化药6类仿制药研究

化药6类仿制药研究（精选1篇）

篇1：化药6类仿制药研究

Lvyou123整理 2010.9.25 化药6类仿制研究 目录

1.化药6类仿制药研究要求…………………………………………1

2.化学药物六类仿制需要提交的申报资料目录……………………5 3.仿制药研究前期准备工作…………………………………………7 4.仿制药研究开发采购物品及说明…………………………………10 5.仿制药研究开发处方工艺研究……………………………………12 6.仿制药研究开发质量研究…………………………………………13 7.仿制药研究开发稳定性研究………………………………………14 8.仿制药研究开发药理毒理研究……………………………………15 9.仿制药研究开发注册申报…………………………………………16 10.仿制药申请注册流程………………………………………………17 化药6类仿制药研究要求

根据药品注册管理办法附件二规定药物注册六类药物即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。

第十二条 仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。

第一百三十六条规定国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定。第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

第七十三条 仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。

按管理办法理解，仿制药的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，体现了药品质量的监管上升到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”（现场核查、审评结论、生产检查及药检报告）等要求的提出正是体现仿制药强调生产制备的理念。

同时，仿制药特点突出“同”字，即与被仿制品具有相同的活性成分，给药途径，剂型，规格和相同的治疗作用，要想达到这个目标必须保证仿制药与被仿制品物质基础一致和治疗作用一致，研究方向必须从这两方面下功夫。仿制药的申请单位必须是药品生产企业，并且与其生产许可证载明的范围一致，如果没有相应的剂型或车间，应该先在许可证增项后，购买相应的车间设备，在拟建车间生产样品，样品生产过程应符合《药品生产质量管理规范》的要求。新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1.对被仿制药品选择提出要求

注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础 2.增加生产现场检查项目

注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。

原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。

这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。3.需要提供工艺验证工作

八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。

工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。其中小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过工艺验证，能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。因仿制药研究工艺研究目的明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或100对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。

4.按照申报生产的要求提供申报资料

申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作，保证大生产样品的质量与临床用样品的质量一致，保证临床效果的有效性，同时最大程度保证大生产工艺与申报工艺的一致性，有效地贯彻GMP，按照国家批准的生产工艺就能生产出合格的药品。5.强调对比研究

管理办法附件2要求应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究。仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全有效性，仿制药通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。通过对比研究来判断两者质量是否一致，但对比研究不同于对比

检验，研究的项目应全面，方法也不仅限于原标准，但方法要经过验证或与药典等法定标准比较，由于处方工艺不可能与仿制药完全相同，所以首先验证原标准是否适应于仿制品，如不适合的话，应通过全面的质量研究制定适合工艺的个性化标准，但必须通过严格的方法学验证工作，有充足的理由。

对比制剂的选择首选原研厂家品种，因国内虽然很多品种上市很久，但由于历史原因和当时的基础研究，临床研究不严谨和规范，不良反应监测体系不完善，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，上市产品的杂质含量已明显高于FDA、ICH等，但由于历史原因已经批准，无法要求其提高标准或撤市，而新报批的仿制药必须同国外制剂对比，尤其是杂质的种类和个数不能多于原研药品，否则不予批准。

对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这是一种静态状况下的情况反映，样品制备后初期的质量等同难以推断贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性，尤其是制剂中主药所处环境与原研药不相同，有条件的可以进行稳定性的对比研究（影响因素试验、加速试验等），主药化合物与辅料进行充分的接触和作用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解动力学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安全有效性、贮藏条件及有效期奠定坚实基础和科学依据。仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品，在立体方向上把好质量关，选种和参比制剂，全面分析被仿制药品，确定研究达成的目标，从而确定自身的工艺处方及质量标准，严格按照国家要求保证大生产的可行性和稳定性，以往广种、粗滥造的思路取应耕细作，质量为上，不断创新与质量是医药持续发展的必由之。化学药物六类仿制需要提交的申报资料目录

根据药品注册管理办法附件规定，化药六类药物注册申报需要提交的项目表如下： 一 综述资料：

1、药品名称

2、证明性文件

3、立题目的与依据

4、对主要研究结果的总结及评价

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献

6、包装、标签设计样稿 二 药学研究资料：

7、药学研究资料综述

8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料｛单独申请注册药物制剂，必须提供原料药的合法来源证明文件，一式2份，分别放入资料项目2的资料和资料项目13号的资料中。使用国产原料药的申请人，应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。使用进口原料药的，应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中，研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。｝

9、确证化学结构或者或组份的试验资料及文献资料

10、质量研究工作的试验资料及文献资料

11、药品标准草案及起草说明，12、样品的检验报告书

13、辅料的来源及质量标准

14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料

15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 三 药理毒理研究资料：

16、药理毒理研究资料综述

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。（局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。）四 临床研究资料：

28、国内外相关的临床研究资料综述

29、临床研究计划及研究方案 30、临床研究者手册

31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

32、临床研究报告

注：其中，29～32项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效性实验，一般为18至24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。原料药一般不用进行临床试验。仿制药的立项准备工作 药物研发立项三大主要因素 1）市场因素：

企业生存根本：追求利润最大化的，正像余世维的一句名言所说“除了利润，什么都是假的”；

2）法规因素：

一定要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护，不要“知其不可而为之” ； 3）技术因素：

自己研发还是采用外协，与人合作方式。仿制药研究前期准备工作

一、调查产品相关资料

初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额，销量，药物的研究历史等安全有效性信息，有无专利和保护信息和技术壁垒情况。

二、综合评估：

撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据，产品有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优势和劣势，经费预算与市场回报。

三、是否有合法原料提供，原料价格。

化学药物研发的初始点即是有合格的原料药作为基础，必须有合法的原料，如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明，对于原料药的购买来源可以选择国家食品药品监督批准的原料厂家进行购买有批准文号的原料药，也可以购买国外厂家的原料，但必须提供合法的证明文件，价格可以通过网络上查询，电话沟通商定。对于仿制原料的话，必须进行药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须于制剂一同申报。

四、临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料

必须拿到产品的说明书，了解药物的临床应用情况，不良反应，药理毒理等相关资料，美国上市药物可以通过FDA网站查询橙皮书，欧洲EMEA网站查询或通过查询，或通过原研厂家网址查询到，对于在美国上市的药物的临床情况可以通过查询。

五、国内及进口制剂剂型及规格

全面掌握拟仿制药物的国内已上市产品情况，包括上市的剂型规格，厂家，具体信息通过国家食品药品监督管理局数据查询得到。

六、产品质量标准

仿制药品的相对容易之处就是有可借鉴的资料文献较多，其中药物质量标准最重要，要想方法查阅到产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，对国内产品可以通过药典，卫生部标准，监督管理局批准的注册标准找到，对标准进行理解和消化，并试着草拟自己的标准，进口标准正常途径取得很困难，就必须想方法得到，那是重要的检测方法及限度的参考标准。

七、工艺研究资料

因为是仿制药，参考的文献资料很多，工艺相对成熟，可以通过维普，cnki，博硕论文，专利查阅到合成工艺和制剂工艺，或者查找相同剂型药物的工艺研究资料，对其进行分析汇总，形成自己的研究方案。

八、专利情况

专利的查询一定要重视，不能侵犯专利，否则以后的麻烦很多，要把国内外的专利都查阅齐全，国外的专利可以作为文献参考资料，国内的专利一定要重视，不能侵权，但由于是仿制药，化合物专利等大多已经过期，没有过期的专利大多可以绕过去，中国专利可以到国家知识产权局查阅，但要保证专利查齐全。

九、国家政策情况

对研究的药物要保证是国家鼓励的研发方向，查询该药物是否是国家医保品种或者新农合目录品种，十、生产注册情况

对仿制药品种的立项，要看仿制厂家的多少和原研厂家情况，最好原研药厂是知名厂商，该药物是今年来批准的，这样可以保证药物

临床的安全有效性，有说服力，多于国内注册的厂家信息查询齐全，都有哪些厂家申报，申报的剂型和规格，现在进行到什么程度一定要了如指掌，另外对国内仿制生产商也要有一定得了解，了解该药物的国内市场情况如何，销量是否很大。

十一、列出开发本品存在的风险和难题

综合以上信息，列出研究开发本品的市场可行性，政策可行性和技术可行性及遇到的困难，风险及拟应对的方法。

仿制药研究开发采购物品及说明

一、原料的采购

如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件，并要注意原料的种类，是注射剂别的还是口服级别的，原料的包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料的采购量是否充足，价格如何等。

二、辅料和包材的采购

要保证辅料和包材的合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略知道所用辅料和包装材料的种类和用量，厂里已有材料不需购买，没有的在国家批准的厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材的厂家资质（生产许可证和营业执照，gmp证书），药品包装材料和容器注册证，发票，检验报告，标准，购销合同等的复印件。要注意辅料的种类，有食用，药用和注射级之分，辅料的规格，级别，是否为药用，辅料的标准及辅料包材的用量及用途。辅料采购后还用根据企业自身情况，拟定检验标准，对辅料包材进行检验，出具检验报告书。

三、对照品的采购

针对拟仿制品，首先查询国家中检所有无标准品提供，如中检所能提供标准品的话，就容易多了，直接购买充足的合法途径对照品即可，如果中检所没有标准品提供的话，可以在国内外其他厂家购买，但要保证合法性，采购时要注意对照品的种类，是否需要购买异构体，对照品的规格及用途，是定性还是定量使用，采购量是否充足，价格如何。

四、对比药物的购买

仿制药无必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，所以要购买市售品，重点购买原研药物，另外购买一部分国内仿制品进行全

面研究更具有说服力，注意市售品的生产厂家，剂型和产品规格及包装规格，采购量是否充足，必须提供购货发票，如果有质量标注那就更好了。仿制药研究开发处方工艺研究

一、处方工艺摸索 1.1 剂型的选择

因为仿制药，剂型的选择参考国内外上市品剂型即可 1.2 处方的设计

处方的组成可以参考原研处方设定，可以参考原研处方的辅料组成，对辅料的用量可以根据其常用量来摸索试验，如果不能达到理想的结果，可以参考国内首仿处方工艺设定，或者参考该剂型常用处方工艺设定，如果无法获得原处方组成和工艺的，可以根据剂型，常用辅料及其用量，参考中国药典制剂通则和药审中心指导原则及电子刊物自行设定。1.3 处方的筛选与优化

根据设定的处方和工艺制备样品，通过影响制剂质量的相关项目进行基本性能评价，如考察颗粒的流动性，片剂的崩解时限，溶出度，注射剂的pH值，初步确定两个或三个较好的处方。

1.4 处方的确定

对初步确定的较好处方，分别制备小样，对小样品进行影响因素考察，用短暂的稳定性作为评价指标选择最优秀的处方为拟定处方，并初步确定工艺过程。

二、中试生产，完善处方工艺

根据确定的处方与工艺，使用大生产设备，达到中试生产规模，完善处方与工艺，生产三批样品，并填写批生产记录，确定各步操作的控制项目及其参数和其范围，作为质量研究和稳定性研究样品。对样品进行检验（检验标准可参照原研、国内首仿标准或药典中相同剂型制剂标准的检测项目拟订的本品质量标准草案）。产品合格继续进行工艺验证，产品不合格的话，修订处方与工艺。

三、工艺的验证

根据处方与工艺，在生产车间，达到批量级的生产规模生产三批制剂，填写批生产记录，作为工艺验证研究样品，最大限度的保证生产工艺与申报工艺的一致性，保证始终如一能生产出合格的样品。仿制药研究开发质量研究

如果有原标准，以现有标准为依托，主要参照现行标准中的方法，对主要方法学进行验证，并进行仿制药与被仿制药的全面质量比较。为全面考察产品质量，必要时增加标准以外的项目研究。如无标准参考或原标准不适用，可参考化学药物质量控制分析方法验证指导原则进行质量研究，参照药典同剂型标准拟定本品的质量标准草案，检测的项目要根据剂型的特点，药物的特点确定。

对中试三批样品和对比制剂进行各个检测项目的研究检验，一般包括以下项目的检测： １）、性状和外观 ２）、鉴别，包括理化鉴别和色谱鉴别项目 ３）、检查

３.1一般检查项

按照制剂通则检查即可。

3.2微生度限度（无菌，细菌内毒素）检测 需要进行完整的方法学试验 3.3片剂的溶出度

可以验证原标准，如果原标准适合仿制品，可以沿用原标准方法，如原标准方法不适合，可以用一批制剂进行溶出介质的选择，溶出介质体积的选择，溶出方法（转篮法与桨法）的选择，溶出度测定方法的验证等方法学试验，确定方法后，进行三批制剂和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行f2因子分析，考察溶出度是否与参比品有差异。3.4有关物质

可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法，如果不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。3.5含量测定

可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法，如果不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。

根据拟定的标准草案，检测三批中试样品，并出具检验报告书。仿制药研究开发稳定性研究

一、影响因素试验

取一批制剂进行高温，高湿，强光照试验研究，检测指标参考质量标准草案。

二、长期加速试验

参考化学药物稳定性研究技术指导原则，根据产品的特点和剂型常用包装材料确定包材，对三批中试样品进行长期加速稳定性研究，按照质量标准草案进行检查，确定药物的稳定性，为包装材料的选择和药物有效期的确定提供依据。仿制药研究开发药理毒理研究

大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这中情况下可以查阅国内外文献数据，找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结，对要求进行研究的可以委托给相关单位完成，但必须签订合同书，并将合同书和报告书上该有委托单位印章。仿制药研究开发注册申报

仿制药研究开发注册申报流程见附件，特别注意仿制药的现场检查需要提供动态三批，8号申报资料中必须提供工艺验证资料及其内容。仿制药注册申请流程

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