抗流感病毒药物

抗流感病毒药物（精选八篇）

抗流感病毒药物 篇1

1 广谱抗病毒药物

1.1 利巴韦林 (俗名病毒唑)

本品在病毒感染的细胞内被腺苷激酶磷酸化, 转变为单磷酸利巴韦林和二、三磷酸利巴韦林, 从而抑制多种病毒核酸的合成[1]。利巴韦林已经是非常安全的临床常用药物, 在医院里常常用于儿科治疗, 不良反应很小。在皮肤科也可以用于带状疱疹、生殖器官的疱疹, 还有眼科的病毒性角膜炎的治疗, 也可以治疗病毒引起的鼻腔炎症、口腔咽炎等。不良反应:口服或静滴给药可引起血清胆红素升高, 食欲减退、胃部不适、腹泻等胃肠道反应。大剂量或长期用药可引起可逆性贫血, 对肝功和血象有不良影响。有致畸作用、孕妇禁用。

1.2 生物制剂

干扰素和胸腺肽和转移因子。干扰素临床口服无效, 注射给药。用于治疗慢性病毒性肝炎、尖锐湿疣、生殖器疱疹。不良反应有流感样综合症状, 还可以发生骨髓暂时抑制, 皮肤变化血压降低等。胸腺肽用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒感染和肿瘤治疗。转移因子是从健康人白细胞中提取的一种核苷肽, 无抗原性, 可将供体细胞免役信息转移给未致敏的受体细胞, 使其获得供体细胞的特异性细胞免疫功能, 也能起到佐剂作用。临床用于艾滋病、病毒感染和肿瘤辅助治疗。

2 抗RNA病毒药

2.1 金刚烷胺级金刚乙胺

金刚烷胺是1966年上市的抗流感病毒药物, 其α-甲基衍生物-金刚乙胺于1987年上市。这两个化合物的分子式分别是C10H17N及C12H21N, 为结晶状粉末, 均溶于水、无色、非常稳定, 临床用其盐酸盐形式。这两种药物只抑制流感甲型病毒。临床用于预防和治疗甲型流感病毒引起的呼吸道感染。不良反应:196人接受300mg/d金刚烷胺、金刚乙胺或安慰剂, 对比研究不良反应。金刚烷胺组33%有中枢神经反应, 后两组仅9%, 故金刚乙胺的神经毒性较低, 患者耐受性较佳。金刚烷胺具有疗效显著, 不良反应小, 使用安全等特点。对于病毒性肺部感染与抗生素合用退热作用好。

2.2 扎那米韦

第一个抑制流感病毒神经氨酸酶的药物。扎那米韦与金刚烷胺及金刚乙胺不同, 对甲型流感病毒、乙型流感病毒均有抑制活性。对金刚烷胺和金刚乙胺病毒也有抑制作用, 扎那米韦用于预防和治疗感冒应该宜早, 可以降低感冒的严重程度, 并且减少下呼吸道有关的并发症。对于预防病毒感染有一定作用。不良反应:有呼吸道疾病的患者服用扎那米韦时, 一定注意本药可以诱发子气管痉挛, 诱发哮喘或使气管有炎症的患者肺功能状态恶化。恶心、呕吐、眩晕等发生率低于2%, 多为轻度反应。

3 抗DNA病毒药

阿昔洛韦用于抗疱疹病毒, 又名无环鸟苷, 本品对疱疹病毒选择性很高, 具有广谱抗疱疹病毒作用, 而且不良反应很小, 医院应用效果不错, 皮肤科室用于治疗带状疱疹效果明显。本药标志着抗疱疹病毒药物一个新时代。安全有效, 而且口服生物利用度高。虽然治疗价值已经得到临床的肯定, 但是对于新出生的婴儿和老年人中枢神经感染, 治疗效果还是不理想。其他:磷酸奥司他韦。是近年刚刚用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗 (磷酸奥司他韦用于效治疗甲型和乙型流感安全性数据反馈不多, 尤其乙型流感的临床应用数据尚不多) ;临床上还不能广泛应用。美国的达菲用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。上市后尤其对儿童的安全性尚不确定, 磷酸奥司他韦有效性还没确定下来, 而且它并不能取代流感疫苗, 它也并不影响每年的流感疫苗接种。

由于感冒在一年四季均可发生, 尤以春、冬多见, 这是因为冬春二季气候多变所致。轻者伤风、重者伤人。还伴有一定传染性, 在流行季节要注意预防。流行性感冒是对人类健康威胁最大的急性呼吸道传染病之一, 每年全球约有五亿人感染流感, 其中危害极大的流感大流行每10~30年爆发一次, 造成很高的死亡率及社会负担与经济损失。感冒并不可怕, 重要的是明确治疗方案。

对于首先要明确抗生素对于导致感冒和流感的病毒均无作用。而且不要感冒就用抗生素治疗感冒, 以免滥用抗生素造成体内菌群失调, 给身体造成不必要的伤害。首先对症治疗, (1) 解热镇痛药:阿司匹林和对乙酰氨基酚; (2) 止咳化痰药:溴已新和盐酸氨溴索。如果有并发症, 需要抗生素治疗, 青霉素头孢菌素类喹诺酮类等可通过杀灭或抑制细菌成长而起到抗感染作用。但联合应用抗生素的指证应严格控制, 凭执业医师处方或医师指导下应用。目前, 临床用于临床抗病毒的中药制剂不多。普通人平时应该生活上有节制的工作, 保证充足的睡眠, 并且对自己精神适当减压, 多做户外运动, 尽量避免到公共场所人群密集的地方去。对于流感病毒具有传染性, 治疗同时还要根据患者所处的地理环境, 以及个人体质的变化和差异等多种因素, 随时变化用药, 灵活变通, 尽早治疗, 预防大范围传染, 注射流感疫苗, 减少并发症发生, 提高患者体内免疫功能, 提高人类生存质量为主要目的。

摘要：流行性感冒也就是老百姓平常说的流感, 是由几种流感病毒引起的急性上呼吸道传染性疾病, 大多能引起心肌炎、肺炎、哮喘、支气管炎等多种严重的并发症。由于流感病毒具有高度的传染性, 所以非常容易发生大面积传染, 甚至达到世界范围的大流行。大多数引起呼吸道感染的病毒传染性较强, 由飞沫传染, 潜伏期短, 主要在冬春流行。

关键词：正黏病毒科,感冒,抗病毒药

参考文献

五种抗乙肝病毒药物的比较 篇2

1.普通干扰素α-2b:普通干扰素α-2b被应用于临床的时间最长,已经超过了10年。该药对于非亚裔乙肝患者的疗效较好。此类患者在使用普通干扰素α-2b治疗半年后,乙肝病毒脱氧核糖核酸的转阴率约为40%,乙肝病毒e抗原/e抗体的血清学转换率约为18%。

2.聚乙二醇干扰素α-2a:聚乙二醇干扰素α-2a的疗效优于普通干扰素,是目前国内外都比较认可的治疗乙肝的有效药物。乙肝患者在服用此药后,其乙肝病毒脱氧核糖核酸的转阴率约为60%。在使用此药一年后,大约有50%的乙肝患者可出现乙肝病毒e抗原/e抗体的血清学转换。但是,用干扰素(普通干扰素α-2b或聚乙二醇干扰素 α-2a)治疗亚裔人种中的乙肝患者时,其疗效远不如治疗非亚裔人种中乙肝患者的效果好。这是因为亚裔人种的乙肝患者多数是由围产期母婴垂存在,但肝功能趋于正常,血清乙肝病毒脱氧核糖核酸的载量较高。最近的随访研究证实,此类患者在使用干扰素进行治疗后,即使出现了乙肝病毒e抗原/e抗体的血清学转换,仍有91%的患者在其血清中用聚合酶链式反应(PCR)技术可测到乙肝病毒脱氧核糖核酸,其肝硬化和肝癌的发病率仍较高。使用聚乙二醇干扰素α-2a治疗乙肝的疗程约为6~12个月。不过,此药的费用较为昂贵,难以普遍推广使用。

3.拉米夫定:拉米夫定在我国的使用时间已超过了7年, 累计治疗病例数已超过10万人次。此药抑制乙肝病毒的速度较快。80%以上的乙肝患者在使用此药2个月内即可使乙肝病毒脱氧核糖核酸的载量明显下降;在使用此药12个月内乙肝病毒脱氧核糖核酸的转阴率可达到60%左右。但是乙肝患者在服用此药进行治疗时,发生乙肝病毒e抗原/e抗体的血清学转换比较困难,一年内的转换率只有39%。乙肝患者在长期服用拉米夫定后,还可能引起病毒变异而发生耐药现象。这会导致抗病毒治疗的失败,使病情恶化。据调查,在服用拉米夫定的患者中,发生病毒变异的人数以每年15%~25%的速度持续递增。因此,在美国最新修订的乙肝治疗规范中,拉米夫定已经退出了一线药物的行列。该规范建议,乙肝患者可使用恩替卡韦和阿德福韦酯进行治疗。其理由是,患者在长期使用这两种药物时不易发生病毒变异,疗效也较为持久。

4.恩替卡韦:恩替卡韦抑制乙肝病毒的速度最快,早期应答率可高达90%以上。大多数乙肝患者在使用此药进行治疗后都可获得乙肝病毒脱氧核糖核酸转阴的效果。据调查,乙肝患者在使用此药的前两年内不会发生病毒变异现象;在使用此药3年后仅有约2%的患者会发生病毒变异。而且从抑制病毒的速度和效力上看,恩替卡韦的疗效也最佳。但是,此药正式上市的时间较短,其长期效应尚难以在临床上得到验证。在已经使用此药进行治疗的乙肝患者中,乙肝病毒脱氧核糖核酸的转阴率相当高,但是发生乙肝病毒e抗原/e抗体的血清学转换则比较困难。这就说明,乙肝患者需长期、持续地服用此药。但是恩替卡韦的价格较高,许多患者无能力长期使用此药。

5.阿德福韦酯:阿德福韦酯的价格相对较低,但其抗病毒效果不及恩替卡韦。乙肝患者若使用阿德福韦酯进行初次抗病毒治疗,约有60%的人可以在半年至1年内出现乙肝病毒脱氧核糖核酸的转阴。但是使用拉米夫定治疗失败的乙肝患者若使用此药进行替代性治疗,效果则会很差。另外,大剂量地使用此药还可使患者的肾功能受损。

中药抗流感病毒机制的研究进展 篇3

中草药为天然药物, 含有生物碱、多糖等多种有效生物活性物质, 能发挥合成药物不能达到的手性结构药效, 具有抗病毒谱广、毒副作用小, 无环境污染等优点, 并且中草药还含有矿物质, 维生素及未知的营养因子, 同时起到了预防、治疗和营养的多重作用。我国中草药资源丰富, 价格低廉, 有利于我们研究中药的抗病毒药效。近年来有关抗流感病毒中药的研究日益增多, 用现代中药药理研究方法筛选出了一些具有发展前景的单味中药和中药有效成分, 以及中药复方制剂中草药, 但其机制的研究还有待完善, 本文就近几年中药抗流感病毒的作用机制研究进行综述, 以便中兽医研究工作者进行查找及借鉴, 为中兽医学的研究做出贡献。

1 流感病毒的结构与致病机制

流感病毒属于正黏病毒科病毒, 为分节段的负链RNA病毒。依据其核蛋白 (NP) 抗原性的差异分成A、B、C三型, 分别在基因组结构、多肽组成、感染性和致病性等方面存在差异, 其中以甲型流感病毒危害最大。流感病毒的基因组分节段, 易发生基因重配, 即不同来源的流感病毒基因节段包被在一起形成新的毒粒[1]。血凝素 (H) 与神经氨酸酶 (N) 是甲型流感病毒重要的2种抗原, 由于发生抗原漂移或转移, HA有16种抗原亚型 (H1-H16) , NA有9种抗原亚型 (N1-N9) [2]。流感病毒通过HA突起 (主要为HA1) 与宿主细胞表面多糖受体上的唾液酸结合, 从而使病毒吸附于易感细胞表面。唾液酸通常与受体糖链N末端倒数第二个糖——主要是半乳糖 (Gal) 以α2, 3或α2, 6糖苷键连接[3]。组织上的唾液酸受体类型在人和不同动物分布有差异。1983年, Rogers等研究结果显示, 人源和猪源流感病毒偏嗜结合SAα2, 6Gal, 禽源病毒偏嗜结合SAα2, 3Gal。病毒与宿主结合被吞入饮泡, 形成胞内流感病毒侵入宿主细胞。目前为广大学者接受的致病机理主要有如下几种[4]: (1) 流感病毒诱导宿主细胞产生凋亡是其致细胞病变的重要机理之一; (2) 病毒感染后对细胞造成的氧化应激损伤也是学者普遍接受的致病机理; (3) 细胞因子风暴学说等其他学术学说和理论。

2009年从感染甲型流感的美国病人身上获得并分离得到的病毒基因序列后, 研究[5,6,7]表明这种病毒基因组由禽流感、猪流感和人流感病毒基因混合而成, 是一种新型的甲型H1N1流感病毒。该病毒既有甲型流感病毒的共有特征, 也有其特殊性。

2 中药抗流感病毒的作用机制

2.1 直接抑制病毒

现代药理研究表明, 一些单味中草药抑制或杀灭病毒的作用主要表现在阻断病毒繁殖过程中的吸附、穿入、复制、成熟的某一环节, 从而达到抗病毒的目的。目前对中草药抗流感病毒的机理研究比较清楚的成分有两类:一是多酚类物质, 证明其可以抑制流感病毒蛋白质和RNA合成, 同时也可抑制流感病毒的吸附作用;另一类是黄酮类物质, 其机理是抑制流感病毒唾液酸酶的活性和膜融合作用。

代表药物有:连翘, 金银花, 大青叶, 黄连, 黄芩, 鱼腥草等。永井隆之[8]认为, 黄芩根中分离出的黄酮成分F36 (5, 7, 4’-三羟基-8-甲氧基黄酮/异黄芩素-8-甲醚) 可较强地抑制小鼠感染流感病毒 (IFV) 及明显阻碍IFV对小鼠的致死活性, 对IFV的唾液酸酶有特异的抑制活性, 并抑制IFV的膜融合及脱壳。Nagai[9]发现, 黄芩黄酮F36抗流感病毒A (H3N2) 、B的作用机制, 部分是通过抑制病毒膜与病毒感染周期前期红细胞浆质/溶酶体膜溶合, 从而抑制其增殖、B病毒在基质中释放及其与脂质体结合及在肺中的增殖的。胡兴昌等[10]用丙酮脱脂提取板蓝根生药的凝集素, 分别测定各样品的血凝活性, 用45.3 mg/ml的样品对流感病毒进行体外抑制试验, 结果表明板蓝根凝集素对流感病毒具有显著的直接杀灭作用和预防作用以及较好的治疗作用, 抑制流感病毒的效果与板蓝根凝集素血凝活性的高低有关。Ahmad[11]等对分自一种海洋细菌Pseudomonas sp.的氨基葡聚糖进行其硫酸盐衍生物合成研究时发现, 具有L-谷氨酸的多糖硫酸化后对流感病毒A具有抗病毒活性, 而对流感病毒B无活性, 且其活性与目前美国临床治疗流感病A的病毒唑 (ribavirin) 相当。

2.2 间接抑制病毒

中草药具有免疫促进作用, 如黄芪、党参、灵芝、白术、当归、熟地、白芍、淫羊藿、菟丝子、肉苁蓉、肉桂、枸杞子、吴茱萸、黄芩、黄连、鱼腥草、川芎、红花、丹参等, 这些中草药能提高机体的防御功能, 从而使机体达到“正气存内, 邪不可干”的作用。如多种中药具有增加外周血中多核白细胞的数量, 加强单核巨噬细胞系统功能, 增强自然杀伤细胞 (NKC) 和LAK细胞活性, 延缓病毒引起的细胞病变, 对细胞免疫功能的双向调节, 增强体液免疫, 对补体系统的影响或诱生干扰素等细胞因子的作用。

李艳华等[12]在探讨自行研制的由黄芪等组成的复方中药对禽流感病毒的抑制作用等指标时, 体外试验结果表明, 复方中药不仅对禽流感病毒有直接灭活作用, 而且对吸附于细胞表面和进入细胞内的禽流感病毒都有抑制作用;该复方中药不仅安全、而且能增强鸡的体液免疫、细胞免疫功能、增加免疫器官指数。体内试验表明, 该复方中药能延长鸡的平均死亡时间, 预防效果强于治疗效果。郭惠等[13]通过实验发现鱼腥草能够抗流感病毒诱导细胞凋亡, 有很好的抗病毒作用。Utsunomiya等[14]甘草皂苷可以提高流感病毒感染小鼠生存率, 延长生存时间, 降低肺病毒滴度;但体外实验表明, 甘草皂苷对于病毒生存和复制无影响。从甘草皂苷治疗的病毒感染小鼠体内分离脾T细胞转输给病毒感染小鼠, 可增加生存率;当甘草皂苷与抗IFN-γ单克隆抗体同用时, 不显示抗病毒作用。提示甘草皂苷保护小鼠流感病毒感染是通过刺激T细胞产生IFN-γ起作用的。

另外, 随着对自由基氧化损害认识的不断深入, 对自由基清除剂的研究也得到了迅速发展。有研究表明自由基在传染病的发生发展中也起了重要作用, 中药的抗氧化活性, 单味药如属于补益药的人参、党参、首乌、当归、黄芪等, 属于清热药的苦瓜、绿茶、穿心莲、黄芩、山豆根、马齿苋、菊花等;复方中药如清宫寿桃丸、寿星宝、山海丹对氧自由基有直接清除作用, 清解灵、大承气汤、金水宝胶囊、六味地黄汤、益气活血液等能直接提高SOD活性, 因此具有抗病毒抗氧化的活性。

李生等[15]分析禽流感病毒与微血管内皮细胞相关性以及传统中医药与微血管内皮细胞的关系, 提出中药防治禽流感的机理, 即通过保护微血管内皮细胞功能的途径来防治禽流感, 为进一步预防和治疗疾病提供一种新的思路。方素萍等[16]研究证实, 黄连解毒汤含药血清能抑制中性粒细胞与微血管内皮细胞的黏附, 从而起到保护微血管内皮细胞的作用。

3 结语

由上综述可以看出, 经过研究表明许多中药不仅具有直接抑制病毒的作用, 而且具有间接抑制病毒的作用。在防治流感方面, 很多中药方剂有较好的疗效。但目前还没有一个作用机制相对明确, 能够广泛应用于临床的理想方剂, 其主要原因还是缺乏中药的基础研究, 开发的药物也很难得到推广。因此, 阐明中药及方剂的作用机理, 构建中药有效成分方剂以进一步提高疗效, 是迫切需要解决的问题。

抗流感病毒药物 篇4

关键词：板蓝根不同提取物,甲型流感病毒,存活天数和死亡率

板蓝根别名靛青根、蓝靛根、靛根,是十字花科植物菘蓝(Isatisindigotica Fort)的根。具有清热解毒、凉血利咽之功效,广泛用于治疗多种疾病如流感、温病发热、风热感冒、咽喉肿烂、流行性乙型脑炎、肝炎、腮腺炎等。为传统的抗病毒中药之一,随着现代医学理论及实验技术广泛应用于中医药的研究,对板蓝根的基础研究日趋深入,其临床应用范围也逐步拓宽。目前认为板蓝根中靛蓝、靛玉红等成分为其抗病毒的有效成分,但现有的研究表明靛蓝、靛玉红没有抗病毒活性[1,2]。为探讨板蓝根的抗病毒作用,我们进行了板蓝根不同提取物的抗病毒实验研究,现将结果报道如下。

1 实验材料

1.1 实验药物

板蓝根不同提取物(1～5)号:由南京中医药大学提供,板蓝根颗粒:由南京中医药大学提供利巴韦林颗粒中国药科大学制药有限公司;生产批号:080304;乙醚南京化学试剂有限公司;生产批号:0612281;鸡胚9日龄南京中牧药械股份公司提供。

1.2 实验用病毒

甲型流感病毒A/PR/8/34,中国预防医学科学院病毒所提供。

1.3 实验用仪器

FA1004电子分析天平;上海天平厂;净化工作台;苏州净化设备厂;孵箱;上海分析仪器厂;24孔微孔板;美国corning公司。

1.4 实验条件与统计方法

ICR级小鼠随机分组、分笼饲养,自由饮水,喂全价颗粒饲料,室温(22±2)℃,湿度(55～65)%,实验结果统计采用卡方检验和T检验。

(*P<0.05;**P<0.01与模型组比较)

1.5 实验动物

ICR小鼠:由扬州大学实验动物中心提供,合格证号:SCXK(苏)2007-0001。

1.6 实验分组

①病毒对照组:等量NS;②利巴韦林颗粒组:50mg/kg;③板蓝根颗粒组:5g/kg;④板蓝根提取物1号组:0.67g/kg;⑤板蓝根提取物2号组:1.0g/kg;⑥板蓝根提取物3号组:1.67g/kg;⑦板蓝根提取物4号组:1.12g/kg⑧板蓝根提取物5号组:1.71g/kg。

2 实验方法和结果[3,4,5]

2.1 甲型流感病毒鸡胚抗毒试验

取9龄鸡胚,于照蛋机上标记气室,放置无菌室内用25%乙醇和2%碘酊分别消毒2次后用砂轮轻轻磨一小口(为针尖大小),取甲型流感病毒毒株粉末加*0.5ml生理盐水混匀[分(2～3)次],吸出后用生理盐水稀释至2ml,吹打后每只鸡胚接种0.2ml甲型流感病毒毒液,用石蜡封口后,置(37±0.5)℃孵箱培养48h。取出鸡胚置4℃冰箱内过夜,次日取出,用75%乙醇和2%碘酊消毒后,除去石蜡封口处,打开气室,用无菌吸管吸取尿囊液,弃去混浊尿囊液,以上收集为抗毒一次,重复2次后用于实验,实验前作血凝试验。

2.2 血凝试验

取24孔微孔板,每孔加入生理盐水0.5ml,(第1管加NS0.9ml),将抗毒3次病毒尿囊液0.1ml加入第1孔混匀后加入第2孔0.5ml,依次稀释至第8孔,第9孔不加病毒,做空白对照,随后每孔加入0.05ml 0.5%鸡红细胞,轻轻混匀后置室温放置2h后观察记录。实验结果判断:血凝滴度在640以上有(2、4、5、6、8)号,可以用于体内感染实验。

2.3 甲型流感病毒感染小鼠致死量(LD50)测定

取ICR小鼠56只,体重(13～16)g,雌雄各半,随机分7组,每组8只,取血凝试验在640以上的尿囊液(不同编号)2支,吹打后,以10倍稀释,在乙醚浅麻醉下,每组滴1个病毒浓度,观察14d内死亡数,按Reed Muench法计算LD50。实验结果LD50=10-165即病毒浓度为10-1.65时,可使感染小鼠半数死亡。

2.4 板蓝根提取物对甲型流感病毒感染小鼠的死亡保护作用。

取ICR小鼠160只,体重(13～16)g,雌雄各半,随机分为8组,每组20只。各组动物均灌胃给药,给药量10ml/kg,每日一次,连续7天。于给药当日,各组小鼠在乙醚浅度麻醉下,以血凝滴度640以上的甲型流感病毒尿囊液给小鼠滴鼻感染,每只鼠50μI。观察动物感染甲型流感病毒后发病及死亡情况,记录14天内死亡数。实验结果见表1。

3 讨论

流感在中医学中称为“时行感冒”,属疫疠类(即传染病),认为感受风邪侵袭,而机体免疫力低不足抗阻而病,尤当气候突变、寒暖失常时更易发病。中药抗流感病毒的基本作用机理正是扶正祛邪或祛邪扶正。虽然每味中药组成成分比较复杂,中药方剂作用机理也更为复杂,但中草药抗流感病毒途径主要有两条:直接灭活或抑制病毒和通过诱生干扰素或调节人体免疫功能而间接抗病毒。[6,7]

板蓝根具有清热解毒,凉血之功效。临床上广泛用于治疗肝炎、腮腺炎、流感、丹毒、流脑和扁桃体炎等病毒、细菌性疾病。长期以来,人们一直认为板蓝根中靛蓝、靛玉红等成分是板蓝根抗病毒、抗菌的有效成分,并把它的含量作为控制板蓝根制剂质量的指标,但实验表明,靛苷在动物的胃、小肠和盲肠中均被分解破坏,而且自体内排出很快,体外也无明显的抗病毒活性。为了探讨板蓝根抗流感病毒的有效成分,我们分别观察了板蓝根不同的水提液和醇提取液对甲型流感病毒A/PR/8/34的作用,从实验结果可看出,板蓝根2号提取液组和板蓝根3号提取液组可明显延长甲型流感病毒感染小鼠存活天数和降低死亡率,与模型组比较具有显著性差异(P<0.05,P<0.01)。板蓝根1号提取液组和板蓝根4号提取液组可明显延长甲型流感病毒感染小鼠存活天数,与模型组比较具有显著性差异(P<0.05)。板蓝根5号提取液组未显示抗甲型流感病毒的作用,提示:板蓝根2号提取液和板蓝根3号提取液具有较好的抗甲型流感病毒的作用。其抗流感病毒的活性成分有待进一步研究。

参考文献

[1] 安益强,贾晓斌,陈彦,等.RP-HPLC测定不同厂家板蓝根颗粒中表告依春的含量[J].中华中医药杂志,2009;24(4) :529～531

[2] 张诚光,许家骝,罗霄山抗病毒颗粒治疗流感的实验研究[J].吉林中医药,2004;24(5) :55～56

[3] 李颖,刘宏,叶北板蓝根提取物抗流感病毒FM1的作用[J]中国医疗前沿,2008;3(8) :32～354

[4] 张立,朱秋玲含多糖中药抗病毒的研究进展[J].实用医学杂志,2008;24(18) :3266～3267

[5] 李丽娅,凌秋,崔洪波黄芪多糖抗流感病毒的实验研究[J].中国中医药科技,2002;9(6) :354～355

[6] 王满霞,孙刚,王笑红等阿普林津对小鼠流感病毒作用的实验研究[J].美中医学,2005;2(3) :54～57

抗流感病毒药物 篇5

关键词：甲型流感病毒,抗病毒作用,痰热清注射液

流感病毒(Influenza virus)为单分子负链RNA病毒,属于正粘病毒科,能引起上下呼吸道疾病,是流感的主要病原体,常引起地方性流行,有时可致世界性大流行。由于流感病毒容易发生抗原变异,使疫苗的作用效果受到很大限制;目前抗病毒西药较多,但选择性低,不良反应大。中医中药在抗病毒方面有其独特的优势,笔者在呼吸道病毒诊治和研究基础上,根据临床实践,研制出病炎清系列中药,应用于临床,疗效显著。并得到体外实验的支持和证实。近年来,笔者对甲型流感病毒进行研究,旨在总结出一套中西医结合快速治疗方案,而本实验旨在观察利巴韦林注射液、痰热清注射液、达菲及中西医结合组(利巴韦林注射液+痰热清注射液+达菲)在体外对甲型流感病毒的抑制作用,为临床研究提供强有力的证据。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 药物与试剂

利巴韦林注射液,郑州卓峰制药厂,批号:200512023;痰热清注射液,上海凯宝药业有限公司,批号:Z20030054;达菲,上海罗氏制药有限公司,进口注册证号:X20010309;DMEM(Dulbeccos Modified Eagle Medium)培养基和胰蛋白酶均为美国Hyclone公司产品;胎牛血清由浙江杭州四季青公司提供;生长液,DMEM培养基加10%胎牛血清;维持液,DMEM培养基加1%胰蛋白酶,不含血清。

1.1.2 细胞与病毒

甲型人流感病毒鼠肺适应株H1N1,购自中国预防医学科学院病毒所;狗肾细胞(MDCK)购自广东省疾病预防控制中心病毒所。

1.2 方法

1.2.1 药物对细胞的毒性测定

将成层良好的MDCK细胞用胰蛋白酶消化成单个细胞,用生长液调整细胞至所需浓度,将该细胞液加入96孔微量细胞培养板中,0.1 ml/孔,于37℃、5%CO2培养箱中培养至致密单层细胞。用维持液将利巴韦林注射液、痰热清注射液、达菲稀释为不同浓度,加入细胞培养板中,0.1 ml/孔,每个药物稀释浓度4孔,同时设正常细胞对照组。 于37℃、5%CO2培养箱中培养72 h,观察细胞病变程度(CPE),用噻唑蓝(MTT)比色法检测药物对MDCK细胞的毒性,按Reed-Muench法计算药物最大无毒浓度(TD0)和半数毒性浓度(TD50)。

1.2.2 病毒毒力测定(TCID50的测定)

将甲型人流感病毒H1N1连续10倍的递次稀释为10-1-10-8,将各稀释度病毒接种于MDCK细胞中,均为8复孔,同时设正常细胞对照组。37℃吸附2 h后,弃病毒液换用维持液继续培养,每日在倒置显微镜下观察细胞病(CPE),记录病变程度和孔数,待细胞病变不再继续,判定结果;将细胞病变率达50%及以上的培养孔计为病变孔,细胞病变率小于50%者计为非病变孔,根据Reed-Muench法计算病毒的TCID50(使50%组织细胞发生病变的感染剂量)。

1.2.3 各组药物体外对病毒致细胞病变作用的影响

MDCK细胞种96孔培养板,24 h后感染甲型人流感病毒H1N1,吸附2 h,弃病毒液;加入以上各稀释度药物,同时设细胞对照组和病毒对照组,于37℃、5%CO2培养箱中培养,每日在倒置显微镜下观察细胞病变程度(CPE),连续观察7 d。细胞病变程度表示法:“-”细胞生长正常,无病变出现;“+”细胞病变占整个单层细胞的25%以下;“++”细胞病变占整个单层细胞的25%～50%;“+++”细胞病变占整个单层细胞的50%～75%;“++++”细胞病变占整个单层细胞75%以上。根据以上细胞病变五级标准判断,用Reed-Muench法分别计算药物对甲型人流感病毒的半数抑制浓度(IC50)。并计算选择指数(SI=TD50/ IC50)。

2 结果

2.1 依据药物对细胞的毒性实验,计算药物的TD0和TD50,结果见表1。

2.2 病毒毒力测定 测得甲型人流感病毒H1N1的TCID50=10-3.2。

2.3 各组药物体外抗病毒作用,根据实验测得TD50和IC50(mg/ml),计算选择指数(SI)见表2。

3 讨论

本实验各项操作均按病毒学实验常规进行。实验结果表明,利巴韦林注射液、痰热清注射液、达菲及中西医结合组对甲型人流感病毒H1N1所致细胞病变均有抑制作用。从实验所得出的数据看,中西医结合组对甲型人流感病毒H1N1所致细胞病变的抑制作用明显优于其它各组,选择指数达6.11。

各组药物及中西医结合组虽已广泛应用于临床,且疗效显著,但临床观察病例仍不够多、不够广,有待更大量临床病例的支持和证实。另外,中药抑制流感病毒活性的作用机制有多种,如作用于细胞膜、下调病毒RNA的合成等。本实验中各组中药抗甲型人流感病毒H1N1作用的分子机制还不清楚,需进一步研究,以期发现各中药对病毒作用的分子靶点。

参考文献

[1]莫红缨,钟南山,等.莲花清瘟胶囊体外抗甲型流感病毒的实验研究.中药新药与临床药理,2007,18(1):5.

[2]黄祯祥.医学病毒学基础及实验技术.北京科学技术出版社,1990:254-260.

[3]曲敬来,高雪,等.病炎清1号抗甲型流感病毒的体外实验.中医药学报,2007,35(6):18.

抗乙肝病毒药物的研究进展 篇6

乙型肝炎是乙型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV) 引起的、以肝脏炎性病变为主并引起多器官损害的一种传染性疾病。HBV感染人群罹患肝硬化和肝细胞癌的相对危险至少增加1 000倍, 并最终导致死亡[1]。全球大约有20亿人感染过或者正在感染HBV, 其中约4亿为HBV慢性感染者, 仅我国就有1.3亿HBV携带者。乙肝的治疗已成为世界各国共同关心的问题。

HBV感染是病毒、肝细胞和机体免疫系统之间相互作用的动态过程。研究表明, HBV的持续存在和不断复制是导致病情进展的关键因素, 因此, 抗HBV是治疗慢性乙型肝炎的主要手段, 即清除或持久抑制HBV的复制, 从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变;阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。目前临床上应用和正在临床研究中的抗乙肝病毒药物分为免疫调节剂、核苷类和非核苷类抗乙肝病毒药物。以下对其研究概况进行介绍。

1 免疫调节剂

免疫调节剂可以提高人体的免疫功能, 尤其是对HBV的特异性免疫, 可以识别和破坏HBV感染的靶细胞, 清除HBV。目前临床上主要用于治疗慢性乙肝的免疫调节药物包括干扰素和α1-胸腺肽。

1.1 干扰素 (IFN)

已批准上市治疗慢性乙肝的干扰素包括IFN-α和聚乙二醇 (PEG) IFN-α。α-干扰素 (IFN-α) 兼具有抗病毒和免疫调节功能, 通过激活细胞内2', 5'-寡核苷酸合成酶催化寡核苷酸合成, 进而激活内源性核酸内切酶, 抑制病毒mRNA的信息传递, 阻止病毒在宿主细胞内的繁殖;同时, IFN-α可增强细胞表面人白细胞抗原I类和Ⅱ类分子的表达, 并通过细胞网络调节白细胞介素 (IL-1, IL-2) 和肿瘤坏死因子等水平, 促进细胞毒性T淋巴细胞增殖, 激活自然杀伤细胞和巨噬细胞, 攻击靶细胞而消除病毒[2]。最近研究显示聚乙二醇 (PEG) IFN-α的效果优于普通IFN。PEG-IFN由4个大分子PEG与IFN-α连接, 随着PEG的降解, IFN逐渐释放, 半衰期明显延长, 肾脏的排泄时间减慢, 故称为“长效IFN”。目前, 国外上市的PEG-IFN有PEG-IFNα2a (Pegasys) 和PEG-IFNα2b (PEG IntronA) 两种。长效IFN治疗效果优于IFN-α, 其HBeAg阴转率分别为37%和35%, 而IFN-α组仅为25%, HBV DNA的下降也较IFN-α组明显;在难治型患者中的对比效果更为显著[3]。

1.2 α1-胸腺肽

α1-胸腺肽 (thymosin T) 是从小牛胸腺中提取得到的多肽类激素, 能增强机体细胞免疫功能, 增强宿主对抗原的生物调节作用, 达到清除HBV作用, 其不良反应极轻, 仅个别病人有过敏或发热现象。

2 核苷类抗乙肝病毒药物

核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点, 进展很快。核苷类似物在人体内通过磷酸化成为三磷酸核苷类似物后, 可以抑制病毒的DNA聚合酶和逆转录酶的活性, 并与核苷竞争性掺入病毒的DNA链, 终止DNA链的延长和合成, 使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。这些药物并不直接影响受染细胞核内存在的病毒cccDNA, 因此需进行长期治疗以维持对病毒复制的控制。

2.1 拉米夫定 (Lamivudine, 3TC)

为双脱氧核苷类似物, 由葛兰素威康公司开发。临床实验数据表明3TC治疗慢性HBV感染安全、有效, 可有效减轻乙肝病人的肝组织炎症, 改善病人肝功能, 促使血清HBV DNA转阴。但是, 3TC对细胞核内HBV的cccDNA没有作用, 故难以彻底消除HBV。当停药后, 核内cccDNA又继续进行复制, 因而需长期用药治疗;随着疗程的延长, 病毒产生突变/变异的几率极大增加, 出现HBV聚合酶基因的变异 (YMDD变异) , 产生耐药性。临床数据显示病人服用3TC后1年、2年、3年和4年产生耐药性的比例分别为14%、18%、53%和67%。

2.2 阿德福韦酯 (Adefovir dipivoxil, ADV) 和Pradefovir

属于腺嘌呤核苷类似物, 由美国吉莱德科学公司研制开发, 为阿德福韦 (Adefovir, PMEA) 的前药, 2002年9月美国FDA批准其用于治疗慢性乙肝。具有较强的抗HIV、HBV及疱疹病毒作用。PMEA可用于治疗对3TC耐药的HBV感染, 和3TC联用可减少HBV变异的发生。ADV起效慢, 但持续有效率高, 未达到停药标准而停药者则易复发, 本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。由于ADV具有剂量限制性肾毒性, 只获准在次最佳剂量 (10mg/d) 下使用。因此。研究人员继续寻找更有效、更安全、更不易产生耐药性的PMEA前药。目前正由先灵葆雅公司开发的Pradefovir (HepavirB, remofovir, MB-06886) 就是该系列前药中的优秀代表, 它可经由CYP3A4介导的氧化作用而活化, 在血浆和组织中高度稳定, 可提高PMEA的治疗指数。该药具有优良的肝脏靶向性和药代动力学性质, 肾脏毒性明显低小ADV。目前其研究正处于Ⅱ期临床试验阶段。

2.3 恩替卡韦 (Entecavir, ETV)

为2'-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物, 由百时美施贵宝公司研发, 于2005年3月获得美国FDA批准上市, 用于治疗成人伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎感染。其抗HBV效力是3TC的30倍以上, 在肝组织学、HBeAg转阴还是病毒DNA数量转阴方面, ETV均优于3TC[4]。

2.4 替比夫定 (Telbivudine, LdT)

为L-脱氧胸腺嘧啶核苷类似物, 由Idenix公司和诺华公司合作开发, 于2006年10月获FDA批准上市, 用于治疗慢性乙型肝炎。与3TC相比, LdT对肝组织的改善效果更好, 并能够更快、更有效地抑制HBV复制, 但其对耐拉米夫定HBV似仍无效。

2.5 恩曲他滨 (Emtricitabine, FTC)

FTC是3TC的结构类似物, 其作用机制与3TC相同, 由美国吉莱德科学公司研制开发。作为HIV逆转录酶抑制剂, 于2003年7月在美国上市, 临床用于治疗艾滋病。目前用于抗HBV治疗已进入Ⅲ期临床研究。体外研究表明, FTC的抗病毒活性是3TC的4~10倍, 但其细胞毒性明显小于3TC。FTC口服迅速吸收, 但在治疗过程中出现耐药性变异株的比例较高。

2.6 克拉夫定 (Clevudine, L-FMAU)

是韩国Bukwang公司和美国Tringl公司开发的尿嘧啶核苷衍生物, 2007年, 已经在韩国上市用于乙型肝炎的治疗。其作用机制不同于3TC和ADV。在临床前实验中, 该药对各种动物模型及其细胞株模型均无明显毒性作用。克拉夫定和恩曲他滨的联合用药治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床研究也在进行中[5]。

2.7 替诺福韦 (Tenofovir)

其结构与PMEA相似, 属于腺嘌呤核苷类似物, 由美国吉莱德科学公司研制开发, 能够抑制HBV DNA聚合酶和HIV逆转录酶, 已被获准用于治疗HIV, 其抗病毒能力优于3TC, 主要用于HBV合并HIV感染的患者, 对抑制血清HBV DNA、降低ALT及促进血清HbeAg/抗-HBe转换有较好效果。

2.8 泛昔洛韦 (Famciclovir, FCV)

为鸟嘌呤核苷类似物, 由英国Smithkline Beecham公司在1994年开发上市, 是喷昔洛韦 (Penciclovir, PCV) 的前体药物。FCV具有广谱抗病毒作用, 对疱疹病毒、乙肝病毒、巨细胞病毒、EB病毒等均有活性, 临床上主要用于单纯性疱疹、带状疱疹、生殖器疱疹、乙型肝炎的治疗。长期应用泛昔洛韦治疗亦可发生HBV变异, 与拉米夫定发生交叉耐药。由于泛昔洛韦抗HBV作用弱, 而且治疗后亦可发生病毒变异, 同其他核苷类药物相比, 泛昔洛韦的疗效相对较差。因此, 目前主张与其它抗HBV药物和免疫调节剂联合治疗。泛昔洛韦不良反应很轻, 发生率亦不高, 可有头痛、恶心和腹泻等。

3 非核苷类抗病毒药物

由于核苷类抗HBV药物存在耐药性等问题, 寻找结构新颖、具有新的作用机制的非核苷类药物, 显得尤为重要。虽然研究尚处于起步阶段, 但是已引起广泛关注, 也发现了一些抗HBV活性较好的有希望的非核苷类化合物。

Tan等合成了一系列1, 3, 4-噁二唑类化合物, 并且对其抗HBV活性和毒性进行了评价。发现化合物 (EC50=1.63μmol/L, CC50>40μmol/L) 具有良好的抗HBV活性。

Li等筛选出化合物 (IC50=14.2μmol/L, CC50=200μmol/L) 和化合物 (IC50= 4μmol/L, SI=27) 均具有一定的抗HBV活性, 分别以它们为先导化合物, 合成了一系列具有苯并咪唑结构的化合物, 并进行了抗HBV活性和毒性评价, 在其中寻找到了一些活性更好且毒性更小的化合物。

2003年, Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的芳杂环取代的二氢嘧啶类 (HAP) 化合物。临床前研究数据显示, Bay41-4109 (IC50=0.05μmol/L, TC50=7μmol/L) 和Bay39-5493 (IC50=0.03μmol/L, TC50= 25μmol/L) 有较好的药代动力学参数, 其活性优于拉米夫定。

慢性HBV感染至今仍是一个严重的公共卫生问题。HBV自然感染病程长 (可达30~50年) , 其病程经过3个阶段, 即免疫耐受期、免疫清除期和肝病终末期, 每一阶段约10~20年。由于HBV cccDNA在肝内持续存在和复制, HBV不断发生变异, 目前的抗病毒药物尚不能完全清除;一旦停药, cccDNA重新复制, 成为慢性肝炎复发的主要原因。同时, 患者HBV DNA水平、感染方式的不同以及抗病毒药物的疗效差异性不同程度地影响了抗病毒药效的发挥, 例如母婴传播者使用3TC的疗效较差, 容易产生耐药性。由于HBV的一切活动与宿主细胞有密切关系, HBV在细胞内的寄生和复制, 直接或间接地影响宿主细胞功能和正常细胞功能。抑制HBV的复制过程将不可避免地影响正常细胞功能、产生不良反应。因此, 新一代抗HBV药物应该具有疗效显著、治愈率高、毒副反应较少且不反弹等特点, 另外作用于乙肝病毒多个靶点药物的研究, 也是今后抗乙肝病毒药物发展的主要方向。

参考文献

[1] Alter MJ.Epidemiology and prevention of hepatitis B (J) .SeminLiver Dis, 2003, 23 (1) :39-46.

[2] Heider U, Fleissner C, Zavrski I, et al.Treatment of refractorychronic lymphocytic leukemia with Campath-1H in combinationwith lamivudine in chronic hepatitis B infection (J) .Eur J Haema-tol, 2004, 72 (1) :64-66.

[3] Conjeevaram HS, Lok AS.Management of chronic hepatitisB (J.) J Hepatol, 2003, 38 Suppl:90-103.

[4]罗生强, 张玲霞.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的最新进展 (J) .中国新药杂志, 2006, 15 (12) :1023-1028.

抗流行性感冒病毒药物研究综述 篇7

1 流感病毒的结构

流感病毒属正黏病毒科, 是一种有包膜的单链RNA病毒, 自外而内可分为包膜、基质蛋白 (M protein) 以及核心三部分。其中, 包膜为磷脂双分子层, 嵌有突出膜外的2种蛋白血凝素 (Hemagglutinin, HA) 和神经氨酸酶 (Neuramini~dases, NA) 。基质蛋白M1和基质蛋白M2构成了病毒的外壳骨架。病毒核心为核酸RNA和核蛋白相缠绕而成的致密的核蛋白体及影响RNA转录复制的RNA多聚酶。

2 流感病毒感染人体的过程

目前发现, HA能促使病毒吸附到细胞上, 其抗体能中和病毒, 免疫学上起主要作用;NA能促进宿主细胞释放病毒, 故NA抑制剂能抑制病毒释放, 缩短感染过程;M2蛋白抑制剂可抑制病毒脱壳, 从而抑制其复制。因此, 流感病毒包膜糖蛋白HA和NA, 以及基质蛋白M2在流感病毒复制、侵袭中起关键作用, 是流感疫苗或抗流感病毒药物可利用的主要靶点。

3 疫苗

到目前为止, 接种流感疫苗是防治流感的基本手段, 可以预防同型流感病毒的感染, 并降低死亡率。目前广泛应用的灭活流感疫苗在同型免疫情况下, 对健康人的保护率可达70%~90%, 但对儿童和老年人的保护率仅40%~60%。在流感流行高峰前1~2个月接种流感疫苗能更有效发挥疫苗的保护作用。我国推荐接种时间为每年的9月至11月。由于每年疫苗所含毒株成分因流行优势株不同而变化, 所以每年都需要接种当年度的流感疫苗。普通流感疫苗接种对于A、B型流感具有一定的保护性, 但对H5NI病毒无预防效果。

目前我国批准的流感疫苗有3种:全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗, 国产和进口产品均有销售。每种疫苗均含有A1亚型、A3亚型和B型3种流感灭活病毒或抗原组份。这3种疫苗的免疫原性和不良反应相差不大。但需注意, 全病毒灭活疫苗对12岁以下儿童不良反应较大, 禁止接种。

4 抗病毒药物

4.1 M2蛋白抑制剂

金刚烷胺 (amantidine) 和金刚乙胺 (remantidine) 通过阻断M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放, 干扰病毒进入细胞, 使病毒早期复制被中断, 也可以改变HA的构型而抑制病毒装配, 从而发挥抗流感病毒作用。

由于M2蛋白为A型流感病毒所特有, 所以金刚烷胺和金刚乙胺仅对流感A型 (包括敏感H5N1) 病毒有预防和治疗作用, 而对B型流感无效。对无并发症患者, 口服金刚烷胺200 mg/d, 连续5~7d后排毒量减少, 症状减轻, 病程缩短。但须在发病后24~48h内服用, 否则效果不佳。

金刚乙胺疗效弱于金刚烷胺, 不良反应也较小。近来发现, 在北美, 流感病毒M2蛋白氨基酸位点31突变, 使大多数流感病毒A亚型对这2种药物开始耐药。同时, 病毒M2蛋白氨基酸位点26、27、30、31、34发生突变也导致2种药产生交叉耐药。因此, 2005年至2006年流感流行季节, 美国疾病预防控制中心不再推荐使用金刚烷胺和金刚乙胺预防和治疗。目前未见中国有对金刚烷胺和金刚乙胺的遗传学耐药特性报道。另外, Pinto等发现1例人感染禽流感病毒H5N1也对金刚烷胺耐药。其耐药性值得重视。

4.2 NA抑制剂

NA抑制剂代表药物有奥司他韦 (oselta-mivir, Tamiflu, 商品名:达菲) 和扎那米韦和扎那米韦 (zana-mivir, relenza, diskhaler) , 均为唾液酸类似物, 化学结构为环戊烷, 1999年被美国FDA批准用于流感。奥司他韦与扎那米韦极少产生耐药性, 且二者作用于NA的位点不同, 不易产生交叉耐药性。奥司他韦在体内被肝酯酶代谢为活性成分, 后者可以高度选择性与A型或B型流感病毒的NA结合, 抑制病毒脱颗粒和扩散, 因此奥司他韦与扎那米韦对A (包括H5N1) 和B不同亚型流感病毒均有效。两药疗效相当, 均可用于预防和治疗。奥司他韦国内上市有胶囊剂 (规格75mg) , 治疗和预防剂量有所不同;扎那米韦临床制剂为粉末状吸入制剂, 国内未见上市销售。

奥司他韦及代谢活性成分可分布至所有流感病毒感染的部位, 包括肺、气管、鼻黏膜和中耳。临床用于1岁以上患者A型与B型流感病毒的预防和治疗。青少年 (13岁以上) 和成人口服奥司他韦75mg/d, 连续10d可预防流感;口服奥司他韦75 mg, bid, 连续5d用于治疗, 使症状减轻, 病程缩短。最好在发病48h内服用, 否则效果不佳。奥司他韦对禽流感病毒HSNl也有较好的预防作用, 能减轻症状、降低病死亡率。但是, 也发现个例人感染禽流感H5NI病毒患者对奥司他韦耐药, 这应该引起重视。

扎那米韦吸人剂生物利用度约为20%, 几乎不在体内代谢, 肝肾毒性小, 患者耐受性好。临床上每次10mg, bid, 连续5d用于7岁以上出现流感症状48h内的患者。由于其为吸入剂, 易引起上呼吸道反应, 抑制哮喘及慢性阻塞性肺部疾病患者的呼吸功能。扎那米韦对禽流感H5N1病毒亦敏感, 尚未发现耐药报道。

4.3 新型NA抑制剂

peramivir (BCX-1812) 、BCX-2798、BCX-1827和BCX-1923均为环戊烷衍生物, 是新型NA抑制剂。据报道, 在对易感染的和健康的228名志愿者鼻内接种流感病毒A/Texas/36/91/H1N1或流感病毒B/Yamaga-ta/16/88后的24h内, 开始口服100~800mg/d peramivir, 连续5~9d发现, peramivir能很好耐受, 400~800mg/d均可以显著减少流感病毒A、B的排出;但peramivir并不能显著抑制病毒脱颗粒, 其预防作用还有待进一步研究。BCX 2798l, 在流感病毒感染小鼠肺组织培养时能抑制NA活性, 阻断病毒黏附细胞, 抑制病毒复制。peramivir、BCX-1827、BCX-1923和BCX 2798灌胃1mg/ (kg d) 时, 对感染H6N2病毒的小鼠保护率超过50%, 鼻内滴0.011mg/ (kg d) 时, 上述4种药物有效率可达100%, 与奥司他韦及扎那米韦相比较, 作用相当甚至更强。Li J等合成了16个4-三唑-扎那米韦衍生物, 发现化合物3b可显著抑制流感H5N1病毒, 等效剂量约为扎那米韦的1倍。Russell RJ等[15]通过X射线衍射在I型神经氨酸酶活性部位附近发现了一个新的药物结合靶点。

4.4 其他类

4.4.1 利巴韦林 (ribavirin)

利巴韦林为广谱抗病毒药物, 能抑制流感 (A、B型) 、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等。但是, 口服该药仅大剂量对A、B型流感有效, 有致畸、致突变和骨髓抑制作用。

4.4.2 盐酸阿比朵尔 (arbidol hydrochloride)

盐酸阿比朵尔通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞融合而阻断病毒进入细胞。成人0.2g/次, dit, 服用5d, 对A、B型流感病毒抑制率分别为80%和60%, 并具有干扰素诱导和免疫调节作用, 可以防止感染后并发症, 降低原慢性病的恶化率。

4.4.3 干扰素 (interferon, IFN)

为广谱抗病毒药, 临床制剂有IFN-α、IFN-β和IFN-γ3种, IFN-γ活性最强。干扰素不能直接中和病毒, 主要通过与靶细胞表面受体结合, 激活细胞内抗病毒蛋白基因, 抑制病毒蛋白质合成, 从而抑制病毒繁殖;还能抑制病毒脱壳、核酸复制及m RNA转录, 但不影响宿主细胞m RNA与核糖体结合, 对人体毒性小。

4.4.4 氯喹、氨溴索、克拉霉素

氯喹为4-氨基喹啉衍生物, 体外可显著抑制A流感病毒, 低p H时活性更好E。克拉霉素可以增加呼吸道免疫力, 通过增加Ig A水平及IL-12水平而发挥抗流感作用。

5 结语

抗流感病毒药物在流感防治中占有重要地位。虽然, M2蛋白上某些氨基酸位点发生变异导致金刚烷胺和金刚乙胺对A型流感病毒产生了一定的耐药性, 但令人欣喜的是, 流感病毒A、B型表面NA活性位点相对稳定, 为研发新一代NA抑制剂提供了可能。

但是, 应该指出, 抗流感药物并不能代替流感疫苗。虽然流感病毒的变异使人类无法获得终身免疫力, 但是流感疫苗仍是防治流感的基本工具。现今, 人类又受到禽流感病毒H5NI的威胁, 虽然WHO相关资料显示, H5N1、H9N2、H7N1等流感病毒仅可能通过禽鸟传染给人体, 并不能在人群之间传播;但是, 应该防范它们与人流感病毒基因发生重组, 突变出能在人群中造成较大流行的新流感病毒的可能性。而且, 已经发现有个例患者对抗流感病毒药物如奥司他韦耐药。对于禽流感病毒H5N1, 目前尚无特效药物, 接种疫苗预防仍是基本防治手段。研究发现, 从马血清中提取的高纯度H5N1病毒抗体可以大大减少感染小鼠死亡;人体临床试验也发现, 人用禽流感病毒H5NI疫苗不良反应小, 并且能达到有效预防目的。相信, 今后将不断有更新更为安全、有效的新疫苗和药物上市。

摘要：目的介绍抗流行性感冒病毒 (包括H5N1病毒) 药物的研究进展、临床应用及耐药性。方法采用近期国内外相关文献进行综述。结果疫苗能有效预防流感的发生, 抗病毒药物对流感的预防和治疗都有积极的效果, 但其耐药性的发展不容忽视。结论开发应用新疫苗及特异性抗流感病毒药物M2蛋白抑制剂和神经氨酸酶抑制剂等仍是防治流感的基本手段。

关键词：流行性感冒,疫苗,M2蛋白抑制剂,神经氨酸酶抑制剂,禽流感病毒H5N1

参考文献

[1]江振友, 唐小龙, 孙晗笑.禽流感病毒基因组研究[J].热带医学杂志, 2005, 5 (6) :686-688.

[2]Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, et al.Antivirals for influenza in healthy adults:systematic review[J].Lancet, 2006, 367 (9507) :303-313.

抗流感病毒药物 篇8

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集我科2006年—2010年进行抗病毒治疗的患者30例, 男24例, 女6例, 年龄29岁～50岁。治疗前全部做乙肝血清标志物检测 (ELISA法) , 同时检测乙肝病毒定量HBV-DNA、肝功能。大三阳:乙型肝炎表面抗原[HBsAg (+) ], e抗原[HBeAg (+) ], e抗体[抗-HBc (+) ];小三阳:HBsAg (+) , e抗体[抗-HBe (+) ], 抗-HBc (+) ;HBV-DNA≥104拷贝/m L。患者均符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[2], 且具备下列条件:外周血血小板≥100×109/L, 白细胞≥4×109/L。

1.2 治疗方法

注射用重组人干扰素α2b300万U, 隔日1次, 肌肉注射或聚乙二醇干扰素α2a180μg每周1次, 皮下注射, 疗程6个月或1年。

2 结果

在治疗过程中, 患者出现不同程度的各种副作用, 30例IFN抗病毒治疗不良反应如下:流感样症状, 发热27例, 寒战4例, 头痛6例, 肌肉关节痛5例, 乏力8例, 胃肠道反应9例, 体重减轻10例, 精神系统症状2例, 白细胞减少5例。

3 护理对策

目前用于乙型病毒性肝炎临床抗病毒治疗的IFN主要有重组人IFNα2a, IFNα2b及聚乙二醇干扰素α2a、聚乙二醇α2b[1], 干扰素-α诱导细胞产生的抗病毒蛋白能够从多个方面实现抗病毒复制作用, 抑制阻断乙型肝炎病毒 (HBV) 蛋白合成, 具有抗病毒及免疫调节的双重作用, 但干扰素属生物制剂, 治疗中极易出现流感样症状, 如发热、寒战、头痛、肌肉关节痛、乏力等, 其中发热是IFN治疗中最常见的副作用, 如我科30例治疗病例中27例出现发热症状。在IFN抗病毒的同时产生骨髓抑制作用, 患者的白细胞下降至3×109/L, 血小板减少, 用药治疗数周后, 有的患者出现疲劳、乏力、食欲减退等症状, 多数可耐受, 少数患者在IFN治疗过程中出现抑郁、焦虑、易怒等表现。我科30例IFN治疗患者中, 2例出现抑郁、情绪不稳定表现。文献报道[1]IFN治疗过程中, 患者亦有可能出现失眠、皮疹、脱发、自身免疫性疾病, 如甲状腺炎、类风湿性关节炎等。

3.1 流感样症状的护理

(1) 掌握多数患者在IFN治疗初期, 一般在注射干扰素后的2 h～4 h出现, 发热、寒战、头痛、肌肉关节痛、乏力等感冒样症状。治疗前应做好充分的心理护理, 向患者及家属介绍干扰素的副作用, 使患者对IFN方法及易出现的不良反应做到心中有数, 避免不必要的紧张与不安。 (2) 高热患者卧床休息, 病室安静通风, 及时行物理降温。如冰敷或酒精擦浴, 温水擦浴, 必要时予镇痛药物, 如扑热息痛、布洛芬等, 也可将注射时间安排到晚上, 以减轻症状, 嘱患者多饮水, 进食清淡易消化食物, 并注意观察体温变化, 注意保暖, 避免着凉。

3.2 骨髓抑制的护理

(1) 接受IFN治疗的患者应定期 (每周或每半月) 查血象, 及时发现血象的变化。在IFN治疗期间可给予口服鲨肝醇、维生素B4、利血生等。 (2) 如出现白细胞减少, 应警惕患者发生继发感染, 安排患者单住一室, 加强消毒隔离工作, 适当限制损伤皮肤黏膜的操作, 如拔牙、灌肠、使用硬牙刷刷牙等, 防止继发感染[3]。若白细胞在3.0×109/L以上应坚持治疗, 可遵医嘱给予升白细胞药物, 若低于3.0×109/L或中性粒细胞<1.5×109/L或血小板<40×109/L, 可减少IFN的剂量, 甚至停药。

3.3 情绪波动的护理

在IFN治疗中, 注意患者有无情绪改变, 如抑郁、波动、易怒、情绪时好时坏等异常改变, 发现情绪异常, 应加强心理护理, 多关心、体贴患者, 并及时与之沟通。同时, 对患者家属进行必要的宣教, 积极回答家属的疑问, 帮助患者取得家属同事的理解, 并嘱患者严格遵守医院作息时间, 增加卧床休息的时间, 保证充足的睡眠, 适当户外活动, 轻微锻炼, 生活规律。

4 护理中的注意事项

4.1 干扰素为生物制剂, 价格昂贵, 且多数患者在用药过程中会出现不同程度的不良反应, 护理人员应在治疗前配合医生进行广泛宣教, 宣传IFN治疗的有关知识, 使患者在治疗前对该药有一定的认识, 避免紧张。

4.2 治疗期间, 护士应充分了解患者既往病史、发病史及目前的治疗计划, 了解患者对治疗的态度, 及时发现和处理, 随时发现IFN抗病毒治疗中的副反应, 随时处理, 减轻患者的痛苦, 增强其完成整个疗程的信心。

4.3 多数患者出院后需继续行抗病毒治疗, 护理人员应向患者详细介绍药品的贮存方法及给药的注意事项, 即出现不良反应的护理措施。嘱患者不能擅自停药以免加重病情, 并定期复查肝功能、血常规及测量病毒的血清学指标, 使患者做到心中有数, 提高自我护理质量。

参考文献

[1]司永仁, 高军, 颜迎春.乙型肝炎抗病毒治疗[M].沈阳:辽宁科学技术出版社, 2009:161-164.

[2]中华医学会传染病与寄生虫病学分会, 肝病分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志, 2000, 8 (8) :324-329.