用药规律数据挖掘论文提纲

论文题目：结合数据挖掘的张福利教授治疗甲状腺功能减退症用药规律分析和核心处方的网络药理学机制研究

摘要：第一部分 中药汤剂治疗甲状腺功能减退症的Met a分析目的采用 Meta分析的方法评价中药汤制剂治疗甲状腺功能减退症的有效性。方法英文检索以“hypothyroidism”、“Hypothyroid”、“Hypothyreosis”、“traditional Chinese medicine”为关键词,使用逻辑运算符“AND”和“OR”链接,检索 Pubmed、Embase、The Cochrane Library 数据库。中文检索以“中医”、“中西医”、“甲状腺功能减退症”、“甲状腺功能减退症”、“临床观察”为关键词,并使用逻辑符合“或”及“和”相连接,检索CNKI、中文科技期刊数据库、中国学术期刊数据库。检索时间为2012年1月至2021年12月。纳入文献按照纳入标准与排除标准进行甄选,纳入试验组干预措施为中药口服制剂或者中药口服制剂联合西药为治疗手段,对照组干预措施为单纯服用西药,研究对象为成年甲状腺功能减退症患者的随机对照试验。对于拟纳入的文献,先通过NoteExpress软件进行剔重,再由另一位研究者复核文献题目、阅读文献摘要,剔除不符合纳入标准、符合排除标准的文献,最后阅读全文,确定纳入的文献。将最终纳入的文献使用 Cochrance量表进行文献质量评价。使用Review Manager 5.4软件对所提取的数据进行Meta分析,资料采用比值比（OR）,计量资料采用均数差值（MD）。如有异质性选择随机效应模型,具有同质性则采用固定效应模型（P＜0.1 表示有异质性,P＞0.1表示具有同质性）。结果1.本研究共纳入1 4篇中文文献,共纳入1 005例患者,其中治疗组502例,对照组503例。2.11项研究（763例患者）对临床疗效进行了评价,各研究间统计学无显著异质性（P=1,I2=0%）;5项研究（396例患者）对中医证候积分进行了评价,各研究间统计学有显著异质性（P＜0.00001,I2=88%）;10项研究对FT3进行了评价,各研究间统计学有显著异质性（P＜0.00001,I2=88%）;11项研究（723例患者）对FT4进行了评价,各研究间统计学有显著异质性（P＜0.00001,I2=89%）;11项研究（783例患者）对TSH进行了评价,各研究间统计学有显著异质性（P＜0.00001,I2=93%）;5项研究对TPOAb进行了评价,各研究间统计学有显著的异质性（P＜0.00001,I2=100%）;5项研究（共348例患者）对 TgAb 的评价,各研究间统计学有显著的异质性（P＜0.00001,I2=99%）;6项研究对血脂TG进行了评价,各研究间统计学有较显著的异质性（P=0.02,I2=63%）;7项研究对血脂TC进行了评价,各研究间统计学有显著的异质性（P=0.16,I2=90%）;6项研究对血脂LDL-C进行了评价,各研究间统计学有显著的异质性（P=0.53,I2=0%）。结论1.就有效率而言,结果显示中药联合西药治疗甲状腺功能减退症较对照组治疗在临床疗效方面具有优势[OR=3.64,95%CI=（2.36,5.62）,Z=5.83,P＜0.00001],且差异有统计学意义。2.就有中医证候积分而言,结果显示中药联合西药治疗甲状腺功能减退症较对照组治疗在中医证候积分改善方面具有优势[MD=-5.18,95%CI=（-7.51,-2.84）,Z=4.34,P＜0.00001],且差异有统计学意义。3.就FT3指标而言,11项研究评价该指标,结果显示中药联合西药治疗甲状腺功能减退症较对照组治疗在升高 FT3数值上具有优势[MD=-0.77,95%CI=（0.55,1）,Z=6.88,P＜0.00001],且差异有统计学意义。3.就FT4指标而言,有11项研究评价该指标,结果显示中药联合西药治疗甲状腺功能减退症较对照组治疗在升高 FT4数值上具有优势[MD=3.22,95%CI=（2.27,4.17）,Z=6.62,P＜0.00001],且差异有统计学意义。4.就TSH指标而言,有11项研究评价该指标,结果显示中药联合西药治疗甲状腺功能减退症较对照组治疗在降低 TSH数值上具有优势[MD=-1.96,95%CI=（-2.59,-1.34）,Z=6.14,P＜0.00001],差异有统计学意义。5.就甲状腺自身抗体而言,有5项研究评价该指标。结果显示中药联合西药治疗甲状腺功能减退症较对照组治疗在降低 TPOAb数值上具有优势[MD=-1 73.57,95%CI=（-253.96,-93.18）,Z=4.23,P＜0.0001],且差异有统计学意义;中药联合西药治疗甲状腺功能减退症较对照组治疗在降低 TgAb 数值上具有优势[MD=-55.53,95%CI=（-88.25,-18.8）,Z=3.02,P=0.003],差异有统计学意义。6.就血脂而言,有6项评价TG指标。结果显示中药联合西药治疗甲状腺功能减退症较对照组治疗在降低TG数值上具有明显优势[SMD=-0.51,95%CI=（-0.68,-0.35）,Z=6.18,P＜0.00001],且差异有统计学意义;中药联合西药治疗甲状腺功能减退症较对照组治疗在降低TC数值上具有优势[SMD=-0.43,95%CI=（-0.53,-0.32）,Z=7.88,P＜0.00001],且差异有统计学意义;中药联合西药治疗甲状腺功能减退症较对照组治疗在降低LDL-C数值上具有优势[SMD=-0.34,95%CI=（-0.43,-0.25）,Z=7.3,P＜0.00001],且差异有统计学意义。第二部分 基于数据挖掘对张福利教授治疗甲状腺功能减退症的经验探讨目的以导师门诊治疗的甲状腺功能减退症病案资料为研究对象,采用数据挖掘技术,归纳导师临床治疗甲状腺功能减退症常用药物的性味归经、药类功用及用药规律,整理和总结导师治甲状腺功能减退症的临证思想、辨治心得,为同道提供诊治参考。方法通过长期跟随导师门诊抄方学习,对2011年01月01日至2020年01月30日期间,初次因甲状腺功能减退症就诊的患者病案进行全面收集、整理,将符合纳入标准和排除标准的医案建立数据库,采用频数统计、关联规则、聚类分析等方法进行数据挖掘。在导师的校阅和指导下,提炼出治疗甲状腺功能减退症的临床经验和核心处方。结果1.性别、年龄分布:医案中女性患者205人,男性患者18人,男女患者比例约为1:0.08,年龄在40-60岁之间患者数最多,占总人数的69.51%。2.症状及舌脉分析:共统计出88种症状、640个症状单位,出现频率前10的症状分别为心悸、睡眠不安、乏力、头晕、胸闷、便秘、月经提前、痤疮、便溏,其中心悸出现频次最高,共出现51次,出现概率为22.87%。共统计出13种舌象、282个舌象单位,其中舌质象5种,包括舌质红绛、舌质红、舌质暗红、舌体胖大、舌尖红、舌质淡,其中舌红绛出现频次最高,共出现40次,出现概率为17.94%;舌苔象8种,包括舌苔黄腻、舌苔薄腻、舌苔薄黄、舌苔白腻、少苔、裂纹舌、地图舌,其中苔黄腻出现频次最高,共出现131次,出现概率为58.74%。共涉及脉象7种脉象、393个脉象单位,包括沉脉、弦脉、弱脉、浮脉、滑脉、细脉、缓脉、数脉,其中弦脉出现频次最高,共出现166次,出现概率为71.24%。3.证型分析:共提取出8种证型,湿热证占97.31%,气虚证占27.80%,饮食停滞证占9.42%,肝阳上亢证占8.52%,阴伤证占7.73%,肝胆火旺证占4.04%,瘀阻心脉证占3.59%,心阳虚证占1.79%。4.证-药关联分析:通过Apriori算法,经过张教授筛选和设置筛选条件,得到3个证-药关联规则分析,分别为湿热轻证与黄芪-陈皮-白术相关,湿热证与茵陈-枳实-半夏-陈皮-竹茹相关,气虚证与黄芪-柴胡-葛根-白术-桂枝相关。5.药物频次:共获得81种中药,总频次为4154次,其中使用频次大于30次的有34味;使用频次大于等于20次但小于30次的有7味;使用频次大于等于10次但小于20次的有10味;使用频次小于10次的32味。6.功效频次:共获得15类功效,使用频次居前3位的为补虚药（28.33%）、利水渗湿药（18.08%）、温里药（13.60%）。补虚药中使用频次最多的为补气药（主要为甘草和白术）,占补虚的45.03%。7.药物归经及性味:数据库中归经频数共11172次,其中最高为脾经（2102次,18.81%）,其次肺经（1984次,17.76%）、胃经（1832次,16.40%）、肝经（1751次,15.67%）、心经（1654次,14.80%）、肾经（1051次,9.41%）;数据库中四气频数共4154次,其中使用频次最高为温（1250次,30.09%）,其次为微寒（1022次,24.60%）、平（929次,22.36%）、寒（733次,17.65%）、微温（140次,3.37%）、凉（80次,1.93%）;数据库中的药味总频次7491,频次最高为甘（2544次,33.96%）,其次为苦（1701次,22.71%）、辛（1604次,21.41%）。8.中药关联规则分析:先进行数据优化,将导师调节当地人群体质的基础方进行删除,聚焦于治疗甲状腺功能减退症药物的关联规则分析。将频次≥15次的高频中药进行关联规则分析,获得33条规则,提取中药药对关联规则和中药药组关联规则,其中药对15条,3味药组24条,4味药组12条。在药对关联规则分析中,结合支持度和提升度,最高的为茵陈-白芷,桂枝-黄芪;在3味药组关联规则分析中,结合支持度和提升度,最高的为白芷-茵陈-白术、桂枝-黄芪-柴胡、桂枝-黄芪-白术;在4味药组关联规则分析中,结合支持度和提升度,最高的为桂枝-黄芪-柴胡-白术、桂枝-黄芪-当归-白术。9.聚类分析:使用频次＞30次的中药进行系统聚类,获得3组分别为:C 1:白芷、茵陈、竹茹、枳实、远志、桑叶、杜仲;C2菊花、川牛膝、当归、郁金、砂仁、益智仁;C3:茜草、浙贝母、柴胡、黄芪、桂枝、白术、葛根。结论通过对药物的使用频次、归经、药物性味的数据挖掘可知,导师在治疗甲状腺功能减退症的用药选择上,不局限于某经某脏而多系统同调为主。依温性药的治疗靶点,以脾、肺两脏为重而选用白术、甘草、桂枝、生姜等药,以此可知疾病治疗时要注重中焦脾气和上焦肺气的功能;选择半夏、茯神等药可知其遣方兼顾痰湿病机的治疗;选择寄生、当归等药可知导师在注重调护上焦和中焦之气正常之时兼顾下焦肾气的调理,并通过辛甘温之当归,更能补血以合气,以便更好的治疗甲状腺功能减退症。3首潜在的新中药处方,呈现出温肾阳药可配伍清热化湿药和清热凉肝药;补气药可配伍活血化瘀药,用药呈现出多治法并用的特点。从新处方治法可知,补气法和温阳法是导师治疗甲状腺功能减退症必用之治法。总结出导师临床治疗甲状腺功能减退症患者的经验为,首先考虑三因制宜和参服西药两个前提因素,再从三焦结构对病机进行整体和局部的综合考虑,最后切合多层次病机选用复法来统筹中药处方的加减及用量的设置。第三部分 数据挖掘-核心（基础）处方治疗甲状腺功能减退症的网络药理学机制目的用网络药理学分析方法筛选核心（基础方）处方（白术、甘草、当归、生姜、寄生、桂枝）的药物活性成分及作用靶点,并对靶点进行通路富集分析,从而预测其作用机制。方法在TCMSP数据库官网检索“白术”、“甘草”、“当归”、“生姜”、“寄生”、“桂枝”,再通过查阅相关网站和文献对药物活性成分对应的蛋白靶点信息数据进行补充,将未获得蛋白靶点信息的药物活性成分导入ChemMapper数据库预测出作用靶点信息。在疾病基因关联数据库（DisGeNET、Drugbank、uniprot、DDT等）中以“Hypothyroidism”、“Hypothyroid”、“Hypothyreosis”作为关键词进行检索,获取与甲状腺功能减退症相关的基因及靶点蛋白信息。用微生信在线软件绘制韦恩图得到 75个处方药物与疾病的共同靶点。将核心处方的活性成分与甲状腺功能减退症的共同基因靶点数据输入Cytoscape3.7.2软件中,绘制出“核心处方活性成分基因靶点—甲状腺功能减退者疾病基因靶点”相互作用的网络图。将处方与疾病共同靶点数据导入STRING数据库进行检索,构建PPI网络图,得到蛋白之间互相关联的数据,接着用Cytoscape3.7.2软件中的MCOD插件得到潜在的核心蛋白质功能模块。最后对核心方与甲状腺功能减退症的共同基因靶点进行关键靶基因GO与KEGG功能富集分析。结果1.核心处方共获得23 6个Target（靶点）、23 6个基因Symbol。活性成分-交集靶标网络图包含3 64个节点,1 993条边,体现了中药治疗疾病,通过多种成分联系多基因靶标,产生相互作用的特点。甲状腺功能减退症共获得 1439个疾病作用靶点。通过韦恩图显示了核心处方-甲状腺功能减退症共75个交集靶点。2.PPI网络图处理结果显示,有相关性比较强的基因有两组,分别为 IL-10、IL1B、IL4、CCL2、IL1A、CXCL10和IL6、TNF、IL2、IFNG。3.GO分析结果表明,核心处方治疗甲状腺功能减退症的机制可能与生物学进程为细胞因子的反应、细胞运动的正向调节、细胞分化负调控、对激素的反应、对无机物的反应、细胞对氮化合物的反应、细胞粘附的调节、细胞群增殖的负调控、腺体发育。4.KEGG功能富集分析结果显示,共同靶点主要富集于癌症通路、AGE-RAGE信号通路、HIF-1信号通路、Chagas疾病信号通路以及细胞衰老信号通路等,其中与甲状腺功能减退症的发生发展密切相关的信号转导通路有 AGE-RAGE信号通路、癌症信号通路、HIF-1信号通路。结论通过对核心（基础）处方治疗甲状腺功能减退症的网络药理学研究,我们推断出核心（基础）处方的主要活性成分槲皮素、山柰酚、柚皮素可能通过调节以ESR1为代表的靶点来调控AGE-RAGE、癌症通路、HI F-1、氧化应激通路等相关信号通路,干预甲状腺细胞炎性反应、凋亡等生物学进程,起到治疗甲状腺功能减退症的作用。

关键词：甲状腺功能减退症;Meta分析;数据挖掘;用药规律;网络药理学

学科专业：中医内科学（专业学位）

摘要

ABSTRACT

英文缩略语

前言

文献综述

1 现代医学对甲状腺功能减退症的研究概况

1.1 甲状腺功能减退症流行病学特征

1.2 甲状腺功能减退症病因及发病机制

1.3 甲状腺功能减退症的诊断标准

1.4 甲状腺功能减退症的西医治疗现状

2 中医对甲状腺功能减退症的认识

2.1 甲状腺功能减退症的中医病名来源

2.2 甲状腺功能减退症的中医病因病机

2.3 中医药治疗甲状腺功能减退症的药理机制研究

2.4 甲状腺功能减退症的针灸治疗现状

2.5 甲状腺功能减退症的中医汤剂治疗现状

2.6 名老中医治疗甲状腺功能减退症的经验举隅

3 问题与展望

参考文献

第一部分 中药汤剂治疗甲状腺功能减退症的Meta分析

1 资料与方法

1.1 数据来源

1.2 纳入标准与排除标准

1.3 数据提取

1.4 质量评价标准

1.5 研究路线

2 结果

2.1 文献检索结果

2.2 纳入研究的一般情况和质量评价

2.3 结局指标分析结果

3 讨论

参考文献

第二部分 基于数据挖掘对张福利教授治疗甲状腺功能减退症的经验探讨

1 研究目的

2 研究内容

2.1 病例来源

2.2 诊断标准

2.3 研究方法

2.4 研究路线

3 研究结果

3.1 基本信息

3.2 症状频次

3.3 舌脉频次

3.4 辨证分型

3.5 证-药关联分析

3.6 药物频次

3.7 中药功效类别分析

3.8 中药归经分析

3.9 中药药性分析

3.10 中药药味分析

3.11 中药关联规则分析

3.12 聚类分析

4 讨论

5 张福利教授治疗甲状腺功能减退症的经验

5.1 治疗甲状腺功能减退症需考虑的两个前提因素

5.2 对甲状腺功能减退症疾病病机的把握

5.3 治法搭配

5.4 选方用药经验

5.5 张福利教授治疗甲状腺功能减退症的核心(基础)处方的选定

5.6 导师治疗甲状腺功能减退症经典病例举隅

参考文献

第三部分 核心(基础)处方治疗甲状腺功能减退症的网络药理学研究

1 材料与方法

1.1 核心处方相关靶点筛选

1.2 甲状腺功能减退症相关靶点筛选

1.3 核心处方成分-甲状腺功能减退症靶点PPI网络构建

1.4 核心处方成分-甲状腺功能减退症靶点功能与通路的富集分析

1.5 核心处方成分-甲状腺功能减退症靶点-通路网络图的构建

1.6 研究路线

2 结果

2.1 核心处方活性成分靶点的获取

2.2 活性成分-交集靶标网络的分析结果

2.3 甲状腺功能减退症作用靶点蛋白

2.4 核心处方-甲状腺功能减退症交集靶点韦恩图

2.5 核心处方治疗甲状腺功能减退症的PPI网络构建

2.6 功能与通路的富集分析

2.7 核心处方成分-甲状腺功能减退症靶点-通路网络图

3 讨论

参考文献

全文结论

全文创新性

致谢

个人简介