β2肾上腺素能受体

β2肾上腺素能受体（精选六篇）

β2肾上腺素能受体 篇1

本研究采用DNA测序法测定老年人β2AR基因编码区及调控区5个位点-47 T/C、 -20 T/C、 46 A/G、 79 C/G 和 252 G/A的基因型,进而确定单倍型,并确定β2AR基因5个位点之间的连锁不平衡程度。

1 对象与方法

1.1 对象

这是一项以人群为基础的病例对照研究,本研究共包括182例居住在南京地区的老年人,其中哮喘组70例,均符合支气管哮喘的诊断标准,其中男34例,女36例,年龄60～68岁,平均(63.2±5.6)岁;对照组112例,来自本院的健康体检者,其中男55例,女57例,年龄60～65岁,平均(60.7±4.8)岁。

1.2 方法

1.2.1 β2AR基因多态性的检测采用PCR及DNA直接测序法:

(1)每个受试者均抽血5 ml,用微量DNA抽提试剂盒抽提其基因组DNA;(2)包含β2AR基因5个位点-47 T/C、 -20 T/C、 46 A/G、79 C/G 和252 G/A的710 bp片段的扩增[6]:上游引物:5′CACCACAGCCGCTGAATGAGG 3′,下游引物:5′GGCTTGGTTCGTGAAGAAGTC 3′,反应条件:预变性94 ℃,90 s,变性94 ℃,45 s,退火68 ℃,90 s,延伸72 ℃,4 min,共30个循环,最后在72 ℃延伸8 min;(3)这710 bp的PCR片段以试剂盒纯化并用荧光标记法测序,不能确定的标本再进行双向测序。

1.2.2 统计分析:

计算各组基因型频率及等位基因频率,确认其是否符合Hardy-Weinberg平衡;β2AR基因多态性位点基因型频率及等位基因的频率比较用卡方检验;位点之间的连锁不平衡用确切概率法分析。所有的统计在SPSS 11.5中进行。

2 结果

2.1 2组β2AR 5个位点的基因型频率比较

每个基因型位点的频率均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),哮喘组及对照组5个位点的基因型分布频率的差异无显著性(P>0.05)。

2.2

所有测定对象5个位点基因型组合的分布频率,共有8种基因型组合,其中3个为纯合型单倍型,分别为TTACG(58例),TTGCA(18例)和CCGGG(2例),共78例。

注:Het为杂合型

2.3

在78例纯合单倍型中, 46与79位点所组成的单倍型与其他3个位点之间存在的连锁不平衡,经确切概率法检验,-47、-20、252位点上的2个等位基因与3种单倍型之间具有明显的连锁不平衡(P均<0.01)。

3 讨论

目前在β2AR基因编码区及调控区共发现13个SNPs,编码区9个。编码区的2个常见的非同义SNP,即46位和79位上的A突变为G和C突变为T,导致16位上Arg突变为甘氨酸(Gly)和27位上的谷氨酰胺(Gln)突变为谷氨酸(Glu)。大多数对这些多态性的功能研究表明,Gly16与促进β2AR下调有关,而Glu27则抵抗受体的下调[4]。起动区有8个突变位点,其中有一个可导致氨基酸序列的改变,即β2AR转录体mRNA的5′未翻译区有一个5′-LC,内含一小段开放性阅读框架(ORF),编码一个19个氨基酸多态(BUP),这一区域有一个常见的多态性,即在-47位上的T 代替C,导致编码的-19位上Arg到Cys的改变[5]。体外研究表明这个多态性改变了β2AR mRNA的翻译,调节着β2AR表达,即Cys19能增强β2AR表达,而 Arg19则抑制受体的表达[5]。重要的是5′-LC这一多态性与编码区16位和27位存在着明显的连锁不平衡。

本研究首次在老年人群中用DNA测序法进行β2AR 5个位点(-47 T/C、-20 T/C、46 A/G、 79 C/G 和 252 G/A)多态性/单倍型与哮喘表型的相关研究。研究的结果表明β2AR的5个位点的基因型在哮喘组与对照组之间分布频率的差异无显著性,这与国内报道的相一致[7]。有报道白种人各位点的基因型分布频率差异有显著性(P<0.01)[8,9]。这说明人种不同,基因型的分布频率也不同。为了消除杂合型基因型确定单倍型的不准确性,单倍型的确定采用5个位点均为纯合型的基因型来分析,在所研究的人群中共发现3个常见的单倍型,分别为TTACG,TTGCA和CCGGG,这3个单倍型可以从46A/G(Arg16Gly )和79C/G(Gln27Glu)这2个位点来确定,即Arg16/Gln27、Gly16/Gln27、Gly16/Glu27。我们在所有受试者中未发现Arg16/Glu27这一单倍型,这与国外的研究完全一致[10]。本研究发现β2AR调控区与编码区之间存在着明显的连锁不平衡,如-19位上为Arg,其编码区的16和27位上必为Gly16Glu27;而-19位上为Cys,其编码区的16和27位上大部分为Arg16Gln27,小部分为Gly16Gln27。β2AR单个SNP不能预测其复杂的单倍型,但从这2个位点(46和79位)而无需从所有5个位点的基因型组合来确定单倍型可以在一定的可信区间内预测所有的的β2AR单倍型。

本研究发现老年人β2AR单倍型/多态性不是哮喘发病的遗传决定因素,β2AR基因5个位点之间的连锁不平衡性可能影响哮喘的临床表现。这要求将来的研究能否将这些发现应用于临床,并能确定所有β2AR的单倍型/多态性,特别是β2AR的3′端的SNPs以预测与哮喘及其表型关系。

参考文献

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[2]Postma DS,Bleecker ER,Amelung PJ,et al.Genetic sus-ceptibility to asthma:bronchial hyperresponsiveness coinher-ited with a major gene for atopy[J].N Engl J Med,1995,333(14):894-900.

[3]Ober C,Tsalenko A,Parry R,et al.A second-generation genomewide screen for asthma-susceptibility alleles in a founder population[J].Am J Hum Genet,2000,67(5):1154-1162.

[4]Green SA,Turki J,Bejarano P,et al.Influence of beta2-adrenergic receptor genotypes on signal transduction in hu-man airway smooth muscle cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol,1995,13(1):25-33.

[5]McGrawDW,Forbes SL,Kramer LA,et al.Polymorphisms of the5′leader cistron of the human beta2-adrenergic recep-tor regulate receptor expression[J].J Clin Invest,1998,102(11):1927-1932.

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β2肾上腺素能受体 篇2

1 资料与方法

1.1 资料来源

分别以“Beta 3肾上腺素能受体”、“β3肾上腺素能受体”、“高血压”和“血压”为检索词, 检索中国知识资源总库、万方数据资源系统和维普资讯网;以“Beta 3 adrenergic receptor”、“β3adrenergic re-ceptor”、“Beta 3 adrenoceptor”、“β3adrenoceptor”、“ADRB3”、“Hypertension”和“Blood pressure”为检索词, 检索Pub Med和Cochrane Library数据库。辅以文献追溯及手工检索, 收集截止2013年12月公开发表的有关ADRB3基因与高血压相关性的文献。

1.2 文献纳入与剔除标准

①公开发表的关于中国EH与ADRB3基因Trp64Arg位点多态性的病例对照研究;②研究方法和对疾病的诊断及研究因素的定义相似;③样本量明确, 包含基因型频率或等位基因频率;④基因分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律 (Hardy-Wein-berg law of genetic equilibrium, HWE) ;⑤对重复报告、研究质量差 (如设计、统计分析等) 、信息少或数据不完整而无法利用的文献进行剔除。两名研究者分别独立地根据LICHTENSTEIN等的标准[4], 对每篇文献进行质量评价, 遇到不同意见时通过集体讨论达成一致。文献筛选流程见图1。

1.3 统计分析方法

计算合并比值比 () 和95%置信区间 (95%CI) 。异质性检验所得的统计量I2值用于描述效应估计的总变异中由于各研究间的异质性而不是抽样误差所引起的变异所占的比例[5,6]。另一个统计量P值用于描述各研究因素结果的一致性。利用I2值和P值综合评价, 如果异质性检验无统计学意义, 采用固定效应模型;如果异质性检验有统计学意义, 则采用随机效应模型[7]。采用Egger回归法[8]和Begg轶相关法[9]检验漏斗图的对称性, 评估发表偏倚。用失安全系数 (Nfs) 对发表偏倚进行定量分析[10]。所有统计应用分析软件Review Man 5.0和STATA 11.0完成。

2 结果

2.1 纳入研究的情况

初检索文献471篇, 经筛选最终纳入文献14篇[11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24], 具体过程及结果见图1。累计样本量8 100例, 其中高血压组4 050例, 对照组4 050例, 均为病例-对照研究。入选人群来自于北京、广东和香港等地, 研究文献大部分发表于中文核心期刊。文献发表年限, 研究人群来源地, 民族等信息详见图2。

2.2 Meta分析结果

分别采用5种遗传模式进行分析。由表1可知, ADRB3基因Trp64Arg多态性在等位基因下与中国人群EH有关。在隐性模式和纯合子模式下, ADRB3基因Trp64Arg多态性与中国人群EH无关。显性遗传模式Meta分析森林图见图2。

2.3 发表偏倚的评估

用Egger回归法和Begg轶相关法对发表偏倚进行评估。等位基因模型、显性模型和杂合子模型分析结果见附表。显性遗传模式Egger法检验结果:T=0.81, P=0.436, 结果无统计学意义, 说明不存在明显的发表偏倚;Begg法检验结果:Z=0.99, P=0.324, 结果无统计学意义, 说明不存在明显的发表偏倚。从Begg分析漏斗图可知, 散点分布均匀且绝大多数在置信区间内。见图3。

2.4 失安全系数分析

分别计算等位基因模型、显性模型和杂合子模型下, P为0.05的失安全系数。由附表可知, 在等位基因模型、显性模型和杂合子模型下, 至少分别需要47篇、32篇和27篇阴性结果才能使研究结论发生逆转, 说明该项Meta分析受发表偏倚影响程度小, 结果可靠。

2.5 敏感性分析

Meta分析过程中, 删去权重最小和最大的文献后, Meta分析结果均未见逆转, 即每篇文献对其相应合并效应的影响作用几乎一致, 说明本研究结果可靠。

3 讨论

β3肾上腺素能受体基因Trp64Arg多态性是一个由密码子第64位色氨酸Trp (TGG) 被精氨酸Arg (CGG) 替换所致的错义突变。近年来, 国内外先后有学者研究该多态性与EH的易感性关系, 结论并不一致[24,25,26,27]。2010年美国塔夫茨大学医学院KITSIOS等[3]对ADRB3基因Trp64Arg多态性与EH的相关性进行了Meta分析, 认为在显性遗传模式下该多态性位点与EH相关, (, 共纳入15项研究, 样本涉及日本、意大利、德国、荷兰和中国等人群) 。进一步分层分析显示, 在显性遗传模式下该位点与白种人群高血压有关而与东亚人群无关。KITSIOS研究所涉及的东亚人群包含8项研究, 其中中国人群3项, 样本量仅为1 584例, 并不能全面代表我国的实际情况。本次对我国人群的病例-对照研究进行Meta分析, 发现ADRB3基因Trp64Arg多态性与EH易感性相关, A等位基因可能是EH发病的遗传危险因素。

血压调节是一个复杂的过程, 主要取决于心输出量和外周阻力, 其中神经调节机制发挥着重要作用。ADRB3受体属于G蛋白偶联受体家族, 是交感神经系统的重要组成部分。它通过与内源性儿茶酚胺类等物质结合, 活化腺苷酸环化酶, 促进钙离子向胞内转运, 刺激脂肪酸氧化和磷酸化, 在脂肪分解和产热过程中具有重要作用。Trp64Arg位点变异发生在ADRB3胞内第一个环上, 可导致受体结构和功能改变, 影响脂质代谢, 导致血压升高、糖尿病和肥胖等[28]。

通过严格的入选和排除标准, 本项Meta分析纳入14项研究, 累计样本8 100例。尽管Egger法、Begg法和失安全系数分析均提示不存在明显的发表偏倚, 敏感性分析也支持该结论。但研究所涉及的人群包括汉族、蒙古族、壮族和哈萨克族, 由于种族不同及各研究人群的遗传背景不同, 可能会影响结果的准确性。自1995年等[25]首次提出ADRB3基因Trp64Arg多态性与血压有关到现在近20年了, 人们对ADRB3基因与高血压的认识逐渐清晰可见, 但高血压的发生是多因素致病的过程, 涉及基因-基因, 基因-环境交互作用等。随着高速的城市化进程和人们生活方式的改变, 应进一步普及高血压健康教育, 提高知晓率, 才能逐步减少高血压对家庭、社会和经济造成的损失。

摘要：目的 系统评价β3肾上腺素能受体 (ADRB3) 基因Trp64Arg多态性与中国人群原发性高血压的易感关系。方法 检索中国知识资源总库、万方数据资源系统和美国国立医学图书馆数据库 (Pub Med) 等数据库, 收集有关文献资料。根据异质性检验结果合并数据, 计算优势比并进行发表偏倚评估和敏感性分析。结果共14篇文献符合条件纳入研究, 包括4 050例原发性高血压患者和4050例对照者, 采用固定效应模型合并数据, 结果显示ADRB3基因Trp64Arg多态性在等位基因 (^OR=1.17, 95%CI:1.061.28, P=0.0020) 、显性模型 (^OR=1.20, 95%CI:1.081.34, P=0.0008) 和杂合子模型 (^OR=1.21, 95%CI:1.081.36, P=0.0009) 与中国人群原发性高血压相关。结论 ADRB3基因Trp64Arg多态性与中国人群原发性高血压易感性相关, A等位基因可能是原发性高血压的遗传危险因素。

β2肾上腺素能受体 篇3

关键词：β3肾上腺素受体,减肥药,药物筛选,荧光素酶

β3肾上腺素受体(beta-3 adrenergic receptor,ADRB3)是β肾上腺素受体的一个亚型，是一个公认的减肥药和抗2型糖尿病药物研发的重要分子靶点[1,2]。选择性的ADRB3激动剂能增加机体的能量消耗，从而降低体重;在用啮齿动物建立的2型糖尿病模型中，ADRB3激动剂还可通过增强胰岛素的敏感性而发挥显著的抗糖尿病作用[3,4]。因此，构建合适的人ADRB3激动剂药物筛选模型对于减肥药和抗2型糖尿病新药研发具有重要意义。

我们前期对人ADRB3基因进行了克隆，并构建了其真核表达载体，发现其能在HEK293细胞中高效表达[5,6]。本研究在此基础上结合文献资料构建一种更合理的人ADRB3激动剂药物筛选模型，以期为筛选新的人ADRB3激动剂药物奠定基础。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 实验材料

人胚肾细胞系HEK293为作者实验室保存。p CRE-luc、p RL-TK、p GL3-basic、人肾上腺素能受体β3(ADRB3)质粒为作者实验室保存。

1.1.2 试剂

Lipofectamine 2000试剂购于Invitrogen公司。Dual-LuciferaseReporter Assay System购自Promega公司。异丙肾上腺素(Isoprenaline,Iso)购自太极集团公司。倍他福林(betaphrine)由重庆医药工业研究院提供。

1.1.3 仪器

CO2培养箱及化学发光检测仪Glo Max20/20 Luminometer。

1.1.4 培养基

使用RPMI1640培养基培养，添加青霉素至100 IU/ml，链霉素至100μg/m l以及10%胎牛血清。RPMI 1640培养基、胎牛血清和青霉素/链霉素均购自GIBCO公司。

1.2 方法

1.2.1 瞬时转染

质粒瞬时转染采用Lipofectamine 2000试剂进行，具体操作参见作者以往文献[7,8,9]，略有改动。转染前将细胞先以1×105/孔接种至12孔培养板，24h后待细胞密度生长至90%时遂行转染，根据实验需要设置多个转染组，包括p GL3-basic空载体转染组、p CRE-luc报告基因(包含萤火虫荧光素酶报告基因)转染组、人肾上腺素能受体β3真核表达质粒pc DNA3-ADRB3和p CRE-luc报告基因共转染组，同时，所有转染组再分别各转染入p RL-TK质粒(包含海肾荧光素酶报告基因)10ng。

1.2.2 药物处理

转染后24 h，根据实验需要，在一些转染组的细胞培养基中加入相应浓度的异丙肾上腺素或倍他福林药物，摇匀。继续放入培养箱培养24h后开始进行荧光素酶报告基因检测。

1.2.3 荧光素酶报告基因活性检测

采用Dual-LuciferaseReporter Assay System检测，具体操作参见作者以往文献[7,8,9]，略有改动。先用1×PBS将细胞洗2次，再加入1×细胞荧光素酶裂解液250μl后，置于摇床震荡，再离心后收集上清细胞裂解液。取20μl前述裂解液，加入荧光素酶检测试剂Ⅱ(LARⅡ)100μl，置于化学发光检测仪Glo Max20/20 Luminometer测得萤火虫荧光素酶的活性值。然后再加入1×Stop&Glo试剂100μl，猝灭前述反应并开启海肾荧光素酶反应，再检测海肾荧光素酶的活性值。

2 结果与分析

2.1 筛选模型的设计与构建

综合分析各种文献，我们选择灵敏度高的荧光素酶作为报告基因来建立人肾上腺素能受体β3激动剂的筛选模型。ADRB3发挥生物学效应主要通过以下途径:细胞外激动剂或天然配体结合ADRB3→Gs蛋白激活→腺苷酸环化酶(AC)激活→c AMP浓度升高→蛋白激酶A(PKA)活化→激活CRE元件结合蛋白(c AMP responsive element binding protein,CREB)→CREB与靶基因启动子区域的CRE元件结合，启动靶基因转录[1,6]。该筛选模型即依此通路而构建。

如图1所示，该筛选模型的基本实施方案和工作原理为:采用ADRB3表达水平极低的HEK293细胞作为靶细胞，细胞中同时共转染入外源的人ADRB3真核表达质粒和p CRE-luc报告基因质粒，加入激动剂处理后，即可激活ADRB3介导的信号转导通路，进而激活CRE顺式作用元件介导的报告基因表达，同时共转染入p RL-TK质粒作为内参对照，最后通过检测荧光素酶活性比值的高低即可判定激动剂的活性高低。同时，设置转染p GL3-basic载体的空白对照组、单独转染p CRE-luc的对照组，参见表1。

2.2 筛选模型条件的快速简易优化

筛选模型设计完成后，我们拟对异丙肾上腺素和pc DNA3-ADRB3质粒的转染量进行简易优化，以尽可能降低试剂的使用量和提高检测的灵敏度。

根据我们前期的研究结果以及其它研究小组的报道[6,10]，我们首先将异丙肾上腺素的浓度设置为0μmol/L、1μmol/L和10μmol/L三个浓度梯度，pc DNA3-ADRB3的转染量则初步设置为0ng、50ng和100ng三个梯度。如表2所示，报告基因检测分析结果表明:异丙肾上腺素浓度从1μmol/L增加至10μmol/L时，报告基因活性没有明显的增高，说明1μmol/L的异丙肾上腺素的处理浓度已经足够，这和我们的前期研究以及其它研究小组的报道一致;但结果同时也表明pc DNA3-ADRB3质粒的转染量从50ng增加至100ng时，报告基因活性比值的增加倍数继续升高，提示pc DNA3-ADRB3质粒的转染量可能仍需增加。

在上述基础上，我们进一步将pc DNA3-ADRB3质粒的转染量分别增加至200ng和400ng。如表3所示，报告基因检测分析结果表明:pc DNA3-ADRB3质粒的转染量从100ng增加至200ng或400ng时，报告基因活性比值的增加倍数不再增高，说明100ng的pc DNA3-ADRB3质粒转染量是比较合适的。

通过上述转染条件的快速简易优化，我们将异丙肾上腺素浓度确定为1μmol/L,pc DNA3-ADRB3质粒转染量确定为100ng。

2.3 筛选模型的正式建立与验证

如表4和图2所示，报告基因检测分析结果表明:与无激动剂处理组相比，使用已知的ADRB3激动剂异丙肾上腺素或倍他福林处理后，报告基因活性比值均显著增加(P<0.01)，说明人ADRB3激动剂筛选模型构建成功。

目前，该筛选模型已经用于我们的人ADRB3激动剂药物研发，我们已经使用该筛选模型对我们合成的13个候选小分子ADRB3激动剂的活性进行了筛选，发现了多个具有较高活性的化合物，为进一步的减肥药研发奠定了坚实基础(未发表数据)。

3 讨论

在新药研发过程中，构建筛选模型对发现新药起着十分重要的作用，它直接影响研发的效率[11]。近年来，随着报告基因检测技术的进步，基于此的新药筛选模型得到广泛应用[11,12,13,14]。这类模型在编码某种特殊酶活性的报告基因之前连接上影响靶基因表达的调控序列，随后转染进细胞，再使用荧光、发光或比色等方法测得酶的活性变化情况，从而反映化合物对特定药物分子靶标的作用强度及其潜在药物活性[15,16,17]。这种细胞水平的新药筛选模型大大提高了筛选的效率。

在本研究中，我们根据人肾上腺素能受体介导的细胞信号转导通路分子机制，在细胞水平上以c AMP应答元件(CRE)为基础，采用萤火虫荧光素酶与海肾荧光素酶为双报告基因，基于此构建了ADRB3激动剂的筛选模型，并通过使用已知的ADRB3激动剂异丙肾上腺素和倍他福林验证该模型的可靠性与有效性，结果表明本研究中建立的人ADRB3激动剂筛选模型是成功的。

根据我们的了解，其它研究者或药物研发公司建立的基于荧光素酶报告基因检测的人ADRB3激动剂筛选模型一般都是将人ADRB3表达质粒转染CHO或HEK293细胞，建立人ADRB3的稳定表达细胞株，然后再瞬时转染p CRE-luc报告基因质粒结合药物处理来筛选新的ADRB3激动剂。我们前期也采用了这一策略来构建了ADRB3的稳定表达细胞株，但我们发现，该稳定细胞株在传代培养的过程中经常发生ADRB3基因表达减弱甚至消失的现象，给新药筛选带来了很大的不稳定性和不确定性。因此，在本研究中，我们尝试将所有需要的质粒均采用瞬时转染的方式来构建人ADRB3激动剂的筛选模型。结果表明，我们的这种设计方案是完全可行的。根据我们的了解，尚没有相关文献报道，也几乎没有任何药物研发公司采用该种设计方案来进行新药筛选。

与传统的建立稳定细胞株的思路相比，本方案的更为稳定和简便易行，但其缺陷是要求细胞具有较高的转染效率以保证ADRB3的高效外源表达，同时因为每次都要进行ADRB3表达质粒的瞬时转染，需要实现制备大量质粒，筛选的费用成本略有增加。

β2肾上腺素能受体 篇4

1唐氏综合征[1]

唐氏综合征 (DS) , 21-三体综合征 (HSA21) , 又称先天愚型或Down综合征, 是小儿最为常见的由常染色体畸变性所导致的出生缺陷类疾病, 该疾病往往会影响许多其他器官, 特别是中枢神经系统。

扎莫特罗 (xamoterol) 是一种选择性的β1 -肾上腺素能受体激动剂, 研究表明扎莫特罗对中枢神经系统具有较强的作用, 并可以扭转多巴胺羟化酶基因消除小鼠的记忆提取缺陷。通过对DS模型小鼠一系列学习的记忆的行为学检测, 皮下注射选择性β1-肾上腺素受体激动剂扎莫特罗可有效逆转唐氏综合征小鼠的认知障碍。这一研究提示选择性激活β1-AR可能是恢复DS的记忆缺陷的潜在治疗策略, 但由于去甲肾上腺素系统可对心血管功能产生影响, 需要确保这种方法的安全性。

2抑郁症

抑郁症是临床常见的精神疾患之一, 其发病率和复发率较高, 且其发病率有增加的趋势, 已经严重影响了人类的健康和生活质量。抑郁症的病因及治疗机制尚不清楚。Segal等人提出:抑郁是由于中枢β1-AR及5-HT2受体上调所致, 抗抑郁剂通过降低中枢β1受体及5-HT2受体功能来达到治疗目的。众多临床现象和实验证据表明:肾上腺素受体的含量变化与抑郁症的发生有直接联系。慢性应激抑郁大鼠额叶皮层突触后膜β-AR上调, 这种上调可能是由于抑郁时突触间隙去甲肾上腺素 (NE) 持续减少而产生突触后适应性调节机制所致。但是由于抑郁症牵涉众多的递质、调质和神经肽等, 且在受体后的信号传导网络途径中还有复杂的多种影响因素, 肾上腺素受体与抑郁症的关系及其机制有待进一步研究[2,3]。

3焦虑症

焦虑症 (anxiety disorders) 是一种功能性的心理障碍, 临床上主要表现有精神上出现与实际环境不相称的忧虑烦躁、惊慌等情绪, 而患者自身无法控制这种状态的发生和发展。焦虑症的发病机制现在尚未完全清楚, 但已有研究表明其本质上是一种中枢神经系统的功能紊乱, 涉及众多的神经递质系统。研究表明[4], 脑内基底外侧杏仁核 (BLA) 的神经递质系统与焦虑样行为的调节密切相关, BLA的β1-AR参与了焦虑的调节过程。β1-AR主要存在于突触后膜, 并与Gs蛋白偶联, 激动β1-AR后, 通过直接激活腺苷酸环化酶 (AC) , 增加细胞内的环磷酸腺苷 (cAMP) 水平。增加环磷酸腺苷激活的cAMP/PKA信号通路, PKA的激活, 从而增加cAMP反应元件结合蛋白磷酸化, 磷酸化的CREB调节下游的cAMP诱导基因的表达。该信号通路存在中央杏仁核中, 与大鼠的焦虑样行为有着直接的联系。此外, β1-AR也作用于细胞产生促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) —与压力和焦虑有关的神经肽[5]。选择性激活β1-AR介导的信号通路可以产生长期的焦虑样症状。因此, 选择性的β1-AR拮抗剂可以拮抗cAMP/PKA信号通路, 降低CREB的磷酸化, 产生抗焦虑作用。已被证实的是, β1-AR对可卡因戒断引起的焦虑症状起主导作用, 通过使用选择性β1-AR拮抗剂如美托洛尔可减少大鼠可卡因戒断后的焦虑样行为[6]。这些研究表明, β1-AR阻断剂可作一个潜在的有效药物, 缓解可卡因等成瘾性药物戒断引起的焦虑样症状。

4脑缺血

急性缺血性或出血性中风引起脑损伤可导致严重的残疾甚至死亡, 缺血性脑血管疾病存在一系列的脑组织损伤、细胞致死过程, 包括兴奋性毒性产生, 活性氧的形成, 凋亡信号转导, 脑血管损伤和炎性反应, 但其原发性和继发性损伤的分子机制尚未完全明了。

研究表明[7], β1-AR位于神经胶质细胞, 并调控神经胶质细胞的活动、增殖以及蛋白质的合成。如:急性脑损伤会引起β-AR的上调, 星形胶质细胞增生, 而β-AR与星形胶质的功能密切相关。肾上腺素能受体激动剂对小胶质细胞的影响则与星形胶质细胞相反, β1-AR激动剂可抑制小胶质细胞的增殖。因此, 急性脑损伤后, 通过肾上腺素能受体的作用, 激活星形胶质细胞和小胶质细胞究竟可以产生神经保护作用, 亦或是促使神经元凋亡, 至今仍然是一个有争议的问题[8]。

5中枢镇痛作用

疼痛是一种因多种原因 (疾病、伤害刺激) 产生的痛苦感觉, 常伴有不愉快的情绪, 还可引起生理功能紊乱, 甚至休克。镇痛药 (analgesics) 作用于中枢神经系统, 通过与阿片受体 (opioic receptor) 结合, 选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛。

过去的研究显示[9], 中脑导水管周围灰质 (PAG) 是阿片类药物产生镇痛作用的中枢神经系统。PAG神经元可调节阿片介导的镇痛作用、疼痛的传递并且受GABA中间神经元的肌紧张控制。这些神经元的GABA能传递的增加, 可产生抑制超极化状态, 从而中断疼痛信号传输。通过全细胞膜片钳技术发现, 肾上腺素受体拮抗剂拉贝洛尔可通过阻断β1-AR (而不是通过α-AR、β2-AR) , 增加自发抑制性突触后电流 (sIPSCs) , 表明拉贝洛尔能通过突触前机制, 增强GABA能突触传递, 可逆地减少PAG神经元的放电频率, 从而抑制PAG神经元, 产生中枢镇痛作用[10]。

6阿尔兹海默病

阿尔兹海默病 (Alzheimer′s disease, AD) 是衰老人群中最常见的进行性认知障碍。据预测, 由于人类的寿命的不断延长, 在未来的50年中, AD的发病率将会增加3倍[11]。 AD是一种慢性的神经退行性疾病, 它的2个病理标志是Aβ在胞外沉积形成老年斑 (senile plaque, SP) 以及神经纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFT) 、神经元丢失。最近的研究显示, 脑部炎性反应是引发AD的第3个关键病理标志, 在AD进程中, 神经炎性反应参与AD早期的发病机制。

最近, 国外的研究发现[12], AD模型小鼠以及衰老小鼠的丘脑中β1-AR表达减少以及去甲肾上腺素能的耗竭。去甲肾上腺素能的耗竭又可引发炎性反应标志如CCL2, IL-1β等促炎细胞因子, 这些促炎因子又可进一步加剧Aβ的沉积。淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积激活小胶质细胞引起的炎性反应可能是 AD 的核心病理机制。研究显示[13], β1-AR与CNS系统的突出可塑性 (synaptic plasticity) 有关, 通过异丙肾上腺素 (ISO) 激活β1-AR, 从而激活ERK1/2, 上调纹状体富集的蛋白酪氨酸激酶 (STEP) , 这种激酶参与大脑众多区域中参与学习记忆的调控, 引起海马体和杏仁核的长时程增强效应 (long-term potentiation, LTP) , 增强动物的记忆巩固。

同时, 还有其他研究显示[14]选择性β1受体激动剂多巴酚丁胺对LPS诱导的海马神经元缺氧缺糖细胞模型具有一定的保护作用。可使促炎性因子IL-6和TNF-α等水平下降, 还可对抗体外神经胶质细胞谷氨酸引起的兴奋性毒性, 产生神经保护作用。这一作用提示脑内β1-AR的代谢和调节可能与AD发病、预防和治疗有一定关系, 开发β1-AR激动剂可能为AD的预防和治疗提供新的途径。

β2肾上腺素能受体 篇5

1 肾上腺素能受体相关信号传导通路在肿瘤发生和发展过程中的作用

肾上腺素能受体(adrenergic receptor,AR)属于经典的七次跨膜G蛋白偶联受体。目前研究发现,对肿瘤影响明显的肾上腺素能受体相关信号传导通路主要有c AMP-PKA信号通路、激酶信号传导通路和AR偶联离子通道途径。

1.1 c AMP-PKA信号通路

肾上腺素能受体隶属于G蛋白偶联受体大家族。研究表明,β-AR活化后的多种肿瘤细胞中都发现了cAMP途径的变化[2]。如Martin等在对表皮鳞状细胞癌的细胞实验中就发现肿瘤细胞内β-AR活化后引起了AC(腺苷酸环化酶)的应答性增多。Al-Wadei HA等[3]在吸烟与肺癌的关系研究中发现,NNK(4-甲基亚硝胺-1-3-吡啶基-1-丁酮,一种烟草特异性的亚硝胺)通过alpha7烟碱乙酰胆碱受体(alpha7nAChR)可以刺激NE的合成,而后者可以通过c AMP通路引发促瘤效应。

人们在对c AMP后续效应的研究中还发现,cAMP主要是通过激活PKA通路调控肿瘤的发展。Khan S等[4]通过细胞实验证明,肿瘤细胞释放的LMF(脂动员因子)可以通过β-AR介导的c AMP-PKA通路促进脂肪分解从而造成肿瘤恶病质。此外,美国弗吉尼亚大学医学院的一项研究也表明,cAMP-PKA通路在β-AR介导的前列腺癌细胞向神经内分泌方向的分化中起关键作用。另外,肾上腺素能受体通过c AMP-PKA通路对肿瘤的侵袭也发挥重要作用。研究发现,β-AR-cAMP-PKA信号通路可通过增强肿瘤的血管形成以及VEGF、MMP-2和MMP-9(基质金属蛋白酶2、9)等分子的表达[5],为肿瘤的转移与定居提供重要的微环境。另有研究发现,β2肾上腺素能受体激活后可通过c AMP通路降低VLA-4(一种整合素)的亲和力,从而起到降低粘附、增强肿瘤细胞侵袭血管的作用[6]。

1.2 肾上腺素能受体相关激酶信号传导途径

除了上述的c AMP通路外,肾上腺素能受体亦可以通过激酶系统调控肿瘤的发展。在一项对卵巢癌的研究中,Kimura等发现β-AR可作为促性腺激素释放激动剂(GnRHa)的一个下游分子介导丝裂原激酶/Erk激酶通路对卵巢癌造成影响。Askira等研究[2]表明,NNK可激活β1-AR/β2-AR进而磷酸化Erk1/2激酶从而促进胰管腺癌的发生发展。Schuller等[7]不仅在人类小细胞肺癌的研究之中得到了类似的结论,而且在对肺腺癌的研究中首次发现β-AR-PKA/CREB介导的信号通路亦可在肺癌中发挥作用。香港中文大学的一项研究[8]亦得出结论,尼古丁、NNK可通过激活nAChR/β-AR-MAPK/COX-2通路促进胃癌的发展。

α-AR相关激酶信号通路也在肿瘤细胞中起作用。Yao等[9]研究发现,应激引起的高水平儿茶酚胺可激活α2-AR-MAPK通路导致ABCB1基因表达上调,而后者的表达产物可以引起结肠癌细胞的多药抵抗反应,使得化疗难以达到预想的疗效。Hui等[10]在乳腺癌的研究中发现,α1-AR阻滞剂多沙唑嗪可抑制激酶信号通路引发的EGFR(生长因子受体)的活化和NF-KappaB(核转录因子)的信号传导,使得EGF(生长因子)和TNF-α(肿瘤坏死因子)表达均减少,并由此达到抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡的效用。

1.3 AR偶联离子通道

除了以上经典的信号转导效应之外,近年来,有些研究组发现了一个新的方向——肾上腺素受体偶联离子通道作用。目前研究较多的离子通道包括:钙离子通道、钾通道、钠氢转换器等。

Thebault S等[11]研究表明,α1-AR偶联钙离子通道与前列腺癌有关。该实验组通过对两种细胞株(人类前列腺癌上皮细胞和前列腺癌细胞)进行研究发现,α1-AR激活后可以耦合质膜上甘油二酯(DAG)门控的阳离子通道,从而引发阳离子膜电流的形成以及钙离子的涌入并促进癌细胞的增殖。他们的后续研究还发现,这种效应可以被α1-AR阻滞剂、瞬时受体电位(TRP)通道阻滞剂和其他类似阻滞剂所消除。Taves等[12]在对中国仓鼠成纤维细胞的研究中则发现,α1-AR通过钠氢转换器(NHE1)能够提高MMP-9的表达,从而可以促进癌细胞的侵袭生长。

Dhar MS等[13]研究显示,β-AR与乳腺癌细胞上G蛋白内向整流钾通道(GIRK)之间存在一定的功能联系,并借此发挥促进乳腺癌细胞生长的作用。该研究组还对MDA-MB-361,MDA-MB-468,MCF-7,ZR-75-1,MDA-MB-453等细胞系进行了蛋白和基因水平上的研究,进一步证实了以上结论。同时,该研究组在对肺癌中GIRK表达研究中发现,人小细胞肺癌细胞内也有GIRK的表达,并参与肿瘤生长调控。尽管以上这些研究证实了肾上腺素能受体的信号通路与离子通道之间确实存在着一定的联系,然而二者如何偶联在一起的机制目前仍旧不清楚,这还有待进一步的研究阐明。

2 肾上腺素能受体信号转导途径对肿瘤细胞细胞周期的影响

众所周知,肿瘤细胞的细胞周期调节失控,是导致肿瘤细胞可以快速、大量增殖的直接原因。Schuller等对于肺腺癌的相关研究就表明,NNK可以通过β-AR介导的花生四烯酸(AA)的释放加强DNA的合成从而促进肿瘤细胞的增殖。Kimura A等研究发现,AR中G蛋白的β、γ亚单位可以抑制促性腺激素释放激素受体的活化,而后者可以通过MAPK/ERK激酶途径使Gi/Go蛋白失活从而抑制卵巢癌细胞的恶性增殖。香港中文大学对胃癌的一项研究[8]也得到了类似的结论。他们发现,尼古丁活化β-AR后可激活COX-2(环氧合酶-2)进而影响细胞周期蛋白如cyclinD1,促进细胞周期中从G1期向S期的过渡从而引起促瘤的效应。

肾上腺素能受体对机体中存在重要的抑瘤机制--抑癌基因和凋亡调节相关分子也有影响。俄亥俄州立大学的一项胰腺癌的研究[14]发现,β2-AR活化后可以导致miRNA-132和miRNA-212的表达上调。而后者又会产生以下两方面效应:首先,这两种miRNA可下调抑癌基因Rb基因的转录,引起Rb蛋白(成视网膜母细胞瘤蛋白)水平下降;另一方面,它们可以使转录因子E2F上调。这两种效应最终促进细胞周期完成G1-S的过渡,从而促进胰腺癌的发生和发展。佛罗里达大学的一项研究[15]表明,尼古丁可以通过激活β-AR,使bad蛋白(隶属于bcl-2家族)多位点磷酸化,导致其失去促进凋亡的作用,从而成为吸烟者易患肺癌的原因之一。同一课题组的另一研究则揭示了更为详细的作用机制:NNK激活β-AR通过下游传导活化PKCiota(PKC的一个亚型),进而导致bad蛋白Ser-112,Ser-136,and Ser-155三个位点发生磷酸化,使之失去促凋亡的功效,最终导致肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)癌细胞的存活。

3 肾上腺素能受体的其他作用

除了以上所述的机制外,有些研究也提及了肾上腺素能受体的一些其他效用,但其具体作用通路尚不明确。

肾上腺素能受体可以调节细胞与抗原的相互作用。Hanai等在前列腺癌研究中发现,α1-AR阻滞剂可以通过降低前列腺特异性抗原(PSA)水平改善前列腺癌患者的症状[16]。Thomas P等在对肝癌的研究中发现,β2-AR可通过调节KUPFFER细胞与CEA(癌胚胎抗原体)的作用使得肿瘤细胞释放更多的IL-2和IL-10,从而促进肿瘤的转移。

有研究发现肾上腺素能受体还与肿瘤的恶病质有关。血浆蛋白锌-α2-糖蛋白(ZAG)作为一种脂质动员因子,可以通过增加脂肪动员和利用使得癌症病人发生癌症恶病质,而研究者通过阻滞β3型肾上腺素能受体可以将该效应完全阻滞[17]。另外,人们还发现α1-AR的减少会影响甲状腺素的作用,进而使机体发生恶病质的低血糖症状[18]。

除此之外,Sayed D等[19]的研究发现,β-AR可以上调microRNA-21,而后者可以下调SPRY2(一种磷蛋白,可抑制分支形态以及突起等副产物的生成)的表达水平,从而使结肠癌癌细胞突起生成增多,利于其侵袭与扩散。

通过深入研究肾上腺素能受体与肿瘤发生发展的关系,可以更好地理解肿瘤形成及转移的机制,进而为肿瘤的预防和治疗打开新的思路与方向。然而,目前仍有很多问题有待深入认识,比如在β-AR下游通路的研究中,PKA的作用获得了普遍认可,但是对于PKC却是各执一词,PKC在其中到底有何作用尚待研究。当然,除了以上大量研究提供的肾上腺素能受体促瘤效应的证据之外,也有研究表明肾上腺素能受体具有抑瘤效应[20]。

摘要：近年来的大量研究表明,某些外在因素或药物可以活化各种肿瘤所表达的肾上腺素能受体进而通过一定的信号转导通路引发一系列的后续效应,从而调节肿瘤的发生发展。这有助于进一步了解肿瘤的发展机制,同时也为肿瘤的治疗提供了新的靶向。

β2肾上腺素能受体 篇6

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2006年1月至2009年8月我院收治住院的CHF患者58例,其中有心肌梗死病史的28例,经皮冠状动脉成形术(PTCA)支架植入30例,做冠脉搭桥术后6例;其中男43例,女15例,年龄60～85岁,平均(71.5±9.5)岁。纽约心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅲ级46例,Ⅳ级12例。心力衰竭病程1～13年,平均4.2年。入选标准:(1)年龄≥60岁;(2)CHF病史≥3月;(3)超声心动图明确左室射血分数(LVEF)≤40%或脑钠肽(BNP)≥300 pg/ml;(4)心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级。排除标准:(1)有β受体阻滞剂应用禁忌证者:心率<60次/min,血压<90/60 mmHg,支气管哮喘,慢性支气管炎肺气肿急性发作,病态窦房结综合征,Ⅱ度或Ⅱ度以上房室传导阻滞;(2)永久起搏器植入者;(3)严重肝、肾功能异常者,肝脏转氨酶高于正常高限的2倍以上和(或)血清肌酐>25 mg/L者;(4)有恶性肿瘤者。

1.2 研究方法

CHF患者常规治疗给予扩张血管药物、利尿剂、洋地黄制剂治疗,病情稳定、停用β受体阻滞剂治疗7 d后,给予酒石酸美托洛尔治疗,初始剂量为6.25 mg,每日2次,持续2周。血流动力学稳定、心率>60次/min,每2周递增1次剂量,每次增加至上一剂量的2倍,达到最大耐受量,最终的平均维持量为(38.12±6.25) mg/d,观察6月。治疗前及治疗后均进行心脏超声、BNP检测,观察心脏功能恢复情况;24 h动态心电图监测,观察QTc、QTd和QTcd的变化。QTc、QTd和QTcd计算标准和测量方法参照以往的研究[4]。检测治疗后血常规、尿常规、血脂、血糖、肝肾功能。所有入选患者均在入选时及治疗6月结束时各取静脉血5 ml,2000 r/min离心3 min,提取血清,装入Eppendorf管,置于-20 ℃冰箱保存待测。

1.3 实验试剂及仪器

抗原肽段由上海吉尔生化有限公司合成的相当于人β1肾上腺素受体细胞外第二环氨基酸序列的抗原决定簇肽段。β1受体肽段为197～222 氨基酸序列:H-W-W-R-A-E-S-D-E-A-R-R-C-Y-N-D-P-K-C-C-D-F-V-T-N-R-C。高效液相色谱法分析合成肽的纯度≥95%。酶标仪为美国BIO-TEK酶标仪,Corning ELISA 酶标板,DNP-9082型电热恒温培养箱(上海精宏试验设备有限公司)。

1.4 血清受体自身抗体的测定及判断标准

采用SA-ELISA方法[3]。(1)用比例法,以阳性血清与阴性血清的吸光度之比,即P/N比值来判断,P/N≥2.1为阳性。P/N=(标本OD值-空白对照OD值)/(阴性对照OD值-空白对照OD值)。(2)抗体滴度的判定:将标本从1∶20～1∶160 起依次倍比稀释,以出现P/N≥2.1 的最高稀释度作为该标本的滴度。为保证试验的可靠性,每一样本双孔同时测定,批内变异系数为4.2%～5.9%,批间变异系数为7.6%。每次测定均设有空白对照和已知阴性、阳性对照。

1.5 统计学处理

计量资料以undefined表示,各组治疗前后的比较采用配对t检验,组间比较采用两样本t检验;计数资料用百分率表示,组间比较采用χ2检验。数据处理在SPSS 12.0 统计软件包上进行,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 酒石酸美托洛尔治疗前后心率、血压、射血分数(EF)和BNP的变化

酒石酸美托洛尔治疗后患者的心率和BNP值下降明显(P<0.01), EF值显著升高(P<0.05)。见表1。

注:与治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01

2.2 肾上腺素受体自身抗体阳性率和QT间期的变化

酒石酸美托洛尔治疗后,使患者血清抗β1肾上腺素受体自身抗体阳性率明显下降(P<0.01)(表2)。进一步分析表明,治疗前血清抗β1受体自身抗体阳性与QTd延长明显相关(χ2=10.44, P<0.01),治疗后两者间无相关性。见表3。

注:与治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01

注:治疗前与抗体阴性比较,**P<0.01

2.3 血清生化指标及不良反应的变化

酒石酸美托洛尔治疗组有2例发生血压偏低,1例出现心动过缓,经减少酒石酸美托洛尔剂量后恢复;治疗前后2组血脂、血糖、肝肾功能和电解质无显著变化(表4)。

3 讨论

QTd是常规12导联体表心电图上QT间期的最大值(QTmax)与最小值(QTmin)之差,QTcd是心电图导联校正QTc变异的量度。目前,QTd已成为预测室性心动过速、心室颤动和心脏性猝死的重要性指标。正常人心室复极不一致所造成的QTd很小,而在病理状态下,QTd就会明显增大[5],测定QTd较单一测定QT间期可为临床评价心室复极不均一性提供更有价值的信息。它作为一种反映心脏各部位复极化的指标,对于冠心病、急性心肌梗死、心肌肥厚、心力衰竭等引起的心肌功能的形态变化,室性心律失常的临床诊断及预后均有重要意义[6]。

严重CHF患者,由于神经内分泌过度激活,血浆中的儿茶酚胺浓度可显著增高;这不但降低了心肌β受体密度、毒害心肌、恶化心脏功能,使心衰加重,且易诱发室性心律失常,增高心室颤动和猝死的发生率[7]。动物实验表明,β1受体的自身抗体对受体有激动剂样作用,导致交感过度激活,缓慢而持续地作用于β1受体,使β1受体下调, 自身抗体对受体的长期刺激作用可以使心力衰竭恶化[2];同时,β1肾上腺素受体自身抗体可激活L型Ca2+通道,引起细胞内Ca2+浓度增加,造成膜电位波动,诱发室性心动过速或心室颤动[3],可见β1肾上腺素受体自身抗体均促进了心力衰竭患者室性心律失常的发生。但对β1肾上腺素受体自身抗体与QTd关系的研究甚少。本研究结果证实,老年冠心病心力衰竭患者QT间期延长,QTd和QTcd增大,易导致心室肌的复极不一致,引起心律失常;而治疗前β1肾上腺素受体自身抗体阳性与QTd延长呈正相关,治疗后二者间没有相关性,表明该自身抗体可能通过引起QTd延长参与冠心病心力衰竭中心律失常的发生。CHF患者的随机对照试验表明β受体阻滞剂能使心源性猝死的发生率降低40%～50%[8];同时,选择性β1受体阻滞可与肾上腺素受体自身抗体竞争β1受体结合的位点,抑制了受体自身抗体所产生的刺激作用[8]。本研究结果显示,选择性β1受体阻滞剂酒石酸美托洛尔,不仅缓解CHF的症状和体征,同时降低患者血清中β1受体自身抗体的阳性率和QT间期,有利于抑制和降低心律失常的发生。

摘要：目的 研究老年慢性心力衰竭患者血清抗β1肾上腺素受体自身抗体与心室复极离散度的相关性。方法 观察2006～2009年老年冠心病慢性心力衰竭患者58例,在强心、利尿治疗的同时,给予酒石酸美托洛尔治疗6月,检测治疗前后心脏超声、脑钠肽(BNP)、动态心电图和抗β1肾上腺素受体自身抗体阳性率的改变,同时检测治疗前后血压、心率、肝肾功能并进行比较。结果 与治疗前相比,心力衰竭患者的基础心率和BNP下降,心脏射血分数(EF)升高,心脏功能得到改善;同时发现,酒石酸美托洛尔治疗后,血清中抗β1肾上腺素受体自身抗体的阳性率均明显下降(P<0.01),动态心电图检测QTc和QTd也明显下降(P<0.01);相关性分析表明,抗β1肾上腺素受体自身抗体阳性与QTd延长有关(P<0.01)。结论 老年慢性心力衰竭患者中抗β1肾上腺素变体抗体阳性与QTd明显相关,应用酒石酸美托洛尔能有效降低β1肾上腺素受体自身抗体的滴度和QTd,从而有效预防室性心律失常的发生。

关键词：慢性心力衰竭,肾上腺素受体,自身抗体

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