系（Cell Line）系由第一次亚培养或由系列传代培养中任何阶段制备的细胞群（非原始培养细胞）。该细胞群通常是非均质的。

传代细胞系（Continuous Cell Lines, Established Cell Lines）系在体外能无限繁殖的细胞群，不具有来源组织的胞核性和贴壁细胞依赖性。

外源因子（Adventitious Agents, Extraneous agents）存在于接种物，细胞基质及（或）生产制品所用的原材料及制品中的污染物，包括细菌、真菌、支原体和外源性病毒。

原始细胞培养物（Primary Cell Culture）直接由组织制备的细胞培养物。

单一收获物（Single Harvest）在单一轮生产或一个连续工时中，用同一病毒或细菌株接种于基质（一组动物或一批细胞或一批培养基）并一起培养、收货的一定量病毒 或细菌悬液、病毒或其他目的生物物质。

原液（Bulk）系指用于制造最终配制物（Final Formulation）或半成品（Final Bulk）的均一物质。由一次或多次单一收获物而得到，一般需要纯化并可能配制一批或多批半成品。如属微生物，通常视为原悬液（Bulk Suspension）。如原液已浓缩，经稀释成为半成品。对于多价制品（如三价脊灰疫苗），原液是由单价原液配制而成。

半成品（Final Bulk）由一批或多批原液（有效期相同或相近的）合并配制的、组成均一的并且是无菌的完工中间制品，分装于一个或多个中间容器中。半成品可分装至最终容器。

分装批（Filling Lot，Final Lot）

由同一批半成品在同一工时内分装（或

冻干）、密封于最终容器中的分装后制品。在分装（或冻干）过程中，其单支（瓶）可能污染的机会是均等的。在同一冻干机的为一个分装批或亚批。

批（Lot ,Batch）在同一生产周期中，用同一批原料、同一方法生产出来的恶一定数量的一批制品，在规定限度内，它具有同一性质（均一性）和同一质量。

亚批（Sub-lot）一批均一的半成品分装于若干个中间容器中，即成为若干个亚批，尔后再分装于最终容器；或一批均一的半成品，通过若干个分装机分装于最终容器，即成为若干个亚批。故亚批是分装批的一部分。

批号（Lot No.）系用于识别产品“批”的标志，常用一组数字或字母加数字表示，此数字常用以反映年、月、日。

亚批号（Sub-Lot No.）系用于识别“亚批”的标志，常在批号数字后加-1，-2，-3等表示。

成品（Final Products）半成品分装（或经冻干）、密封于最终容器后，再经目检、贴签、包装，并经全面检定合格，签发上市的制品。

失效周期（Expiry Date）指在特定条件下保存的制品，到此日期后一般已不可能继续符合相应规程的各项要求，特别是效价要求，故不应继续使用。失效日期应注明在成 品容器标签上。并按国家药品管理当局许可的有效期（Validity Period）确定天数、月数或年数。

有效周期（Validity Period）指由国家药品管理当局许可用以签发制品供临床使用的最大有效期限。该效期是根据在产品开发过程中进行稳定性研究获得的贮存寿命（Shelf Life）而确定。

抗原性（Antigenicity）指在适宜的体外免疫学试验中，某物质和相应抗体相互反应的能力，如絮状反应、免疫凝胶扩散反应、酶联免疫测定等。

免疫原性（Immunogenicity）指某一制品使用后诱生免疫应答反应的能力。在疫苗接种情况下，此种反应导致出现理想的特异体液免疫（由B细胞产生抗体）或细胞免疫应答（各种T细胞增殖）或二者兼之，一般情况下使 被接种个体获得对相关传染病的保护。

同质性、均一性（Homogeneity）就一种或多种特定性质而论，某一制品或物质的组成和结构相同。最小致死量（MLD）在一定时间内使一定体重的试验动物全部死亡的最小毒素或毒菌剂量。

PBS 磷酸盐缓冲生理盐水。

PB 磷酸盐缓冲液。

生物制品生产和检定用菌、毒种管理规程

Requirements for Bacterial Viral Strains Used for Manufacture and Quality Control of Biologics 总则

1.1 本规程所称之菌、毒种系指直接用于制造和检定生物制品的细菌、立克次体或病毒等，以下简称菌、毒种。菌、毒种按《中国医学微生物菌种保藏管理办法》第二条分类。

1.2 各生产单位按规程生产或检定生物制品所用之菌、毒种由国家药品检定机构或国家药品管理当局委托的单位保存、检定及分发。凡增加、减少或变更生产及检定用菌、毒种，及各生产单位自行分离或收集的菌、毒种，拟用于生产或检定者，均须经国家药品检定机构审查、国家药品管理当局认可。新生物制品所用的菌、毒种按国家药品管理当局《新生物制品审批办法》办理。

1.3 生物制品生产应采用种子批系统。原始种子批（Primary Seed Lot）应验明其记录、历史、来源和生物学特征。从原始种子批传代、扩增后保存的为主种子批（Master Seed Lot）。从主种子批传代、扩增后保存的为工作种子批（Working Seed Lot）。工作种子批的生物学特征应与原始种子批一致，每批主种子批和工作种子批均应按规程要求保管、检定和使用。1.4 各生产单位应指定专门部门对本单位的菌、毒种施行统一管理，每年向单位领导书面报告管理情况，并抄报国家药品检定机构。2 菌、毒种登记程序

2.1 菌、毒种由国家药品检定机构统一进行国家菌、毒种编号，各单位不得更改及仿冒。未经统一编号的菌、毒种不得用于生产和检定。

2.2 保管菌、毒种应有严格的登记制度，建立详细的总帐及分类帐。收到菌、毒种后应立即进行编号登记，详细记录菌、毒种的学名、株名、历史、来源、特性、用途、批号、传代冻干日期、数量。在保管过程中，凡传代、冻干及分布，均应及时登记，并定期核对库存数量。

2.3 收到菌、毒种后一般应及时进行检定。用培养基保存的菌种应立即检定。3 菌、毒种的检定

3.1 生产用菌、毒种应按各项制品规程要求定期进行检定。

3.2 所有菌、毒种检定结果应及时记入菌、毒种检定专用记录内。

3.3 不同属或同属菌、毒种的强度及弱毒株不得同时在同一无菌室内操作。

一、二类菌、毒种及芽胞菌、真菌必须在严格隔离的专用实验室及动物室内操作，并应加强对操作人员的防护。活菌、活毒操作必须严格执行《活菌、活毒操作管理制度》。

3.4 三、四类菌、毒种的操作应按各项制品规程的规定在专用或适宜的实验室内进行。3.5 各单位的质量检定部门应定期了解本单位的菌、毒种保管、检定及使用情况，必要时进行抽查，或会同制造部门进行抽查。4 菌、毒种的保管

4.1 菌、毒种经检定后，应根据其特性选用适当方法及时保存。最好冻干，低温保存。4.2 不能冻干保存的菌、毒种，应保存2份或保存于2种培养基，一份供定期移种或传代用，另一份供经常移种或传代用。用培养基保存的菌种管应用石蜡密封或熔封。4.3 保存的菌、毒种传代或冻干均应填写专用记录。4.4 菌种管上应有牢固的标签，标明菌、毒种编号、代次、批号、日期。5 菌、毒种的销毁

5.1 销毁无保存价值的一、二类菌、毒种的原始种子批、主种子批和工作种子批须经单位领导批准，销毁三、四类菌、毒种须经部门领导批准，并在帐上注销，写明销毁原因和方式。5.2 保存的菌、毒种传代、移种后，销毁原菌、毒种之前，应仔细检查新旧菌、毒种的标签是否正确。菌、毒种的交换

6.1 菌、毒种最好冻干、真空封口发出，如不可能，毒种亦可以组织块或细胞液形式发出，菌种亦可用培养基保存发出，但管口必须密封。

6.2 各生产单位或其他机构之间相互索取的菌、毒种，凡直接用于生产及检定者，均须经国家药品检定机构审查认可。7 菌、毒种的索取与分发

7.1 索取或邮寄菌、毒种，必须按《中国医学微生物菌种保藏管理办法》执行。7.2 分发生物制品生产和检定用菌、毒种，应附上详细的历史记录及各项检定结果。

生物制品国家标准物质制备和标定规程

Requirements for Preparation and Calibration of National Standard Substances of Biologics 标准物质的种类和定义 标准物质分为二类。

国家标准品

系指用国际标准品标定的，或我国自行研制的（尚无国际标准品者）用于衡量某一制品效价或毒性的特定物质，其生物活性以国际单位或以单位表示。

国家参考品

系指用国际参考品标定的，或我国自行研制的（尚无国际参考品者）用于微生物（或其产物）鉴定或疾病诊断的生物诊断试剂、生物材料或特异性抗血清以及用于某些不用国际单位表示的制品的定量检定用特定物质。2 标准物质的制备和标定

2.1 标准物质的制备、标定由国家药品检定机构负责。国际标准品、国际参考品由国家药品检定机构向WHO索取，并保管和使用。2.2 新建标准物质的研制 2.2.1 原材料选择

生物标准物质原材料应与待检样品同质，不应含有干扰性杂质，应有足够的稳定性和高度的特异性，并有足够的数量。

2.2.2 标准物质的配制、分装、冻干和熔封

2.2.2.1 根据各种标准物质的要求，进行配制、稀释。需要加保护剂等物质者，该类物质应对标准物质活性、稳定性和试验操作过程无影响，并且其本身在干燥时不挥发。2.2.2.2 经一般质量检定合格后，精确分装，精确度应在±1﹪以内。

2.2.2.3 需要干燥保存者分装后立即进行冻干和熔封。冻干者水分含量应不高于3﹪。2.2.2.4 整个分装、冻干和熔封过程，必须密切注意各安瓿效价和稳定性的一致性。2.2.3 标定

2.2.3.1 协作标定

新建标准物质的研制或标定一般需有至少3个有经验的实验室协作进行。参加单位应采用统一的设计方案，统一的方法，统一的记录格式，标定结果须经统计学处理（标定结果至少需取得5次独立的有效结果）。

2.2.3.2 活性值（效价单位或毒性单位）的确定 一般用各协作单位结果的均值表示，由国家药品检定机构收集各协作单位标定结果，统一整理统计并上报国家药品管理当局批准。2.2.4 稳定性研究

研制过程应进行加速破坏试验，根据制品性质放不同温度（一般放4℃、22℃、37℃、-20℃）、不同时间，作活性测定以评估其稳定情况。标准物质建立以后应定期与国际标准物质比较，观察活性是否下降。

2.3 标准物质替换批的制备与标定

2.3.1 由国家药品检定机构负责制备与标定

2.3.2 制备标准物质替换批的原材料，其生化和生物学特性指标尽可能与上批标准相同或接近。标准物质的审批

3.1 新建标准物质由国家药品检定机构对协作标定的结果进行审查并认可后，报上级主管机构批准，发放批准证书。

3.2 标准物质替换批由国家药品检定机构审查批准。3.3 新建标准物质在取得批准证书后，方可发出使用。4 标签

4.1 符合规定的合格标准物质由国家药品检定机构的质量保证部门核发标签。

4.2 标签内容一般包括：①中文名称；②批号；③标示量（含1个国际单位的固体量，或每1mg含国际单位数量，或安瓿内所含国际单位的数量）；④保存条件；⑤分发单位；⑥失效日期。标准物质的索取和保管

5.1 索取标准物质应直接向国家药品检定机构申请。国家标准物质系提供给各生产单位标定其工作标准或直接用于检定。

5.2 标准物质应储存于适应的温度、湿度等条件下，其保存条件需定期检查并记录。5.3 标准物质需由专人保管、发放。

生物制品分批规程

Requirements for Defining Batches of Biologics 生物制品之间成品均应按照本规程分批。有专门规定者除外。2 生物制品之批号由生产部门编制，质量检定部门审定。3 生物制品批号的编码原则为年＿月＿流水号。年号应写公历年号4位数，月份写二位数。例如2000（年）05（月）18（流水号）。4 生物制品之某一批号，其所含内容 必须完全一致，即同一批的任何一瓶制品之来源与质量必须与其他任何一瓶完全相同，于抽检若干瓶数后，能对整批制品作出评定（单人或少数人份血液、血浆制备的制品除外）。5 批号的确定

5.1 制品分装前最后一道工序为稀释、混合、吸附、混合后过滤或稀释后过滤时，应在此时编定制品之批号。如在上述工序之后，该批制品必须分做若干大瓶时，应于每瓶记载之批号后，加上亚批号。非同日或同次稀释、混合、吸附、过滤的制品不得做为一批。

5.2 混匀或稀释后的制品如用两个以上滤器过滤时，应按滤器划分为不同批（或亚批）号，同一制品分次过滤时，亦应按次数划分为不同批（或亚批）号。

5.3 用大罐稀释后直接分装的制品，每罐为一个批号，并按分装机分为亚批号。

5.4 同一批制品如用不同冻干机进行冻干，或分为数次冻干时，应按冻干机或冻干次数划分为亚批号。

5.5 在分装过程中更换注射器后应另编亚批号。制品分批后，每批所用器械及用具未经洗净灭菌，不得用于另一批制品。7 同一制品的批号不得重复。凡经检定合格的成品，每批应保留足够2次检定用的数量。

生物制品分装规程

Requirements of Filling of Biologics 在生物制品剂型中主要为注射剂，故本规程针对注射剂制定。其他胶囊剂、片剂、散剂、滴眼剂、栓剂及本规程未提到之剂型的分装要求和实际装量等，均按现行《中国药典》制剂通则的有关规定执行。质量检定部门认可

符合质量标准的半成品经质量检定部门认可后，方可进行分装（有专门规定者除外）。分装容器及用具

2.1 分装制品的玻璃容器，应一律为硬质中性玻璃制成，其检查方法及标准应符合现行《中国药典》规定。玻璃容器至少经高压蒸汽120℃灭菌1小时，或干热180℃灭菌2小时，或能达到同样效果的其他灭菌方法处理，不得有玻璃碎片掉下和碱性物质析出。

2.2 凡接触制品的分装容器及用具必须单独刷洗。血清类制品、血液制品、卡介苗、结核菌素等分装用具应专用，未经严格处理，不得用于其他制品。分装车间

3.1 分装车间应符合中国GMP要求。

3.2 分装洁净室与其他区域应保持一定压差，并有显示压差的装置。

3.3 分装车间应光线充足，但须避免光线直接射入。室内应经常保持干燥。冻干制品封口之洁净室的相对湿度应不超过60﹪。

3.4 分装车间内的设备、器具应力求简单，避免积藏尘埃污垢。室内不应用竹、藤、木器，以防真菌生长。

篇2：无菌药品gmp检查指南

药品生产质量管理规范（2010年版）检查指南

（1-15条）

第一章 总 则

检查核心

本章是《药品生产质量管理规范》的总原则，是整部规范纲领性的规定，是规范的灵魂，阐述了其法律依据、使用范围、管理目标和对企业坚持“诚信”的基本要求。

第一条 为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。

本条从法律角度明确《药品生产质量管理规范》是在国家法律法规授权范围内颁布的规章，是制定本规章的依据。

《中华人民共和国药品管理法》第九条规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。”

《中华人民共和国药品管理法实施条例》第五条规定：“ 省级以上人民政府药品监督管理部门应当按照《药品生产质量管理规范》和国务院药品监督管理部门规定的实施办法和实施步骤，组织对药品生产企业的认证工作；符合《药品生产质量管理规范》的，发给认证证书。其中，生产注射剂、放射性药品和国务院药品监督管理部门规定的生物制品的药品生产企业的认证工作，由国务院药品监督管理部门负责。《药品生产质量管理规范》认证证书的格式由国务院药品监督管理部门统一规定。”

第二条 企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

质量管理体系应用于整个产品生命周期，包括产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。通过现场检查，了解企业是否围绕其建立的质量目标和质量方针开展药品生产质量管理活动；考查质量管理体系是否有效运行。

第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

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本条款阐明了实施药品GMP的主要目的和要求：最大限度地减低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。该要求是企业规范生产行为的主线，也是检查员在检查过程中评价企业存在缺陷偏离程度的主线。

第四条 企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。

由于该条款是确保本规范有效执行的基础，检查员应注意通过观察、比较方式，甄别企业提供的资料数据和叙述的情况是否真实可信。

如发现虚假、欺骗行为，应充分收集相关证据。

第二章 质量管理

检查核心

企业应当建立药品质量管理体系，该体系包括所有影响药品质量的因素，是确保药品质量符合预定用途所需要的有组织、有计划的全部活动。企业质量管理的具体要求包括：质量管理的原则、质量保证、生产质量管理、质量控制等；此外，本章中还强调了质量风险管理方法在生产质量管理中的应用。

第一节 原 则

第五条 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。

1、查看企业在质量目标制定会分解的过程中，是否体现对药品预定用途和注册要求的充分执行；

2、查看企业制定的质量目标是否清晰明确、可度量并可实现；

3、质量方针和质量目标是否经企业高层管理人员批准，并经批准后以受控文件形式发放至相关

部门或人员。

第六条 企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。

为确保质量目标的实现，企业高层管理人员应按照规范要求提供必要的资源和支持。质量目标所涉及的各部门、层级人员应充分参与，应包括供应商和经销商的必要配合。

考查质量目标的落实过程，是否包括各相关部门、相关层级人员的参与。

第七条 企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。

在整个检查过程中，均应关注企业是否配备了恰当的人员支持和硬件支持，这是实现企业质量目标的最基本的要求。

第二节 质量保证

第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。

1.查看企业是否建立有质量保证系统；是否涵盖了产品整个生命周期中影响产品质量的所有因

素；

2.查看企业的文件体系是否完整；是否能使企业的各项质量活动有法可依，有章可循；

3.通过现场检查，考查企业所建立的质量保证体系是否能有效运行。

第九条 质量保证系统应当确保：

（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；

（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；

（三）管理职责明确；

（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；

（五）中间产品得到有效控制；

（六）确认、验证的实施；

（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；

（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；

（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；

（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。

1.查阅企业质量保证体系相关文件（如质量手册、质量保证组织机构图等），了解该系统是否

涵盖了企业产品生命周期的各个阶段。可关注企业产品的设计与研发阶段、产品技术转移

过程是否在质量保证体系内，但不作为检查重点；

2.3.结合总体检查情况，综合评价企业各部门、各岗位职责是否明确、无交叉、无空项； 通过查看文件总目录和抽查相关管理规程等方式，考查企业文件体系是否涵盖上述要求；

4.结合具体检查情况，考查企业质量保证体系是否在生产和质量管理的实践中有效发挥作用。

第十条 药品生产质量管理的基本要求：

（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；

（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；

（三）配备所需的资源，至少包括：

1.具有适当的资质并经培训合格的人员；

2.足够的厂房和空间；

3.适用的设备和维修保障；

4.正确的原辅料、包装材料和标签；

5.经批准的工艺规程和操作规程；

6.适当的贮运条件。

（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；

（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；

（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；

（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；

（八）降低药品发运过程中的质量风险；

（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；

（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。

通过现场检查和查看相关管理文件，确认企业的生产质量管理是否涵盖本条款要求。

第三节 质量控制

第十一条 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。

1.查看企业质量控制组织机构图，组织机构图中应注明人员名称，确认是否包含所有岗位，且有足够的人员保证质量检验工作的完成；

2.查看质量控制的文件系统是否完整，如质量控制的管理文件、质量标准、操作文件和记录；

3.结合对质量控制实验室的检查，考查是否确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确保质量是否符合要求。

第十二条 质量控制的基本要求：

（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；

（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；

（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；

（四）检验方法应当经过验证或确认；

（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；

（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；

（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。

1.查看企业质量控制部门的组织机构图和岗位职责，确认是否确保完成所有必要的质量控制项目；

2.查看质量控制部门的设施、设备、仪器，确认是否满足所有必要的质量控制需要（如：查看质量控制实验室平面图、仪器设备一览表等）；

3.结合对质量控制实验室的检查，考查质量控制部门的管理规程、操作规程和记录是否涵盖原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验、留样以及产品稳定性考察等方面；

4.结合对质量控制实验室的检查，查看检验方法是否经过必要的验证或确认。

第四节 质量风险管理

第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

1.查看企业是否按照上述要求制定了质量风险管理规程；

2.查看企业是否在供应商管理、变更控制、偏差处理等过程中运用风险管理的原则，对关键的要素进行评估；

3.抽查一个以上的质量风险管理实例，确认企业是否初步理解、应用了风险管理理念和风险管理的方法。

第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

1.查看企业制定的风险管理规程是否明确应根据科学知识和经验进行风险评估；

2.抽查一个以上的质量风险评估实例，库存是否基于科学知识和经验对质量风险进行了评估。第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

1.查看企业是否在质量风险管理规程在明确风险级别、采用的方法、措施、形式及形成的文件要求。

篇3：无菌药品gmp检查指南

无菌药品生产环境是其质量的重要组成部分,生产过程中对空气、表面和人员等污染源加以控制,环境监测是用来评估生产环境控制是否有效的工具,生产环境监测合格是无菌药品放行的必要条件,新版GMP附录1强调成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。

1 环境监测及其相关概念

环境监测是用以评价生产环境控制效果的一种工具。对于无菌药品来说,出入厂房洁净区和其他受控环境的过程都是药品生产保证程序中的一个重要部分。

警戒限度是指系统的关键参数超出正常范围,但未达到纠偏限度,需要引起警觉,可能需要采取纠正措施的限度标准。

纠偏限度是指系统的关键参数超出可接受标准,需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

2 相关法规的要求

新版GMP第二百条:应当进行中间控制和必要的环境监测,并予以记录。

新版GMP第四十八条:应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统,使生产区有效通风,并有温度、湿度控制和空气净化过滤,保证药品的生产环境符合要求。……企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

新版GMP附录1第八条:洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求,包括达到“静态”和“动态”的标准。

新版GMP附录1第十条:应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。

新版GMP附录1第十一条:为评估无菌生产的微生物状况,应对微生物进行动态监测,监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如:棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果。

对表面和操作人员的监测,应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外,可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

新版GMP附录1第十二条:应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

悬浮粒子、浮游菌、沉降菌测试方法应分别按医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法(GB/T16292—2010)、医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法(GB/T 16293—2010)、医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法(GB/T 16294—2010)执行。

新版GMP附录1“无菌药品”中将洁净度划分为A、B、C、D4个级别,要求对沉降菌、浮游菌、悬浮粒子、表面微生物、人员卫生状况进行全面监测,对生产环境监测的要求更多地强调“动态”、“在线”,并要求制定警戒限度和纠偏限度,对监测数据进行趋势分析,并及时采取纠偏措施。

根据厂房和工艺特点制定生产环境监测方案,应着重考虑监测产品存在风险的区域、人流和物流干扰较多的区域、与工艺的联系、监测过程对生产环境的影响、监测数据的客观性、数据处理的合理性、纠正和预防措施的制定与实施、偏差调查、定期回顾等问题。环境监测的目的是客观地体现生产过程是否处于受控状态,不但要建立监测体系,更要领会各种监测手段的原理,保证监测体系有效运行,指导生产,为产品放行提供依据。

3 沉降菌的采样及测试

3.1 定义

沉降菌(Settling microbe):用GB/T 16294—2010提及的方法收集到的活微生物粒子,通过专门的培养基,在适宜的生长条件下繁殖到可见的菌落数。

菌落(Colony):由单个细菌(或其他微生物)细胞或一堆同种细胞在适宜固体培养基表面或内部生长繁殖到一定程度,形成肉眼可见有一定形态结构等特征的子细胞的群落。菌落的测量单位为CFU(Colony-forming unit)。

3.2 原理

微生物多依附于粒子存在,也就是活生物性粒子。沉降菌是用暴露法,通过自然沉降原理收集降落在培养皿中的活生物性粒子,在一定温度下加以培养、繁殖后加以计数得到的。以培养皿中的菌落数来判定洁净环境中的活生物数,并以此来评定洁净室的洁净度。

3.3 特点

作为被动式取样的沉降碟(平皿直径一般为90 mm),用于环境中沉降菌的监测。沉降菌以其价廉、轻便、对空气环境破坏较小等优点而被广泛用于洁净室的环境监测。但它只能作为定性测试,所获得数据的准确性较差。

因为沉降菌监测只能给出定性或半定量的数据,为了尽可能获得可靠性数据,沉降碟的放置时间不宜过短,至少为0.5 h,不大于4 h。美国(PDA TR13环境监测基础)和欧盟(欧盟GMP附录1无菌药品的生产)的相关指南都建议:一般情况下,将沉降碟暴露于被监测环境中4 h。要对沉降菌的暴露时间进行确认,以保证暴露后的培养基不会因失水等原因而影响微生物的正常生长。

3.4 注意事项

(1)必须首先对生产环境和操作人员进行确认,确保温度、湿度、压差等环境参数符合生产的要求,确保人员经过无菌更衣和操作、微生物知识等培训并经授权,防止人为的污染和差错。(2)对整个生产过程都要实行动态监测,评价无菌生产过程中的微生物状况,采样点必须相对固定,采用编号管理。采样时间超过4 h,应每隔4 h更换采样用沉降碟;采样时间不足4 h,生产结束时将沉降碟收起,结束采样。(3)采样过程的具体细节应进行规定,如摆放沉降碟时应注意在打开或收起培养皿时手部不得经过开放的培养皿上空,其他操作也应保证不对采样造成影响;如采样结束后,盖上沉降碟,将其倒置,防止菌落蔓延。(4)培养基经适用性实验预培养后使用,实验过程中监测洁净工作台沉降菌指标。必须按规定定期对培养箱进行校验,购买培养箱时应明确URS,必须能够实时监测温度,并有数据存储和报警功能。(5)采样后的培养皿由QC负责培养和计数,建议先在32.5±2.5℃培养48 h,结果作为需氧细菌计数;再在22.5±2.5℃培养72 h,结果作为真菌计数,QA分别对需氧细菌菌落数和真菌菌落数进行评价。(6)需考查沉降菌和空气浮游菌之间的相关性,不能仅凭沉降菌结果来评价空气环境的微生物学质量。

3.5 警戒限度和纠偏限度

限度设定可应用正态分布法,将历史数据的平均值加2倍标准差作为警戒限度,将历史数据的平均值加3倍标准差作为纠偏限度,但一般来说,在严格受控环境中污染结果不会呈正态分布,警戒限度以历史数据为基础,赋予一定的安全系数,纠偏限度可设为警戒限度的2倍或相关参照标准的限度。新厂没有历史数据,可将警戒限度设为可接受标准的1/2,纠偏限度设为可接受标准(如表1所示),定期对限度的可行性进行回顾评价,对限度进行适当调整,可以提高也可以降低。

4 浮游菌的采样及测试

4.1 定义

浮游菌(settling microbe):用GB/T 16294—2010提及的方法收集悬浮在空气中的活微生物粒子,通过专门的培养基,在适宜的生长条件下繁殖到可见的菌落数。

4.2 原理

浮游菌测定是通过收集悬浮在空气中的生物性微粒,通过专门的培养基,在适宜的生长条件下,让其繁殖到可见的菌落数进行计数,从而判定洁净环境中单位体积空气中活微生物数(菌落数)的多少。

4.3 特点

浮游菌测定属于主动式取样法,依靠浮游菌采样器对浮游菌进行取样,可对单位体积空气内的微生物数量进行定量评价,但浮游菌采样过程中会对气流产生一定的影响。浮游菌采样过程如图1所示。

4.4 注意事项

(1)对生产环境和人员的确认,对培养基、实验过程监测、仪器确认的要求、培养条件与沉降菌的采样及测试的相关要求相同。(2)浮游菌采样器必须经过校验,采样前必须对采样器进行擦拭消毒,所用的消毒剂应易挥发,待消毒剂挥发完后才开始监测,以免影响实验结果。(3)采样量的要求如表2所示。(4)动态取样应当避免对洁净区造成不良影响,包括对气流方式的影响。建议A级区动态测定时尽量避免测定浮游菌,应以沉降菌检测为主。(5)测试人员应站在取样口的下风侧,尽量避免在回风口附近取样检测,至少应保持1 m以上距离。

4.5 警戒限度和纠偏限度

警戒限度和纠偏限度如表3所示。

5 悬浮粒子

5.1 定义

悬浮粒子:用于空气洁净度分级的空气悬浮粒子尺寸范围在0.1～1 000μm的固体和液体粒子。分为生物性粒子和非生物性粒子。

5.2 原理

对于悬浮粒子计数测量仪,一个微粒球的面积或体积产生一个响应值,不同的响应值等价于不同的微粒直径。

5.3 特点

悬浮粒子是空气中微生物生存与传播的载体,按照新版GMP附录1要求必须对洁净区悬浮粒子进行动态监测,悬浮粒子连续监测系统有如下优点:(1)减少劳动力成本,避免人工巡检的不精确性和对洁净室环境的干扰;(2)使整个生产过程得到实时监控;(3)监测点时间和空间上具有固定性,数据比较准确;(4)在同一采样点监测到的数据之间具有可比性和参考性,可以根据数据判断环境变化的趋势并及时纠偏。

5.4 注意事项

(1)当某个洁净区(房间)内只有一个采样点时,则最少在该点进行三次采样。(2)监测单向流时,将计数器取样口正对气流方向;监测非单向流时,宜将取样口垂直向上。(3)在线监测应在接近工作高度和暴露的产品处取样,如图2所示。(4)考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响,采用等动力采样避免对气流产生影响,如图3中第1种为等动力采样头。(5)C级和D级区的动态监测必须遵循质量风险管理的原则,如没有进行在线监测的必要,采样频率必须比这些区域进行再确认时高。

6 温湿度、压差监测

6.1 法规要求

新版GMP附录1第十条:……温度、相对湿度等其他指标取决于产品及操作的性质,这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

新版GMP附录1第五十二条:……由于所穿工作服的特性,环境的温、湿度应保证操作人员的舒适性。

新版GMP附录1第三十六条:……应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文档中。

6.2 注意事项

(1)温湿度控制的目的是为了保证药品质量和人员舒适性,必须根据具体的产品和工艺进行设定。(2)在压差和温湿度十分重要的房间才需要监测。如B级区、称量间、气锁间等。(3)监测装置的安装和使用应避免对洁净区造成污染。(4)对环境洁净度要求较高的区域保持相对正压,防止其他房间空气的污染。对产生污染源的房间保持相对负压,防止污染的扩散。

7 表面微生物和人员卫生监测

环境控制方案的另一项内容是对设备、设施及操作人员的表面微生物进行监测。为减少对关键性生产操作的干扰,表面微生物取样通常是在生产结束时进行。

7.1 接触碟取样

接触碟内的培养基为固化后呈凸面状的营养琼脂,适用于对平整的规则性表面进行取样监测。取样时打开碟盖,使无菌培养基表面(培养基要凸起,高于碟子边缘)与取样面直接接触,均匀按压接触碟底板,确保全部琼脂表面与取样点表面均匀接触10 s左右,再盖上碟盖。取样后,需用蘸有70%酒精的湿纱布擦拭被取样表面,以除去残留琼脂。将取样后并做好标记的接触碟置于30～35℃培养4天,读数,记录。因接触碟(直径为60 mm)的面积一般为25 cm2,故接触碟法属于定量检测方法。

7.2 拭子擦拭取样

拭子通常用于对不规则表面(尤其是设备表面)进行取样,FDA更倾向于擦拭法。拭子通常为一根棒状物,其顶端由吸水性材料制成,拭子在取样前应先行浸湿(通常为无菌生理盐水和0.1%蛋白胨溶液约5 mL)。取样时,握住拭子柄,以30°角与取样表面接触,缓慢并充分擦拭,取样面积24～30 cm2,然后将取样头折断放入上述溶液内,充分振荡,再用平皿涂布法或铺平板法计数。因擦拭取样的面积一般为25 cm2,故擦拭法也属于定量检测方法。

设备、厂房等采用表面取样法,应开展回收率验证,考虑操作的可重复性。按照ISO 14644的要求,用接触碟进行表面取样时,培养基表面应与采样点接触不少于10 s(或按说明书进行操作),向整个接触表面施加恒定均匀的压力(如施加的质量约为25 g/cm2),不得有环形或线性运动。装置有接触并拿开后,要加盖并尽快用适当的培养条件培养。

人员卫生监测的方法与表面微生物监测方法中的接触碟法相同,手套和操作服表面的微生物监测是人员卫生监测的关键,为避免干扰,通常在人员离开无菌生产区时取样。

8 取样点的选择和取样频率

8.1 取样点的选择

根据PDA技术报告13环境监测基础相关内容,应考虑如下因素:(1)哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响?(2)在生产过程中,什么地点最容易长菌?(3)取样点的选择需要统计学设计还是根据网格法来确定?在常规监测中,有一些点需要周转取样吗?(4)哪些是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难凑效的部位?(5)什么活动会导致污染的扩散?(6)在某一部位的取样操作,足以导致测试数据的差错或污染产品。取样只应在生产结尾换班时进行吗?

根据PDA技术报告13环境监测基础,针对各系统的特点,取样点设置可参考表4。

8.2 取样频率

选择取样频率的关键点是尽可能鉴别出系统潜在的缺陷,可参考表5。

9 趋势分析

新版GMP第二百二十一条:……宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据)。

趋势分析是对现有的质量信息进行统计分析,得出未来趋势走向的活动。针对每一个采样点的每一具体环境监测指标(悬浮粒子、沉降菌、浮游菌等)计算出平均值后,用相关软件(如EXCEL)绘制趋势图(如图4),在图中标明警戒限度和纠偏限度,以便及时发现不良趋势。

注:带*项目为每月一次.

1 0 偏差调查

当取样点监测数据出现不良趋势时,需及时调查原因,并预防这种情况的再次发生,可考虑从以下方面进行调查:

(1)检查检验人员、检验条件、检验方法是否符合要求。

(2)检查取样点所在房间的人物流方向,人员的培训情况,人员的数量、操作行为是否符合要求。

(3)检查空调系统的维护情况,房间的气流方式是否有效覆盖,换气次数是否达到要求。

(4)检查清洁消毒情况(包括设备表面、地漏、水池)。

(5)必要时对菌种进行鉴定,追溯其来源。

11结语

GMP的中心思想是防止污染、交叉污染、混淆和差错,无菌药品的生产应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染,用科学方法对生产环境进行监测,特别是微生物的监测,用数据表明无菌药品的生产环境是处于受控状态,并通过数据分析处理把所有可能影响药品生产环境的不良趋势予以纠正预防,评估防止污染的措施是否适用和有效,从而降低质量风险。

摘要：按照新版GMP对环境监测的要求,阐述了环境监测的相关概念,对各监测指标的执行、限度设定及注意事项进行了探讨,也探讨了取样点的选择及取样频率设定、趋势分析和偏差调查等问题。

关键词：新版GMP,无菌药品,环境监测

参考文献

[1]潘友文.现代医药工业微生物实验室质量管理与验证技术[M].北京:中国协和医科大学出版社,2004,4

[2]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南:无菌药品[M].北京:中国医药科技出版社,2011,8

[3]国家食品药品监督管理局高级研修学院环境监测培训班教材

[4]药品微生物监管、控制与检测技术专题研讨会课件

篇4：无菌药品gmp检查指南

无菌药品

一、判断题

1、无菌药品在B级洁净区要采用与A级洁净区相同的监测系统。

（×）（无菌药品，在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统）、在灌装/分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况（√）

3、无菌药品生产，一般情况下，洗手设施应安装在更衣的任何阶段.（×）（无菌药品生产，一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。）

4、无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区进行操作、保养和维修。

（×）（无菌药品生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。）

5、在无菌生产的过程中，应当尽量避免使用易脱落纤维的容器和物料。

（×）（在无菌生产的过程中，不得使用易脱落纤维的容器和物料。）

6、流通蒸汽处理不属于最终灭菌.（√）

7、非最终灭菌产品直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放可以在C级区操作

（×）（应在B级区）

8、非最终灭菌产品的轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，但A级送风环境至少符合A级区的静态要求。（√）

9、可以使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺来替代物理测试。（×）（不能使用）

10、最终灭菌的产品可以用过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。（×）（不可以）

11、企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。（√）

12、制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用纯化水。（×）

13、每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。（√）

14、无菌药品洁净区悬浮粒子日常监测的采样量与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量相同。（×）

15、C级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。（√）

16、根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常静态监控。（×）（日常动态监测）

17、A级指无菌配制和灌装等高风险操作所处的背景区域。答案：错误

18、无菌药品生产应该使更衣的不同阶段分开

（√）

19、应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。（√）20、被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后才开始计算灭菌时间。（√）

二、选择题

1.中药注射剂浓配前的精致工序应当至少在（A）洁净区内完成。

A D级

B C级

C A级 D B级

2.中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于（B）标准，无菌制剂的提取用水应当采用（C）。

A 自来水

B 饮用水

C 纯化水

D

蒸馏水

3.用于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样，应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后（C）年。

A 半年

B 2年

C 1年

D 3个月

4.水处理设备的运行不得超出其(C)能力。A 使用 B 储存 C设计 D 输送

5.应当对制药用水及原水的水质进行定期(C)，并有相应的记录。A 检查 B 测定

C监测

D 消毒

6.药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的(D)。A 规格要求 B 管理规定

C要求

D质量标准

7.物料和产品的运输应当能够满足其(C)的要求

A 不抛洒

B 数量

C保证质量

D 时间

8.原辅料贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行(C)。A 目测

B 检查

C复验

D 销毁

9.印刷包装材料应当设置(C)妥善存放

A 密闭区域

B一般区域

C专门区域

D 显著区域

10.印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和（A)发放。A 需求量

B 总量

C 品种数量

D 规格

11.过期或废弃的印刷包装材料应当予以(C)并记录

A 保存

B 另外区域存放

C销毁

D 计数

12.不符合贮存和运输要求的退货，应当在(C)监督下予以销毁。

A 质量受权人 B 质量保证部门

C质量管理部门 D 质量控制部门

1.下面哪两种工具用于前瞻式质量风险管理(AD)A.防错设计 B.患者健康危害评价 C.鱼骨图

D.失效模式分析

2.下列哪些属于质量管理负责人和生产管理负责人的共有职责（AC）A批准并监督委托生产；B批准并监督委托检验；

C确保完成生产工艺验证；D确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量

3.在干燥物料或产品，尤其是高活性、(BD)物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。

A．高刺激性

B．高毒性

C．高致畸性

D．高致敏性

4.应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其(BD)。

A.适宜性

B.有效性

C.通用性

D.适用性

5.药品的内标签应当包含药品通用名称、适应症或者功能主治、规格、用法用量、生产日期、产品批号、有效期、生产企业等内容。包装尺寸过小无法全部标明上述内容的，至少应当标注药品通用名称、规格和（AD）等内容。

A、产品批号

B、生产企业

C、用量用法

D、有效期

1.设备的设计确认主要内容有（ABCD）

A.设备的性能参数； B.符合GMP要求的材质； C.结构便于清洁和操作

D.选型符合国家标准、满足药品生产需要；

E.尺寸大小符合要求； 2.注射用水验证主要项目有（ABDE）A.输水管道和储罐的材质；B.输送方式和循环温度；C.使用方式和使用环境； D.酸碱度和总有机碳检测；E.微生物和热原检测；

3.工艺验证的主要内容有（ABCD）

A.工艺参数的合理性、准确性；B.生产控制手段的可靠性、重现性；C.厂房设施、设备的适用性； D.中间产品、成品质量的符合性；E.主要原辅料、内包材变更；

原料药

一、判断题：、原料药生产设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。（√）、原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。（√）

3、混合操作可包括将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。（√）

4、清洁验证残留物的限度标准可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。（√）

5、混合批次的有效期应当根据参与混合的最后批次产品的生产日期确定。（×）

6、药品生产企业不得进行委托检验。（×）

7、每批药品的检验记录应当至少包括原辅料，中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（×）

8、企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，并告知国家食品药品监督管理局。（×）、持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期.（√）

10、持续稳定性考察的贮存条件应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期和加速稳定性试验标准条件；（×）

11、管理部门人员通常可将职责委托给其他部门的人员。（×）

12、企业所有管理和操作人员职责通常不得委托给他人。（√）

13、企业所有人员上岗前应当接受健康检查。（×）

14、生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。（×）

15、生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。（√）

16、洁净区与非洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡，不同级别洁净区之间的压差应当不低于5帕斯卡。（×）

17、表格中内容与前项相同时应重复抄写，可以用“ /”或“同上”表示。（×）

18、每批产品经质量受权人批准后方可放行。（√）

19、无论是制剂产品或原料药，成品的留样包装均应当与最终包装相同。（×）20、企业应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。（√）

二、选择题

1、下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录（D）。A.确认和验证 B.厂房和设备的维护、清洁和消毒 C.环境监测和变更控制 D.以上都是

2、药品批生产记录应当至少保存至药品有效期后（D）年。A.4 B.3 C.2 D.1

3、制药用水应当适合其用途，至少应当采用（B）。

A.自来水 B.饮用水 C.纯化水 D.注射用水

4、物料必须从（C）批准的供应商处采购。

A.供应管理部门 B.生产管理部门 C.质量管理部门 D.财务管理部门

5、主要固定管道应当标明内容物（D）。

A.名称 B.流向 C.状态 D.名称和流向

6、管道的设计和安装应当避免（B）。

A.腐蚀 B.死角、盲管 C.脱落物 D.附属物

7、批号是指用于识别一个特定批的具有唯一性的（C）的组合。A.汉字 B.拼音 C.数字和（或）字母 D.数字

8、过期或废弃的印刷包装材料应当予以（A）并记录。

A.销毁 B.回收 C.保存 D.以上都不是

9、每批药品均应当由（D）签名批准放行。

A.仓库负责人 B.财务负责人 C.企业负责人 D.质量受权人

10、药品生产的岗位操作记录应由（C）。A.监控员填写 B.车间技术人员填写 C.岗位操作人员填写 D.班长填写

11、仪表用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其（B）。A.使用时间 B.校准有效期 C.状态 D.适用范围

12、水处理设备的运行不得超出其（C）能力。

A.使用 B.储存 C.设计 D.输送

1、物料应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合（BD A.合格先出 B.先进先出 C.急用先出 D.近效期先出

2、为规范药品生产质量管理，GMP制定的依据（BC）。

A.中华人人民共和国宪法 B.中华人民共和国药品管理法 C.中华人民共和国药品管理法实施条例 D.药品生产监督管理条例

3、设备管理中应当建立并保存相应设备（AB）记录。A.采购 B.确认 C.操作 D.维护

4、验证的组织机构是（BC）。

A.质量管理部门； B.验证领导小组或验证委员会； C.验证实施小组； D.生产管理部门；

5、以下哪个不属于工艺助剂（CD）。

A.助滤剂 B.活性炭 C.参与反应的物料 D.溶剂

1、工艺验证的主要内容有（ABCD）。

A.工艺参数的合理性、准确性； B.生产控制手段的可靠性、重现性； C.厂房设施、设备的适用性； D.中间产品、成品质量的符合性； E.主要原辅料、内包材变更；

2、药品生产企业关键人员至少应当包括（ABC）。

A.企业负责人 B.生产管理负责人 C.质量管理负责人 D.总工程师 E.3、产品包括药品的（BCD）。

A.原料 B.中间产品 C.待包装产品 D.成品 E.）的原则。企业法人辅料

取样

一、判断题

1、无论是制剂产品或原料药，成品的留样包装均应当与最终包装相同。（×）

2、物料的留样量应当至少满足两次全检量的需要；（×）

3、制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样；（√）

4、样品从包装生产线取走后可以继续进行包装。（×）

5、除取样点处的排风不能循环使用外，取样室内空气可直接循环使用。（×）

6、高活性、高毒性等特殊性质的药品的物料或产品取样设施，应符合GMP的生产设施要求。（√）

7、所有取样工具和取样设备应由不锈钢制成。（×）

8、所有工具和设备都必须有书面规定的清洁规程和记录。应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的。（√）

9、对于物料一般采用简单随机取样原则。对于产品除要考虑随机取样原则外，还要关注在生产过程中的偏差和风险，应抽取可能存在缺陷的产品进行检验。（√）

10、每次只能对一种印刷包装材料取样，所取印刷包装材料的样品不能再放回原包装中。（√）

11、对于电子数据和纸质打印文稿一般不宜同时存在。（×）

12、电子数据不宜采用电子签名的方式，如需要，电子签名应当遵循相应法律法规的要求。（×）

13、中药提取、浓缩、收膏工序的操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。（×）

14、中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在C级洁净区内完成。（×）

15、对每次接收的中药材均应当按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形（如全株或切断）、包装形式等进行分类，分别编制批号并管理。（√）

16、应制定每种经过前处理后的中药材的质量标准和检验方法。（√）

17、为便宜追溯，中药提取物的生产，一般不宜几个批号的中药材和中药饮片混合投料。（×）

18、用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。（√）

19、中药材提取用水的质量标准不得低于纯化水标准。（×）

20、取样器具在使用后应充分清洗，干燥，并存放在清洁的环境里，必要时，使用前用水或适当的溶剂淋洗、干燥。（√）

二、选择题

1取样数量应记录在货位卡上，当取样数量超过物料总量的（A）时，发放物料时应当减除取样数量。

A、1% B、2% C、5% D、10%

2、取样室只允许（B）人员进入。

A.生产部门 B.部门指定的取样 C.质量管理 D.物料部门

3、质量控制基本要求之一：由______ 人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样。(D)A、库房管理员 B、QC检验员 C、质量保证员

D、经授权的人员

4、以下不属于取样原则的有（C）

A、取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料相适应。B、应有书面的取样规程。取样应使用适当的设备与工具按取样规程操作。C、所取的多余样品应重新放回到原容器中。

D、应制定有效措施防止污染物料、中间产品、成品和抽取的样品，并防止物料、中间产品、成品和抽取的样品之间发生交叉污染。

5、某批辅料共到货100件，取样的件数为（E）

A、3件 B、6件 C、9件 D、10件 E、11件

6、生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的（A）。

A、使用范围 B、量程 C、刻度 D、范围

7、衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其（B）。A、使用时间 B、校准有效期 C、状态 D、适用范围

8、以下关于经营企业麻醉药品、一类精神药品、存放的说法中，正确的是（B）A.专库或专柜存放加锁保管，专账记录 B.专库或专柜存放，双人双锁保管，专账记录 C.专库或专柜存放，专人保管记录 D.专库或专柜存放，专人保管，专账记录 E.专柜加锁保管，专账记录

9、药品生产企业的质量管理部门（C）A.车间主任领导 B.属检验部门管理 C.企业负责人直接领导 D.负责售后质量跟踪 E.只负责成品质量

10、《药品生产质量管理规范》要求，生产厂房必须与其他药品生产厂房分开的药品是（D）

A.麻醉药品 B.抗肿瘤药 C.激素类药 D.避孕药

11、用于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样，应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品（C）。

A、有效期后一年 B、有效期后两年 C、放行后一年 D、放行后两年

12、制药用水应当适合其用途，并符合（D）的质量标准及相关要求。A、药品生产质量管理规范 B、企业内控标准 C、药品管理法 D、中华人民共和国药典

1、以下关于取样设施说法正确的有（BC）

A、取样设施的管理应严格执行GMP中生产区域的管理要求

B、每种物料取样后应进行清洁，并有记录，以防止污染和交叉污染。C、生产现场取样应在专门的取样间进行，以免取样操作对生产造成影响。D、在任何情况下，物料的取样都必须在专门的取样间进行。

2、以下关于原料药生产用物料的取样检验说法正确的有（AD）

A、剧毒的化工原料在符合相应的条件下，可免检

B、工艺助剂在取生产商的检验报告（检验报告显示这些物料符合规定的质量标准）后，即可放行使用。

C、化工原料均应按国家标准进行全项检验

D、当建立了化工原料供应商的质量审计系统时，可只做鉴别项，其它项目可用供应商的检验报告代替。

3、以下关于无菌检查说法正确的有（BD）

A、无菌灌装产品的无菌样品应随机抽取，以保证样品的代表性；

B、无菌检查样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品； C、最终灭菌产品应当从灭菌柜上、中、下处取样；

D、同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。

4、以下关于原料药生产用物料的取样检验说法正确的有（AD）

A、剧毒的化工原料在符合相应的条件下，可免检

B、工艺助剂在取得生产商的检验报告（检验报告显示这些物料符合规定的质量标准）后，即可放行使用。

C、化工原料均应按国家标准进行全项检验

D、当取得供应商的全项检验报告且符合标准限度时，可对原料药生产用的化学试剂只做鉴别项。

5、以下说法正确的有（AD）

A、对使用的每种中药材和中药饮片均应规定贮存期限或复验期。

B、中药材或中药饮片的留样，均应保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品有效期后一年。

C、每批中药材或中药饮片应当留样，留样量至少满足三次全检的需要。

D、中药材、中药饮片的贮存条件和贮存期限应根据其特性和包装方式以及稳定性考察结果确定。

1、以下关于洁净区监测说法正确的有（ABCE）

A、小容量注射剂B线灌封机设备组装操作与调试操作时，应进行悬浮粒子监测。B、A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。

C、灌装，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

D、日常监测的采样量可低于洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量，一般不低于确认时的一半。

E、悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

2、以下关于洁净区监测说法错误的有（CE）

A、在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

B、在B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0 µm的悬浮粒子时，应当进行调查。C、生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到的“动态”标准。D、应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。

E、洁净区的相对湿度应为40%-70%。

3、洁净区的微生物监测应符合以下哪些要求？（AC）

A、应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。

B、微生物监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法、表面取样法等；沉降菌测试时间应为4小时。

C、动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。

篇5：药品GMP检查要点

药品GMP检查要点包括化学药品注射剂GMP检查要点、中药注射剂GMP检查要点、血液制品GMP检查要点、重组产品GMP检查要点、疫苗菌苗GMP检查要点等，遵循以下原则。

一、检查要与品种相结合

根据申请认证的剂型，选择该剂型中产量大、工艺复杂、质量不稳定等高风险品种，从原料购进到成品出厂进行全过程检查。每个剂型至少选择3个品种，不足3个品种的全部检查。

二、检查要与品种的生产工艺相结合

核对并确认其是否能够按其注册申报的处方和工艺生产。

三、措施和工艺参数应有验证数据支持

要检查关键工艺参数的验证资料对激素类或抗肿瘤类化学药品与其它药品共用同一设备和空气净化系统的，要重点检查其防止交叉污染的措施及验证数据。

四、药品生产质量管理体系的真实运作情况

检查生产和质量管理的现状和各种记录、台帐、凭证，从深层次查清其真实运作情况，即要从表象查到真相。

（一）化学药品注射剂GMP检查要点

根据药品GMP原则要求，结合注射剂生产影响药品质量的关键环节，提出化学药品注射剂GMP跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、质量保证负责人及其人员、质量控制负责人及其人员、药品生产、物料管理负责人员专业、学历、资历及其履行职责的实际能力。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

5、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

6、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。

7、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

8、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

9、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

10、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间、待灭菌的中间产品滞留时间及其验证；无菌过滤器完整性试验；是否对待灭菌的中间产品污染菌总数（包括需氧菌和耐热孢子）规定限度并遵照执行。

11、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。

12、直接接触中间产品、激素类产品、抗肿瘤类产品与普通化学药品，以及非最终灭菌注射剂与最终灭菌注射剂共用生产设备与设施，更换品种时清洁方法及其有效的验证，如清洁指标成分确定依据、取样位置、取样方法、挑战性试验、检测方法、判断标准等。

13、灭菌设备容量与生产规模匹配程度；灭菌设备热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及生物指示剂验证数据；灭菌温度监测方式、灭菌时间、Fo值、压力控制及记录。不同时间、不同灭菌设备产品批号划分及灭菌前后防止混淆的措施。

14、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；

15、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每类品种至少抽查3批记录，不足3批的全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。

16、质量保证部门是否能够按规定独立履行物料抽样及不合格的物料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格物料及成品处理等职责；会同有关部门对物料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。

17、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。

18、委托生产或接受委托生产是否符合国家规定。

19、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药监部门的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。

（二）中药注射剂GMP检查要点

根据药品GMP原则要求，结合中药注射剂生产影响药品质量的关键环节，提出中药注射剂GMP跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、药品生产、质量保证、质量控制、物料管理负责人员是否保持相对稳定，如变更是否具备相应的资历和能力。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

5、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；如购用中药饮片，其中药材来源、产地是否有明确；是否与物料供应商签订合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

6、中药材产地保持相对稳定；药材、中药饮片验收、抽样、检验、发放的原则及执行情况；中药提取采用的工艺用水标准；盛放中药提取物的容器、转运方式、贮存场所及条件等控制污染的措施。

7、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。

8、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

9、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

10、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

11、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间、待灭菌的中间产品滞留时间及其验证；无菌过滤器完整性试验；是否对待灭菌的中间产品污染菌总数（包括需氧菌和耐热孢子）规定限度并遵照执行。

12、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。

13、非最终灭菌注射剂与最终灭菌注射剂共用生产设备与设施，更换品种时清洁方法及其有效的验证，如清洁指标成分确定依据、取样位置、取样方法、挑战性试验、检测方法、判断标准等。

14、灭菌设备容量与生产规模匹配程度；灭菌设备热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及生物指示剂验证数据；灭菌温度监测方式、灭菌时间、Fo值、压力控制及记录。不同时间、不同灭菌设备产品批号划分及灭菌前后防止混淆的措施。

15、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；

16、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每类品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。

17、质量保证部门是否能够按规定独立履行物料抽样及不合格的物料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格物料及成品处理等职责；会同有关部门对物料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。

18、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。

19、委托生产或接受委托生产是否符合国家规定。

20、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药品监督管理局的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。

（三）血液制品GMP检查要点

根据药品GMP原则要求，结合血液制品生产影响质量的关键环节，提出血液制品GMP跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、药品生产、质量保证、质量控制、物料管理负责人员是否保持相对稳定，如变更是否具备相应的资历和能力。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

5、原料血浆来源；是否与血浆站签订质量保证合同；质量考核频次一次性套材使用情况；使用临床用血浆的许可证明；发放套材数量与血浆数量对比情况。

6、原料血浆的运输、温度监控及其记录方式；是否使用国家批签发的检测试剂对每人份血浆复检；原料血浆自采集至使用的时间；不合格原料血浆的处理方式；废弃的原料血浆袋的处理方式。

7、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

8、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况；原液的储存条件、储存期限及其确定依据。

9、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

10、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

11、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

12、配制药液到除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间；无菌过滤器完整性试验。

13、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。

14、病毒灭活设备及设施验证，包括热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及其装载量方式；温度监测方式及记录方式；灭活前后或灭菌前后防止混淆的措施；实际运行的监控及其方式。

15、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料（包括原料血浆）、原液、半成品、成品检验采用的标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；

16、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每个品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。

17、质量保证部门是否能够按规定独立履行物料抽样及不合格的物料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格物料及成品处理等职责；会同有关部门对物料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。

18、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。

19、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药品监督管理局的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。

（四）重组产品GMP检查要点

根据药品GMP原则要求，结合重组产品生产影响质量的关键环节，提出重组产品GMP跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、质量保证负责人及其人员、质量控制负责人及其人员、药品生产、物料管理负责人员专业、学历、资历及其履行职责的实际能力。

3、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP情况。

4、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力是否匹配。

5、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

6、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。

7、工程菌是否按三级种子库管理，如使用质粒重新转化获得的新工程菌株，是否按规定检定、评价及报批。

8、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

9、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

10、原液是否按照注册标准生产、检定（其中，肽图每半年至少测定1次，N-末端氨基酸序列至少每年测定1次）；原液储存条件、储存期限及其确定依据。

11、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

12、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间；无菌过滤器完整性试验。

13、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证；更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。

14、灭菌设备热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及生物指示剂验证数据；灭菌温度监测方式、灭菌时间、Fo值、压力控制及记录；灭菌前后防止混淆的措施。

15、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；

16、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每个品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。

17、质量保证部门是否能够按规定独立履行物料抽样及不合格的物料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格物料及成品处理等职责；会同有关部门对物料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。

18、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。

19、企业是否发生过违反《药品管理法》及其它法律法规行为，省级药品监督管理局的处理意见或结果；本次检查发现违法的具体行为。

（五）疫苗菌苗GMP检查要点

根据药品GMP原则要求，结合疫苗菌苗生产影响质量的关键环节，提出疫苗菌苗GMP跟踪检查要点，旨在督查企业质量保证体系的变更情况和实际运行状态。检查组须对如下内容按照药品GMP要求，逐一核实，并详细陈述。

1、药品GMP认证检查提出缺陷项目的整改落实情况。

2、企业的组织机构是否有变动、是否能够确保履行职责；企业负责人、质量保证负责人及其人员、质量控制负责人及其人员、药品生产、物料管理负责人员专业、学历、资历及其履行职责的实际能力。

3、新工作人员是否按照规定接种与之工作相关的疫苗，全体工作人员是否进行生物安全培训。

4、生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件、检测仪器等是否发生变更及其符合药品GMP情况。

5、新增生产品种的工艺验证及相关文件的补充和完善情况；生产规模及其生产品种扩增或调整与生产及检验能力(包括动物房)是否匹配。

6、物料供应商审计，包括选择原则、审计内容、实地考核周期、认可标准、审计人员资格、批准及变更供应商的审批程序等是否能够确保物料质量；是否与物料供应商签定合同；物料验收、抽样、检验、发放标准、程序及其执行情况。

7、物料及产品按规定条件秩序合理存放，有明确的状态标志；货位卡内容齐全、清晰，物卡相符；每种原料、辅料使用情况，如采用计算机控制系统，其验证情况。

8、菌毒种三级种子库管理、鉴别实验、领用记录与生产工艺、生产指令相对应；动物源性原材料可溯源。

9、疫苗生产用辅料使用符合国家标准的；尚无国家标准的，使用药用级别的；使用无药用级别的辅料应与申报注册标准相一致，如变更应备案。

10、空气净化系统的温度、湿度、换气次数、风速、风压、自净时间、尘埃粒子和微生物等控制标准、检测周期、检测结果出现偏差的处理措施；生产厂房及空气净化系统清洁消毒方法、消毒周期、认可标准；高效过滤器更换标准、更换周期及其验证情况。

11、制水系统及其验证：⑴纯化水、注射用水制备方法及系统运行方式；⑵注射用水制备、储存、分配、使用方式；⑶系统清洁、消毒方法、消毒周期、验证周期及其确定依据、执行情况。

12、压缩空气、惰性气体等净化及其过滤器完整性测试、更换周期确定依据及其执行情况。

13、配制药液到灭菌或除菌过滤的时间间隔、除菌过滤操作环境以及无菌药液到分装的转运方式、时间间隔；待冻干中间产品的滞留时间、无菌过滤器完整性试验；是否对待灭菌的中间产品污染菌总数（包括需氧菌和耐热孢子）规定限度并遵照执行。

14、无菌分装环境、设备（单机、联动线及其生产厂家）、过程监控等及其再验证。更换品种或批次的清洁方法、清洁剂或消毒剂选用标准、配制是否经过除菌过滤；清洁剂或消毒剂所用容器及存放时间等是否能够防止污染；同一操作区有两台或数台分装机同时生产，产品批号划分及防止混淆的措施。

15、病毒灭活设备及设施验证：包括热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及其装载方式；温度监测方式及记录方式；灭活前后防止混淆的措施；实际运行的监控方式及记录方式。灭菌设备验证：包括灭菌时间、Fo值、压力控制及记录；不同时间、不同灭菌设备产品批号划分；灭菌前后防止混淆的措施。

16、质量控制部门是否能够按规定独立履行职责；对物料、中间产品、产品实行全项检验，如部分检验，其确定原则；采用的检验标准符合法规要求；按程序如实出具检验报告；按规定留样及观察；如有委托检验，其被委托方资质、协议及其执行情况；

17、批记录（生产、包装、检验）检查要覆盖企业常年生产所有品种，每个品种至少抽查3批记录，不足3批的，全部检查；重点检查企业是否按照注册处方、工艺规程及质量标准组织生产及检验，生产过程的物料平衡、包括菌毒种扩增量、单批收获量、合并量、纯化收率、原液、半成品、成品，原液、半成品、成品与批签发量是否相匹配，以及偏差处理及不合格品处理情况；批记录内容是否真实、数据完整，字迹清晰、具有可追溯性。

18、质量保证部门是否能够按规定独立履行物料抽样及不合格的物料不准投入生产、合格产品方可放行、不合格物料及成品处理等职责；会同有关部门对物料供应商的质量保证体系进行审计及评估，并严格履行质量否决权。

19、销售记录能够全面、准确反映每批药品的去向，必要时能够追查并及时全部收回。

20、疫苗菌苗生产、使用过程中发生问题，其处理决定以及如何实施。