白蛋白纳米粒

白蛋白纳米粒（精选八篇）

白蛋白纳米粒 篇1

1 nab-P药动力学

在药动力学特征上, 相比常规紫杉醇注射液, nab-P的优势更多。万海燕等[4]发现, 在治疗乳腺癌上, 不同于常规紫杉醇注射液的是, nab-P的最高血药浓度以及AUC等比例会随着其剂量由135 mg/m2提高到300 mg/m2的情况下增加, 线性药代动力学是nab-P在人体当中表现的特征, 这一结果能够帮助临床对紫杉醇在人体当中的血药浓度进行预测。与此同时, 相比常规紫杉醇, nab-P的表现分布容积要大, 说明在组织以及血管外蛋白上, nab-P更有亲和力。另外, 相比常规紫杉醇, nab-P在人体当中的清除速度更快, 并且没有剂量依赖性, 这就提示在研究范围当中, nab-P出现剂量饱和。

2 nab-P运转机制

作为一种新型药物剂型, 纳米制剂既有着缓释药物的作用, 又能够起到使药物生物利用度得到提高的效果, 同时还可以通过肿瘤血管EPR效应达到抗肿瘤的效果, 具有一定的靶向性, 以此对以往传统的制剂靶向性差的弱点进行克服。当前临床上已经开始使用紫杉醇纳米制剂 (又名紫杉醇白蛋白纳米粒注射用混悬液, 英文简称nba-P) 。相比常规紫杉醇, nab-P在人体当中分布的差别较大可能关系到白蛋白可以推动nab-P进入肿瘤组织 (通过内皮细胞转运) 的作用。卢玮东等[5]初步研究了nab-P的转运机制, 结果发现nab-P先是结合细胞表面的gp 60受体 (通过白蛋白载体) , 之后把细胞内蛋白caveolin-1激活, 使细胞膜内陷成caceolae, 以此使nab-P进入到细胞间隙中 (通过内皮细胞转运) 。与此同时, 该研究也发现, 在提升肿瘤组织对nba-P摄取上, 白蛋白和肿瘤细胞上过分表达的SPARC (酸性分泌蛋白) 之间的相互作用是重要因素。

3 nab-P抗肿瘤分析进展

3.1 治疗乳腺癌

乳腺癌是一种恶性肿瘤, 对女性的健康构成了很大威胁, 作为治疗乳腺癌的常用药物, 紫杉醇在临床当中起到了非常重要的作用, 然而常规紫杉醇的不良反应较多, 随着医学技术的不断发展, nab-P的安全性得到了很大提高。因为避免使用了Cremophor-EL, 通过Ⅳ期临床发现在运用nab-P时不用先服用抗过敏药物, 其MTD (最大耐受剂量) 能够高出常规紫杉醇注射液70%, 达到300 mg/m2, 并且不会发生急性过敏反应[6]。与此同时, 在临床疗效上, nab-P也取得了非常大的进步。胡建兵等[7]通过不同剂量白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性乳腺癌, 结果表明, 在nab-P的剂量为100 mg/m2时, 其有效率为14%, 其剂量达到125 mg/m2时, 有效率为16%, 9.2个月和9.1个月是中位QS, 结果提示在抗肿瘤上, 给药剂量100 mg/m2的作用相似于125 mg/m2的剂量, 并且安全性更高的为前者, 因此在临床使用上可以把nab-P的剂量定为100 mg/m2。同时, 研究证实, 白蛋白结合型紫杉醇治疗复发转移性乳腺癌疗效较好, 不良反应可以耐受。目前临床上在治疗转移性乳腺癌上已经开始联合使用多种化疗药物, 像联用紫杉醇与吉西他滨对转移性乳腺癌能够起到良好的疗效。然而还需要进一步验证nba-P联用其他化疗药物的治疗效果。有研究抽取了没有接受化疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者60例, 分别在首日以及半个月之后给予125 mg/m2的nab-P、1500 mg/m2的吉他西滨以及10 mg/kg的贝伐单抗, 以上药物重复使用30 d, 结果显示ORR为81.5%, 其中CRR为31.2%, PRR为49.4%, SD为16.5%, 11.2个月为中位PFS。以上研究结果为nab-P联合其他化疗药物治疗乳腺癌的应用提供了参考依据。

3.2 治疗非小细胞肺癌

据最新统计, 在肺癌新病例当中, 非小细胞肺癌占到80%~85%左右[8], 而在治疗非小细胞肺癌上, 紫杉醇已经得到了广泛应用。唐文等[9]选择了32例老年非小细胞肺癌患者, 给予紫杉醇135~150 mg/m2并联合卡铂 (依照浓度/时间曲线下面积=5给药) , 这一联合治疗总有效率为46.9%, 中位生存期10.4个月, 1年生存率为41.6%。其中骨髓抑制、肌肉关节痛以及脱发等是上述方案的主要毒副作用, 多为剂量限制性毒性。骨髓抑制主要以减少白细胞为主, 多数为轻中度, 给予患者G-CSF升白治疗之后会恢复到正常状态, 并且对继续化疗构不成任何影响[10], 因此, 紫杉醇联合卡铂有着较轻的毒副反应, 较好的耐受性, 为治疗非小细胞肺癌特别是晚期非小细胞肺癌打下了基础。

3.3 治疗其他肿瘤

除了在乳腺癌以及非小细胞肺癌上, nab-P能够让患者获益, 在黑色素瘤以及前列腺癌上, nab-P也能够起到应有的疗效。尤其是在前列腺癌当中, SPARC与caveolin两种蛋白大量表达, nab-P非常容易进入到肿瘤组织中, 而在nab-P治疗上, 这两种蛋白表达水平高低将成为临床指标。另外, 在治疗黑色素瘤上, nab-P也有一定的疗效, 安春志等[11]通过实时荧光定量PCR以及western blot法检测紫杉醇对B16-F10细胞bcl-2/Bax基因与蛋白水平的改变, 并以β-actin为内对照, 结果表明, 4μM紫杉醇明显改变了B16-F10细胞在24 h的Bcl-2/Bax基因以及蛋白水平。相比对照组, 紫杉醇Bcl-2基因m RNA水平相对量由 (1.54±1.20) 降至 (1.38±1.19) ;Bax基因m RNA水平相对量由 (1.36±1.14) 提高到了 (1.68±1.16) ;紫杉醇对B16-F10细胞Bcl-2蛋白相对表达量由 (1.75±1.14) 降至 (1.46±1.15) ;Bax蛋白的相对表达量由 (1.52±1.13) 提高到了 (1.84±1.14) 。这就说明紫杉醇能够通过对bcl-2/Bax基因以及蛋白水平发挥进行改善来加快凋亡速度, 在治疗黑色毒瘤上, 紫杉醇可作为策略之一[12,13]。

4 小结

白蛋白纳米粒 篇2

（广东药学院，广东省药物新剂型重点实验室，广东,广州，510006）

【摘要】固体脂质纳米粒是近年来很受重视的一种新型药物传递载体，它综合了传统胶体给药系统如乳剂、脂质体及聚合物纳米粒等的优点，具有靶向、控释、提高药物稳定性、毒性小、可大批量生产等特性，可供多途径给药。本文就近年来固体脂质纳米粒的特性、制备方法、药物释放、给药途径以及发展前景作一简要综述。

【关键词】固体脂质纳米粒；载体；给药途径

【中图分类号】R965.1【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)02-0007-04

Research advances on Solid lipid nanoparticles as new drug carrier

Chen Tongkai, Li Yuan, Lin Huaqing

（Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou provincial key laboratory of advanced drug delivery, Guangzhou, 510006）А続bstract】In recent years, the SLNshave been reported as potential drug carrier systems. They offer the possibility of controlled drug release and drug targeting and produce protection of incorporated active compounds against degradation, which combine the advantages of other traditional collodial systems(i.e. microemulsions, liposomes and polymeric nanoparticles). SLNs formulations for various application routes have been developed and thoroughly characterized in vitro and in vivo. This paper was focused on characterization of SLNs suspensions, the preparation, application routes and development prospect.ァ綤eywords】Solid lipid nanoparticles(SLNs)； Carrier； Administration routes

固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles, SLN)是近年正在发展的一种新型纳米粒给药系统，以固态的天然或合成的类脂如单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹于类脂核中经不同方法制成的粒径在50～1000nm之间的固态胶粒给药体系。这种新型给药载体使用无生物毒性的脂质作为基质，同时具备纳米粒的物理稳定性高、可控制药物释放以及良好的靶向性等优势，又兼具了脂质体、乳剂的毒性低、能大规模生产的优点，是一种极有发展前景的新型给药载体。SLN以其独特的优势成为近几年药剂学研究的热点，本文就近年来SLN的特性、制备方法、药物释放、给药途径以及发展前景作一简要综述。

1SLN的特性

1.1促进透皮吸收SLN由耐受性好的辅料组成，由于粒径很小，具有良好的皮肤黏附性，能够在皮肤表面成膜，从而起到封闭作用，减少表皮水分的流失。角质层经水合作用后，可膨胀成多孔状态，易于药物穿透，药物的透皮速率可增加4到5倍。梅之南等^[1]制备雷公藤内酯醇固体脂质纳米粒(TP-SLN)，采用改进的Franz扩散池进行体外渗透实验，结果表明，TP-SLN作为透皮给药，促进透皮吸收，延缓药物的释放，提高药物疗效，降低药物不良反应。

1.2增强药物的稳定性SLN与外水相之间不存在药物分配现象，更好的保护了药物分子，使其不发生降解，显著提高了稳定性。段磊等^[2]以具生物相容性的硬脂酸和棕榈酸作为脂质载体制备维甲酸固体脂质纳米粒(RA-SLN)，并对其药物稳定性进行分析。研究结果表明，所制备的RA-SLN分散液中有效药物含量在15mg•L-1左右，提高了有效药物含量，改善了药物稳定性。

1.3具有缓控释作用SLN中药物的释放会受到制备方法以及脂质材料、表面活性剂的用量、电荷修饰因子等多种因素的影响。韩静等^[3]用熔融-超声法制备了降香挥发油固体脂质纳米粒混悬液，同时研究了该纳米混悬液在不同溶出介质中的体外释放规律，结果表明，在不同的介质中，药物释放符合一级释放方程，且释放完全，降香挥发油固体脂质纳米粒有明显的缓释作用。

1.4具有靶向性靶向制剂可直接作用于病变部位而发挥药效，减少用药剂量，增强药物对靶组织定位的特异性，提高疗效和减少药物的不良反应。何林等^[4]制备的阿克拉霉素A固体脂质纳米粒(ACM-SLN)冻干针剂，用其给小鼠静脉注射后，采用高效液相法测定小鼠血浆和各脏器中的药物浓度，结果表明ACM-SLN具有良好的肝靶向性，SLN可以作为治疗肝脏疾病药物的良好肝靶向载体。

1.5提高难溶性药物的生物利用度许多药物在体外具有良好的药理活性，但应用于人体时却因溶解性差、口服难以吸收等原因而导致生物利用度低，限制了药物的临床应用。使用SLN作为给药载体，可以提高难溶性药物的生物利用度，改善其溶出速度，促进药物的人体吸收。田治科等^[5]采用溶剂扩散法制备西罗莫司固体脂质纳米粒，并将制备的固体脂质纳米粒对正常SD大鼠给药，以口服液为对照，通过测定血药浓度的经时变化，考察固体脂质纳米粒的相对生物利用度。与口服溶液剂相比，西罗莫司固体脂质纳米粒的达峰时间tmax无明显改变，但峰浓度Cmax提高了约1.2倍，相对生物利用度为口服液的139.0％。

2制备方法

2.1乳化蒸发-低温固化法乳化蒸发-低温固化法是国内外研究报道最多的方法，将药物与脂质溶于有机溶剂(如氯仿等)中构成油相，将表面活性剂溶于水中构成水相，在机械搅拌下将油相倾入水相中，形成O/W型乳剂，然后在减压条件下将有机溶剂蒸发，脂质逐渐从水溶液中沉淀，从而得到SLN。西娜等^[6]采用乳化蒸发-低温固化法制备羟基喜树碱的半固体脂质纳米粒(HCPT-SSLN)，用激光粒度仪测定其粒径和ζ电位，考察，SLN混悬液的物理稳定性及体外释药性质，结果表明，制备的HCPT-SSLN包封率高，稳定性好，大小均匀，体外释药具有缓释特点。

2.2薄膜-超声分散法将类脂和药物等溶于适宜的有机溶剂中，减压旋转蒸发除去有机溶剂，形成一层脂质薄膜，加入含有乳化剂的水溶液后，用带有探头的超声仪进行超声分散，即可得到小而均匀的SLN。用该法制备SLN时如超声时间过长，则可能产生金属的污染问题。王婧雯等^[7]采用薄膜超声分散法制备齐墩果酸固体脂质纳米粒，并对其包封率、形态等性质进行研究。制得齐墩果酸固体脂质纳米粒形态均匀圆整、粒径范围为(62.0±10.3) nm，包封率为98.29%，载药量为8.17%。研究表明,选择薄膜超声分散法制备齐墩果酸固体脂质纳米粒方法可行，为开发齐墩果酸新型注射制剂提供了实验依据。

2.3高压乳匀法高压乳匀法又称高压均质法，可以避免对人体有害的有机溶剂，操作简便、易于控制、适于工业化生产，它分为两种方法：热乳匀法和冷乳匀法。

2.3.1热均质法将脂质材料加热至高于脂质熔点10～15℃融化，加入药物，熔融液分散于相同温度的含有表面活性剂的水相中形成初乳，然后通过高压匀质机循环乳化即得。SLN粒径与均质压力和均质次数有关。厉英超等^[8]选择水飞蓟宾(SIL)和汉防己甲素( TET)为模型药物采用高压乳匀法将其分别包载于SLN，并在电镜下观察其形态，用葡聚糖凝胶柱层析法和HPLC测定其包封率和载药量。结果高压乳匀法制备的SIL-SLN呈球状，形态规则，包封率为95.64%，载药量为4.63%；TET-SLN呈片状存在，不规则，粒径较小，包封率为97.82%，载药量为4.76%。

2.3.2冷均质法冷匀质制备同热匀质一样，也须使药物溶解或分散在熔融的脂质中。熔化的样品在干冰或液氮中被快速冷却。冷却速度越快，药物在脂质基质中分散越均匀，含有脂质的固体药物被研磨成微粒，通过球磨或研钵研磨得到的粒子粒径大小在50～100微米范围内。低温增加脂质的脆度，因而颗粒易粉碎。然后将它们和含表面活性剂的冷冻溶液在低于脂质熔点5～10℃下高压匀质。此法适用于对热不稳定的药物和熔点低的脂质，避免匀化过程中药物向水相中流失，但该法所制得的SLN粒径较大，且粒径分布范围较宽。

2.4薄膜接触器法薄膜接触器法是一种新的制备SLN方法，先将脂质加热到其熔点以上，在外界压力作用下通过不同孔径的模孔形成微小的液滴，水相在薄膜舱中循环，将脂质液滴从出孔带出，室温下冷却即可得到SLN。Charcosset等^[9]用此法成功制备了维生素E-SLN，对影响制备因素如水相与油相的温度、油相所受的压力、模孔孔径等进行了研究。制备的维生素E-SLN粒径为175nm，包封率接近100%。此法具有装置简单，粒径可调，载药量高，可大规模生产等优点。

2.5超声-挤压过虑法超声-挤压过虑法是将在超声作用下初步分散的制剂，在高温下挤压通过微孔滤膜的方法，具有操作简单、设备投资少、脂质浓度大、无需有机溶剂等特点，非常适合科研和小型生产性SLN的制备^[10]。王艳芝等^[11]采用此法制备β-榄香烯固体脂质纳米粒，并研究超声强度、超声时间以及制备温度等因素对其平均粒径的影响，结果发现，随着超声时间的延长和超声温度的提高，过滤后SLN的平均粒径呈下降趋势，与其它因素相比，持续超声时间对平均粒径的影响较小。超声强度也可影响制剂的平均粒径，超声强度为200W时所制备的SLNs的平均粒径在122.5nm左右，超声强度增加到400W后，平均粒径降低到110.2 nm，但超声强度增加到600W, SLN的平均粒径与400W的相比没有显著变化。

2.6微乳法微乳法又称乳化-分散法，制备SLN通常先将脂质材料加热熔化，加入药物、乳化剂、辅助乳化剂和温水制成外观透明、热力学稳定的O/W型微乳，然后在搅拌条件下将微乳分散于2～3℃的冷水中，即可得到SLN分散体系。该方法十分简单，不需要特殊设备，但由于脂质粒子的固化过程是稀释过程，使得制备出的分散液的固体含量相对于其他方法要低得多。毛世瑞等^[12]以硬脂酸为油相，卵磷脂为乳化剂，乙醇为助乳化剂，蒸馏水为水相，考察影响微乳法制备SLN的主要工艺因素。研究结果发现，水相温度是影响SLN质量的重要因素。一般来说，高温条件不利于制备SLN，微乳胶粒沉淀速度越快、微乳与冷水的温差越大，SLN粒径越小。微乳各组分的配比、微乳与水相的比例也对SLN的质量有一定的影响。

固体脂质纳米粒的制备方法除了以上几种方法外，还有乳化-溶剂挥发法^[13]、热融-超声法^[14]、溶剂扩散法^[15]、溶剂挥发-超声法^[16]、高剪切乳化超声法等。

3药物释放

3.1SLN的体外释药药物在SLN中的分布主要由药物的性质(熔点、极性等)、脂质材料性质、表面活性剂浓度和工艺参数(制备温度)决定的。分布模式大概有3种^[17]：①固体溶液型，药物以分子形式分散于脂质材料中；②内核-外层型，药物浓集于外层；③内核-外层型，药物浓集于内核。何军等^[18]采用膜滤法和凝胶柱色谱法对不同方法制备的水飞蓟素固体脂质纳米粒的载药形式进行研究。结果发现，采用不同的制备方法以及不同分散溶剂均对纳米粒的载药形式有较大的影响，冷均质法制备的纳米粒药物以包裹或吸附的形式存在，以无水乙醇为分散溶剂时，药物以包裹为主；热均质法主要形成以脂质为核、药物吸附于表面的纳米粒。韩静等^[19]用熔融-超声法制备了降香挥发油固体脂质纳米粒混悬液，并研究了该纳米混悬液在不同溶出介质中的体外释放规律，结果表明在不同的介质中，药物释放符合一级释放方程，且释放完全，降香挥发油固体脂质纳米粒有明显的缓释作用。

3.2SLN的体内过程研究将药物制成SLN给药，由于降低血液中调理素在纳米粒表面的吸附等作用，使单核吞噬系统对纳米粒的吞噬降低，延长药物在循环系统的滞留时间，在血液、心脑等器官的靶向效率高于肝脾等单核细胞丰富的器官。孙洁胤等^[20]研究苦参素SLN的动物体内行为，探讨苦参素SLN作为肝靶向给药系统的可行性。大鼠尾静脉注射苦参素水溶液和苦参素SLN混悬液100 mg•kg-1后，药动学结果显示，体内过程符合二室开放模型，与苦参素水溶液相比，苦参素SLN的t1/2β延长5.5倍，AUC增加了3.9倍。小鼠尾静脉注射苦参素水溶液和苦参素SLN悬液100 mg•kg-1后，体内分布结果显示：苦参素SLN给药后在肝和血中的分布较水溶液有明显提高，30 min时药物在肝中的浓度是水溶液的12倍，相对靶向效率为360%。实验表明，SLN明显改变了苦参素的药动学行为，使消除变慢，生物利用度增加。苦参素SLN具有明显趋肝性，可靶向于肝，延长药物在血和肝中的滞留时间。

4给药途径

4.1经皮给药SLN由耐受性好的辅料组成，由于粒径很小，具有良好的皮肤黏附性，能够在皮肤表面成膜，从而起到封闭作用，减少表皮水分的流失。角质层经水合作用后，可膨胀成多孔状态，易于药物穿透，药物的透皮速率可增加4到5倍^[21]。另外，SLN具有良好的皮肤黏附性，而且黏附性随着粒径的减小而增加，局部应用后纳米粒子在毛细管力作用下相互融合、变形，能在皮肤上形成黏附性的膜，这种膜由连贯性的球体形成并在皮肤表面紧密排列，具有闭塞效应。Wissing等^[22]以不同的类脂材料制备SLN，对药物性质、粒径、脂质类型及其结晶度对闭塞效应的影响进行了全面系统的研究，证实闭塞效应与类脂材料的结晶度密切相关，过冷的熔融物没有闭塞效应。另外，粒径、药物用量、脂质浓度等因素都能影响SLN的闭塞效应的程度。刘卫等^[23]以醋酸曲安奈德(TAA)为模型药物，以三棕榈酸甘油酯为脂质材料制备醋酸曲安奈德固体脂质纳米粒卡波姆凝胶，采用改进的Franz扩散池研究了固体脂质纳米粒卡波姆凝胶的药物经皮渗透性能。经皮渗透实验结果表明，与相同药物浓度的普通卡波姆凝胶比较，固体脂质纳米粒卡波姆凝胶药物经皮渗透速率和药物24 h累积渗透量显著提高，能显著促进药物经皮渗透，有望成为新型经皮给药制剂。

4.2口服给药SLN可以液体形式口服，或制成常用剂型，如片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和粉剂等。SLN口服后，利用纳米粒的黏附性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收部位的停留时间和接触面积，提高生物利用度，减少不规则吸收。SLN还可代替赋形剂改善药物在胃肠道中的分布，控制药物从脂质基质中的释放，保护多肽类药物免受胃肠道消化酶的降解，并可能通过其他转运途径促进吸收。李厚丽等^[24]采用高温乳化-低温固化法制备檞皮素固体脂质纳米粒，并考察其理化性质及小鼠口服吸收特性。结果表明，檞皮素固体脂质纳米粒的小鼠体内吸收优于懈皮素原料药，该制剂促进了檞皮素的小鼠口服吸收。

4.3注射给药SLN制备成胶体溶液或冻干粉针后静注给药，可达到缓释、延长药物在循环系统或靶部位停留时间等作用。孙世明等^[25]研究注射用阿克拉霉素A固体脂质纳米粒(ACM-SLN)在裸小鼠体内的抗肝癌活性，ACM-SLN对裸小鼠抗肿瘤作用优于阿克拉霉素A。也有研究者用RP-HPLC法测定家兔耳缘静注ACM-SLN冻干针剂和阿克拉霉素A注射剂后不同时间血浆中阿克拉霉素A的浓度。结果表明，ACM-SLN冻干针剂有利于增加药物与肝脏肿瘤组织的接触时间，从而提高阿克拉霉素A的抗肝癌作用^[26]。

4.4肺部给药除胃肠道外，肺腔具有很大的吸收面积，且有丰富的毛细血管，又没有消化酶对药物的破坏，因此是一个很好的给药部位。另外，肺腔本身是一个开放性的器官，与注射剂相比，肺腔给药制剂没有注射剂要求高，成本相对低。目前，有关SLN肺部给药的研究进行较少。SLN水溶液雾化前后粒径分布几乎相同，只观察到很少量粒子聚集，不会对肺部给药产生影响。SLN经喷雾干燥也可制成粉末吸入剂，SLN在肺部有良好的耐受性，可控制药物的释放，并靶向于肺部巨噬细胞，治疗肺部巨噬细胞系统感染。

5结语

固体脂质纳米粒作为给药新载体，与其他胶体给药系统相比，具有以下优点：①控制药物释放和药物靶向；②增加药物的稳定性；③载药量高；④可结合亲脂性及亲水性药物；⑤载体无生物毒性。SLN因其独特而优良的性能成为国内外研究药物载体的热点，在经皮给药方面是一种有吸引力的新型给药系统。如何发展新技术，在保持SLN稳定性的同时，继续减小粒径至一个新的水平，将可能成为今后新的研究目标。随着对SLN脂质材料、释药机制、分子结构和体内药动、药效学等方面研究的逐渐深入，载药SLN技术必将不断完善，将为工业生产和临床应用创造良好的条件。

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载药纳米粒制备的研究进展 篇3

纳米粒10~100 nm范围内的粒径,可以隐藏药物的理化特性,药物在体内的过程依赖于载体的理化特性。普通纳米粒在静注之后,大都会被单核吞噬细胞系统(MPS)摄取,故能被动靶向治疗MPS相关疾病,但对其他系统疾病具有一定的局限性。将普通纳米粒修饰成长循环纳米粒,能够有效减小或避免纳米粒在体内对吞噬细胞的趋向性,或者将普通纳米粒连接上糖基、抗体、配体等,制备成主动靶向的纳米粒,是近年来的研究趋势[2]。本文就载药纳米粒的载体材料、制备方法的研究进展进行综述。

1 载体材料

1.1 生物不可降解型聚合物

此类载体在体内不能降解成可代谢产物,主要有聚丙烯酰胺类和聚甲基丙烯酸烷酯类。以聚丙烯酰胺类生物不可降解材料制备的纳米粒或纳米球,更多的应用于污水处理、造纸及石油钻采等领域[3]。王文喜[4]用聚甲基丙烯酸酯纳米粒作为反义寡核苷酸载体,能改变反义寡核苷酸在细胞内的分布,避免反义寡核苷酸被溶酶体内核酸酶的降解,增加其稳定性。但因此类聚合物在体内无法降解成可代谢产物,故较少采用此类载体材料作为体内制剂使用。

1.2 生物降解型聚合物

生物降解型聚合物包括聚氰基丙烯酸烷酯和聚酯类等化合物。前者主要为聚氰基丙烯酸的甲酯、乙酯、丁酯等,其代谢产物为甲醛,对机体有一定的毒性。聚酯类化合物有聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)等,聚酯类的载体,中间代谢产物为乳酸,在体内代谢最终以CO2、H2O的形式排泄,生物相容性更好,在研究和实际应用中更为常用。PLA、PLGA已获美国FDA批准用于注射用药。用于治疗前列腺癌的曲普瑞林注射剂(Decapepty)即采用PLGA做骨架,制备而成的微球注射剂,每次注射可以在体内缓释30 d。

1.3 天然高分子材料

亲水性聚合物包括明胶、壳聚糖、海藻酸盐、明胶、蛋白等。天然高分子材料较为常用,性质稳定,生物相容性好。明胶可生物降解,抗原性小,较为常用,如蔡梦军等[5]以明胶为载体材料,制备阿霉素明胶纳米粒,得到粒径为100 nm左右,粒径分布均匀且具有缓释效果的纳米粒。

壳聚糖具有较好的生物黏附性、促吸收效应和酶抑制载体作用等特性,使其在生物黏附给药系统、透膜给药系统、靶向给药系统及缓控释制剂的开发中倍受青睐[6]。壳聚糖的结构中含有游离的氨基,呈弱碱性,能与芳香醛或脂肪醛反应生成西佛碱(Schiff's base),可利用此特点进行交联。壳聚糖的生物相容性和生物降解性能都非常优秀,在研究中,较多应用。制成纳米粒后,其生物学性质有所改变,在体内能完全降解且具有一定的缓释效果[7]。

蛋白类常用的有牛或人的血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等,由于蛋白类交联较为容易,故研究中也常用其作为载体材料。白蛋白为内源性物质,研究发现,将其作为载体,可减少巨噬细胞对其吞噬,起到长循环的效果。由美国生命科学(American Bioscience)公司开发的白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液(paclitaxel,ABRAXANE)2005年已经上市[8],用于治疗转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。

1.4 脂质材料

以生物相容性高的高熔点脂质载体材料制备的纳米球称为固体脂质纳米球(solid lipid nanospheres,SLN)。脂质材料包括饱和脂肪酸的甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、甾体等。SLN的乳化可用磷脂等来乳化,乳化后,SLN其亲水部分朝向周围的分散介质,疏水部分插入颗粒核心。但SLN对疏水性药物包封效果较好,对水溶性的药物包封效果欠佳[9]。

1.5 磁性材料

目前较为常用的磁性材料是Fe3O4磁粉或磁流体。采用磁性材料制备的纳米粒在外加磁场的作用下发生定向移动,具有较强的靶向性[10]。磁性纳米粒的表面因Fe3O4的存在极易与商品化的硅烷试剂发生反应,使二氧化硅包覆在其表面而成复合纳米粒[11,12]。包覆在表面的二氧化硅层上的硅烷醇基团极易与硅烷试剂发生耦合反应,得到的纳米粒表面含有氨基、醛基等基团可以与多种生物分子发生键合反应。这使得磁性微球可以进一步进行修饰,达到主动靶向的目的。

2 制备方法

2.1 天然高分子载体纳米粒

2.1.1 白蛋白载体

2.1.1. 1 超声乳化法

蛋白类载体材料,先将其乳化成大小均匀的乳滴,然后再通过化学或其他方法交联,较易制得微米级的制剂,但纳米级的制剂易受分子大小及纯度的影响,在制备中,1996年Müller等[13]采用超声乳化技术可以得到粒径小于200 nm的白蛋白纳米粒。王恺等[14]采用超声乳化-化学交联法制备丝裂霉素的白蛋白纳米粒,粒径在60~100 nm。此方法主要在于超声的过程可以让乳滴粒径更小,从而交联得到粒径更小的纳米粒。

2.1.1. 2 溶剂-非溶剂化法

向白蛋白溶液中加入脱水剂如丙酮、乙醇等,白蛋白分子表面水化膜在脱水剂的作用下作用下被除去变性析出(去溶剂化),再采用化学交联剂或加热变性的方法固化纳米粒。加热的方法较易控制交联的程度,且毒性物质残留较少。如果采用化学交联剂如戊二醛或其他有机溶剂,则需除去残留戊二醛及有机溶剂以保证纯度。Langer等[15]用乙醇作脱水剂,加入到白蛋白溶液中,在Na Cl存在条件下调整p H,得到的纳米粒粒径小于300 nm。此法通过p H和盐浓度的调整,白蛋白在远离其等电点时利用带电粒子之间的斥力,可制备粒径较小的纳米粒,相比较用戊二醛交联,毒性更小

2.1.1. 3 p H-凝聚法

通过改变体系的p H值,可以使蛋白发生沉淀生成纳米粒。但仅通过改变体系的p H值制备纳米粒,不方便控制纳米粒的粒径。更多的是与盐浓度的调整结合或者加入其他溶剂来控制粒径,得到粒径均匀及外形圆整的纳米粒。Sanhti等[16]通过改变体系的p H、盐浓度,加入化学交联剂体积制备得到粒径为497.6 nm的纳米粒,外形圆整。

以上为较为常见的白蛋白纳米粒的制备方法,简单易行,溶剂残留少,制备效果佳。此外,还有报道采用快速膨胀超临界溶液法、机械研磨法等方法制备白蛋白纳米粒。

快速膨胀超临界溶液法为近10年来发展起来的一项制备超细粒子的新技术,此方法工艺流程简单,所需有机溶剂少,制备的粒子粒径均匀可调整,但产量小,且所需设备及生产调节要求高,故在药物制剂的实际生产和实验中较少报道,而主要见于化工类产品的生产和研究[17]。

机械研磨法是制备水溶性纳米粒的一种方法,将亲水性的大分子(如蛋白质、抗体、抗原、淀粉、环糊精、亲和素、链酶亲和素、聚乙二醇、聚乙烯醇、环芳烃等)与非极性或弱极性有机溶剂中具有特殊荧光性能或磁性的纳米颗粒直接混合,通过机械研磨的方法使亲水性大分子吸附在纳米粒上,待有机试剂完全挥发后,加入水或缓冲溶液溶解,再经过两次离心分离,便可制成纯的水溶性的纳米颗粒[18]。该方法已获得相关专利。

2.1.2 明胶载体

明胶具有良好的乳化性能,而且可以溶于热水,冷却后形成凝胶,利用此特性,可制备纳米球。采用先乳化,然后冷却胶凝的方法,即可制得纳米球。此方法可适用于热敏感药物。赵阳等[19]用乳化凝聚法制得低分子肝素明胶纳米粒,分散性好、粒径在40~100 nm圆形或椭圆形,包封率达80%以上。此方法简单易行,载体价廉易得,所需实验条件容易操作,所得产品质量较好,故见诸较多报道。

2.1.3 壳聚糖载体

2.1.3. 1 化学交联法

壳聚糖是甲壳素脱乙酰基后的产物,结构中含有游离的氨基,能与芳香醛或脂肪醛反应生成Schiff's碱,利用此特点可与交联剂如戊二醛等反应来制备纳米粒。在此方法中被结合的氨基失去了靶向修饰的能力。郭英等[20]于采用化学交联法制备阿司匹林壳聚糖微球,制得的微球最小粒径可达到20 nm。制得的载药微球在16 h内对药物有良好的缓释作用,在25 h之内仍存在缓药效。

2.1.3. 2 离子胶凝法

此方法通过壳聚糖带正电氨基与阴离子静电作用而发生物理交联反应形成纳米粒,在此过程中,起到阴离子作用的电解质的量直接影响到粒子的交联度,从而影响到粒径的大小、药物的释放[21]。同样,不同脱乙酰度及不同分子量的壳聚糖对纳米粒的药物释放也有影响。何文等[22]通过离子胶凝法制备了的壳聚糖纳米粒,结果表明,随着壳聚糖脱乙酰度的降低,纳米粒Zeta电位降低,粒径增大,药物包封率下降,且体外释药速度加快。

以上两种方法为最为常用的壳聚糖纳米粒制备方法。此外,去溶剂化法、乳化聚合法、液中干燥法也见诸报道,均能制得质量较好的壳聚糖纳米粒。

去溶剂化法又称沉淀析出法。其基本原理是:在高分子材料的水溶液中加入凝聚剂(为强亲水性物质如电解质硫酸钠、硫酸铵、氯化钠等),因水分子与凝聚剂结合,高分子物质的溶解度随之降低,形成分子间氢键,后从溶液中析出形成纳米粒[23]。

乳化聚合法是目前制备纳米粒的最主要方法之一。即利用表面活性剂作用将两种不相溶的溶剂制备成微乳,在微乳滴中经成核聚结团聚热处理后得到纳米粒。乳化聚合的成核机理主要是齐聚物成核与乳胶粒成核,是一种非连续成核的过程,即在乳胶粒生长阶段,胶粒数目不变,粒径不断增大。该法适用于在酸性介质中溶解度较大的药物[24]。

液中干燥法即将药物和高分子材料溶于有机溶剂作为油相,加乳化剂与水相制成O/W型乳状液。加热挥发有机溶剂即制得纳米粒。此法适合制备亲脂性药物纳米粒[25]。

2.2 固体脂质纳米粒的制备

2.2.1 纳米乳法

微乳法制备SLN。将熔融的脂质材料中加入乳化剂、药物及附加剂,通过搅拌,制成O/W型微乳,将微乳分散于冷水(2~3℃)中,便可形成SLN分散体系[26]。

2.2.2 高压乳匀法

也称之为熔融-匀化法,即在纳米乳法的基础上,将初乳在70℃以上高压均化,均化的过程使纳米粒粒径更小,更均匀。如杨时成等[27]采用此法制备喜树碱固体脂质纳米粒,初乳80℃通氮气41.4 MPa压力下在高压乳匀机上乳匀5次,得到平均粒径196.8 nm,均匀的纳米粒。

2.2.3 溶剂乳化蒸发法

溶剂乳化蒸发法是将药物和类脂混合物溶于合适的有机溶剂中,加到含有乳化剂的水相中乳化,然后蒸去有机溶剂,便可形成SLN的稳定分散体系[28]。此方法可以避免药物遇热稳定性发生改变的问题。Zhang等[29]采用此法制得了丙酸倍氯米松-SLN,具有良好的缓释效果。

2.3 磁性纳米粒的制备

2.3.1 乳化聚合法

即在普通的聚合物、天然高分子材料等制备纳米粒的过程中,加入磁性物质,采用乳化聚合法使药物和磁性物质均匀分散在聚合物网状结构中。乳化聚合法根据载体材料的不同,具体的制备方法有所不同,如白蛋白微球通常用乳化-交联固化法或乳化-加热固化法制备;明胶微球可用乳化-交联固化法。通过调整搅拌速度可以控制所得微粒的粒径,得到微球或纳米粒。吴远等[30]采用化学沉淀法制备Fe3O4超微磁粉,以聚(5,5-二甲-三亚甲基碳酸酯-共-三亚甲基碳酸酯)为膜材,包裹纳米级Fe3O4磁粉,制备出丝裂霉素-聚碳酸酯磁性微球。该磁性微球具有良好的磁响应性能,体外对肝癌细胞Bel-7402有较强的细胞毒作用,裸鼠人肝癌模型靶向治疗实验显示良好的抑制肿瘤作用。对于肝靶向治疗,显示了很好的研究基础。

2.3.2 二步法

二步法即先制备磁性高分子聚合物微粒,再通过吸附或共价键与药物结合。也可以先制备载药微粒,然后再与磁性物质反应生成磁性纳米粒。石可瑜等[31]采用共沉淀法制备葡聚糖磁性毫微粒,再羧甲基化修饰得羧甲基葡聚糖磁性纳米粒,用高碘酸钠氧化,再与多柔比星药物分子通过Schiff反应偶联制得载药磁性纳米粒。制备的纳米粒直径56 nm,磁导向性能好,能有效定位于靶区,可以起到对肿瘤的定向治疗作用。

3 展望

纳米粒作为一种新型药物载体,其独特的物理化学性质,使之在抗肿瘤制剂的研究中,具有明显的优势。纳米级的粒径,使之能够透过肿瘤组织的血管壁间隙,使载药纳米粒能沉积在肿瘤组织部位,发挥抗肿瘤作用。此外,作为抗生素、抗病毒药物的载体,可以提高药物治疗细胞内细菌感染的作用;作为口服制剂的载体,可以防止药物在胃肠道的失活,提高其稳定性,提高生物利用度;作为黏膜给药的载体,可以延长其在作用部位的时间,提高疗效。在纳米粒上进行糖基、抗体、配体等修饰,又可让其具有主动靶向的作用。其制剂优势非常明显,制备方法研究也很多,但目前实验室研究报道较多,见诸报道的上市产品较少,其原因可能与辅料的安全性、制剂技术的稳定性有关。随着制剂技术和药用辅料的不断发展,纳米粒的研究和应用会有更广阔的空间。

摘要：纳米粒是药物制剂领域的一项新兴的技术,其独特的理化性质,可以达到较好的靶向和缓释的效果,因而成为人们研究的热点。本文从纳米粒的材料和制备方法两方面,综述了纳米粒、固体脂质纳米粒、磁性脂质纳米粒的载体材料、制备方法的研究进展,并对其前景进行展望。

海藻酸钠纳米粒制备的研究进展 篇4

海藻酸钠(Sodium alginate,ALG)属于直链阴离子聚合物,易溶于水,不溶于有机溶剂,广泛存在于褐藻类植物中。典型的提取方法包括酸凝-酸化法、钙凝-酸化法、钙凝-离子交换法以及酶解法[1]。海藻酸钠分子由β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)通过(1-4)糖苷键聚合而成,G和M的组成及序列取决于藻类的来源(见图1),并影响海藻酸钠的物化性质[2]。

G片段遇钙离子(Ca2+)键合制备成海藻酸钙胶珠,进一步与聚赖氨酸、壳聚糖等聚阳离子络合则形成微胶囊,由于制备方法多有不同,制备的海藻酸钙胶珠或微胶囊尺寸也不同[3]。刘袖洞等[4]采用膜乳化法,以海藻酸钠和碳酸钙混悬液为分散相,液体石蜡为分散介质,Span 80为表面活性剂,镍膜为分散工具,建立了膜乳化工艺,通过冰乙酸的加入引发凝胶化反应,制备出平均粒径为55.3μm的海藻酸钙胶珠。Zhao等[5]采用电场力驱动乳化过程和外部凝胶化,通过调控电压0~35kV,制备出的海藻酸钙胶珠粒径在(412±90)μm、(10±3)μm。

近几年,海藻酸钙胶珠与微胶囊在材料改性、通透性能及载药方面的研究取得了显著进展。许冠哲等[6]采用过硫酸钾(KPS)为引发剂,乙酸乙烯酯(VAc)为单体,在氮气保护条件下反应一定时间,离心、干燥制得疏水改性海藻酸钠,进而制备出10~4000μm的疏水改性海藻酸钙胶珠,有望应用于药物控释领域。刘映薇等[7]采用罗丹明异硫氰酸酯标记蛋白质,在激光共聚焦扫描显微镜(CLSM)下观测标记蛋白在海藻酸钙(A)胶珠、海藻酸钠/壳聚糖(AC)微胶囊和海藻酸钠/壳聚糖/海藻酸钠(ACA)微胶囊中的荧光强度变化,得出胶珠和微胶囊通透性(蛋白质扩散)的强弱为A>AC>ACA。Joshi等[8]采用空气驱动液滴发生器制备了10~60μm的磁性海藻酸钙胶珠以包封双氯芬酸钠,当胶珠粒径为60μm时包封率达到80%。相比较海藻酸钙微胶囊体系的研究,以海藻酸钠为原料制备纳米粒子并作为药物载体的研究报道较少,但是,近些年人们对海藻酸钠纯化、降解性能和化学修饰的研究日渐推动了海藻酸钠纳米粒子的相关工作。

纳米粒子(Nanoparticle,NP)一般粒径为10~1000nm,包括纳米球、纳米囊、纳米粒、纳米棒4种形态(本文中除特殊说明统称为纳米粒)。Yu等[9]在实验中采用油包水法制备了不同形态的海藻酸钠纳米粒,采用分辨率高的TEM观测,可清楚地看到4种纳米粒的形态差别(见图2)。

纳米粒由于尺寸小、比表面积大等理化性质,作为药物载体时,更容易渗透到组织内部;能同时携带多种化学药物,实现缓释效果;载药率较高;可增加药物对生物膜的透过性,利于药物吸收,减小副作用[10]。纳米粒已经发展成为药物载体研究的主流方向。在实验阶段,运用海藻酸钠纳米粒这种新型载体运载的药物分为小分子药物与大分子药物。小分子药物包含维生素[11,12]、阿霉素[13,14],大分子药物包含胰岛素[15,16,17]、DNA[18,19]、蛋白质[20]等。目前,制备海藻酸钠纳米粒的方法主要有:①离子交联法;②乳化法;③静电络合法;④自组装法。

1 海藻酸钠纳米粒的制备

1.1 离子交联法

离子交联法是制备海藻酸钠纳米粒最为简单及常用的方法,利用海藻酸钠与二价阳离子Ca2+的交联聚集形成纳米粒。

袁弘等[15]发现海藻酸钠纳米粒的粒径主要取决于海藻酸钠的浓度和凝聚剂氯化钙的浓度,海藻酸钠、氯化钙浓度升高可使纳米粒直径增大,并可能形成凝胶而造成局部结块。研究表明:当海藻酸钠终浓度为0.05% (质量体积比),钙离子终浓度为0.75mmol/L时,能较好地形成纳米粒,粒径较小且分布较窄(多集中在100nm),胰岛素包封率为89.3%。

Jain等[18]在海藻酸钠纳米粒传递质粒DNA研究中,按照5∶1体积比,采用蠕动泵800r/min将9mmol/L氯化钙逐步注入0.1%海藻酸钠溶液(质量体积比)中,制备出的海藻酸钠粒子平均粒径约为427nm,进一步与氨基酸静电络合,成功制备出包埋DNA的促吞噬肽(Tuftsin)-海藻酸钠纳米粒子。

董宝军等[16]控制海藻酸钠、氯化钙、聚左旋赖氨酸和胰岛素质量比为0.04∶0.6∶7.0∶6.0,制备出粒径为(236.4±19.3)nm的海藻酸钠-胰岛素纳米粒,在降血糖试验中,海藻酸钠胰岛素纳米粒给糖尿病大鼠灌胃(26U/kg)后7h,血糖含量开始下降,其中血糖维持在正常水平的时间可达6h(血糖值不超过7.0mmol/L),而胰岛素经皮下注射给药迅速产生降血糖作用,注射3h后,血糖显著下降,但维持降血糖作用的时间较海藻酸钠胰岛素纳米粒短,这表明该纳米粒具有一定的缓释功能。

离子交联法操作方便,反应迅速,关键在于海藻酸钠与氯化钙的浓度,浓度过高,二者形成凝胶微粒,浓度过低,产生胶体[21]。这种通过随机形成的凝固过程会导致粒子粒径不均,重复性差,因此需严格控制海藻酸钠与氯化钙的浓度。

1.2 乳化法

乳化法是在表面活性剂的作用下,两种互不相溶的溶剂混合形成油包水或水包油乳液。在乳化法中,以水作为连续相比较常用,该法是将单体分散于含有乳化剂的水相中的胶团内或乳滴中,单体遇到引发剂发生聚合,再经过成核、聚结、团聚和热处理后得到纳米粒子。

Nesamony等[22]将肉豆蔻酸异丙酯(Isopropyl myristate-IPM)与磺基琥珀酸辛钠(Dioctyl sodium sulfosuccinate-DOSS)混合配成0.2mol/L溶液,分别取0.5% (质量体积比)的海藻酸钠与氯化钙溶液加入到DOSS-IPM中形成微乳液,将氯化钙微乳液慢慢加入海藻酸钠微乳液中以40kHz超声1h,离心分离,优化实验条件后制得350nm纳米粒子,能负载牛白蛋白40%左右。

洪宝贤等[13]在制备海藻酸钠纳米粒子时既采用了离子交联法也采用了乳化法,将0.2mL浓度为1% (质量体积比)海藻酸钠溶液加入4.0g油酸中(0.9mg双(2-乙己基)磺基丁二酸钠溶解于油酸),超声形成乳化体系,将0.2mL浓度为0.88%(质量体积比)氯化钙-正丙醇溶液分散于油酸中制成固化液,在磁力搅拌下将微乳液逐滴加入固化液中,最终制备的ALG-NPs粒径在(262.0±4.5)nm,DOX-ALG-NPs粒径在(159.8±8.1)nm,DOX-ALG-NPs对阿霉素的包封率达到(94.2±0.5)%,载药量为(19.05±0.085)%。

郑克孝等[23]开发了一种酸沉淀诱导相变制备海藻酸钙纳米胶囊的新方法。该方法中以二氯甲烷为油相,Span 65为表面活性剂,质量百分比为1.28%,加入海藻酸钠水溶液,然后加石油醚至水相和油相比重大致相当,超声乳化混合液,滴加一定量冰醋酸,洗涤,离心收集含有海藻酸微粒,移到乙酸溶液中超声分散,随后加入CaCl2溶液继续超声,调节pH值至7.4~7.8,所得的海藻酸钙纳米粒粒径在300nm以下,粒径分布均一,表面呈负电性。

Machado等[19]以四乙二醇十二烷基醚(C12E4)为非离子表面活性剂,癸烷为油相,通过寻找相转化温度点(PIT),将C12E4与癸烷、海藻酸钠溶液按体积比φw/φo=0.07与φw/φs=5比例混合,在40 ℃下搅拌制备油包水乳液,随后向乳液中滴加CaCl2引发凝胶反应,成功制备了粒径在200nm左右的纳米粒。

乳化法制备纳米粒粒径普遍较小且分布均匀,但乳化过程中乳化时间、表面活性剂的选择对纳米粒粒径及产量等有很大影响,且需要反复清洗掉油相才能获得纳米粒[24,25]。乳化法过程相对来说较为繁琐,且乳化法中有机溶剂的使用通常也不利于生物活性药物的装载和应用。

1.3 静电络合法

海藻酸钠属于直链阴离子聚合物,因此在制备纳米粒时,常应用壳聚糖(Chitosan,CTS)天然阳离子聚合物与海藻酸钠通过分子间静电相互作用形成纳米粒。壳聚糖由甲壳素(Chitin)经脱乙酰化反应脱去50%以上乙酰基制备而成,同海藻酸钠一样具有生物相容性、可降解性等优点[2]。

俞怡晨等[20]将1.5g/L海藻酸钠和0.6g/L壳聚糖以2∶1比例混合,搅拌1h促进自发形成纳米粒子,经纳米粒度仪检测所制备粒径为268.5nm。在考察Ca2+浓度对纳米粒影响的实验中,采用恒流泵以0.8mL/min速度将海藻酸钠逐步加入同体积不同浓度的氯化钙溶液中,最后与壳聚糖混合形成纳米粒,研究发现,Ca2+浓度的增加导致纳米粒粒径由268.5nm降为203.4nm,钙离子与海藻酸钠质量比大于0.4时凝胶形成,另外增大壳聚糖浓度,粒径升高,最后形成凝胶。纳米粒对蛋白质的装药量及载药量分别为18% ~25%、51%~80%。

在制备海藻酸钠-壳聚糖纳米粒时,常应用到三聚磷酸钠(Tripolyphosphate,TPP)作为交联剂。Goycoolea等[17]在实验中配制2mg/mL CTS、1mg/mL TPP(三聚磷酸钠)、0.45mg/mL ALG,将ALG溶液加入TPP中形成混合液,1.0mL ALG-TPP混合液在室温磁力搅拌下缓慢加入3 mL CTS中,纳米粒子自发形成,当ALG相对分子质量在4~74kDa时,纳米粒粒径为260~525nm,并且CS-TPP-ALG粒子表面电位较高,范围在41~50 mV,在考察负载胰岛素(Insu-lin)时,ALG为18kDa,在m(CS)∶m(TPP)∶m(ALG)∶m(Lnsulin)=6∶1∶0.5∶3条件下制备的纳米粒负载胰岛素为(41.2±0.4)%。

当负载药物和在体内循环时,电位的不同将导致载体在生物体内的分布及进入细胞机理的差异[26]。离子交联法与乳化法制备的ALG-Ca2+粒子通常呈现负电位,而静电络合法制备的纳米粒电位则呈现出多样化。

1.4 自组装法

两亲性聚合物在水相中为使表面自由能降至最低,分子间与分子内自发相互交联形成胶束或自聚集体,此即为自组装。该法中常常采用超声辅助促进纳米粒的形成。目前,研究者着眼于制备功能型海藻酸钠纳米粒子用于药物释放领域,因为海藻酸钠分子中含有羧基(-COOH)与羟基(-OH),比较容易经过改性接枝其它官能团或物质后形成一系列具有特殊性质的纳米粒[27]。目前,用于改性海藻酸钠并制备纳米粒的接枝物主要分为3种:(1)醇类,如胆甾醇;(2)羧酸类,如脱氧胆酸、半胱氨酸;(3)酯类,如苯丙氨酸乙酯。

1.4.1 醇类接枝改性海藻酸钠

Yang等[28]以N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)为偶联剂,4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)作为催化剂,在室温下,利用胆固醇(又名胆甾醇)的羟基与经过对甲苯磺酸酸化的海藻酸钠上的羧基的特定反应进行接枝,制备出胆固醇-海藻酸钠两亲聚合物(CSAD)。CSAD溶于0.15mol/L NaCl水溶液中,经过24h完成自组装,动态激光散射仪测定粒径集中在136nm,透射电镜测得粒径范围为100~200nm,CSAD在0.15mol/L NaCl水溶液中的临界聚集浓度为0.33g/L。

1.4.2 羧酸类接枝改性海藻酸钠

Kodiyan等[29]以1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亚胺(EDC)为交联剂,制备半胱氨酸-海藻酸钠聚合物,聚合物与金纳米粒子按质量比25∶1混合,制备金-海藻酸钠纳米粒子液,经测定,流体力学直径为(90±2)nm,电位为(-36±3)mV,纳米粒子在磷酸盐缓冲溶液(PBS)粒径稳定性超过20天,相比较金纳米粒子,改性后稳定性得到提高。

营养物质VD3是一脂溶性、疏水性物质。Li等[11]先将海藻酸钠进行酸化,在无有机溶剂的条件下,将油酰基团接枝到海藻酸上,制得海藻酸酯(OAE),再将取代度0.84%、2.60%、3.85%的OAE溶于水,超声辅助制备OAE纳米粒,动态激光散射仪测得粒径分别为(559.3±9.5)nm、(336.5±6.2)nm、(305.3±6.3)nm。修梅红等[14]将油酰海藻酸钠纳米粒作为运送VD3的载体,研究了自组装海藻酸钠纳米粒在小鼠体内的分布情况,用硫氰基荧光素(FITC)标记空白纳米粒和负载VD3的海藻酸钠纳米粒,并灌入小鼠胃部,继而分析血清与各组织中VD3的含量,发现给药后负载维生素的海藻酸钠均可吸收入血,小鼠灌胃给药后1h,sSAN-VD3-FITC在肝、肾中的含量明显高于其他组织,分别为(3.3723±0.8447)μg/g、(4.1333±0.4157)μg/g,给药2h后开始下降,4h时药物浓度更低,为(1.0541±0.1277)μg/g、(1.5945±0.4775)μg/g。

阿霉素是一种抗肿瘤抗生素,对多种肿瘤均有作用,目前阿霉素主要采取静脉注射,但阿霉素若在机体其他部位积聚而非肿瘤细胞会产生毒副作用。对此,常利用甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)作为肝靶向载体,张闯年等[30]将海藻酸钠接枝甘草次酸,采用自组装法制备纳米粒子GA-ALG NPs,利用乳化法包载阿霉素(DOX),二者的水合粒径分别为(219.2±14.2)nm、(274.2±18.9)nm,对大鼠进行尾部注射,发现阿霉素主要集中在大鼠的肝脏部位,3h后肝脏浓度高达67.7μg/g,富集率为40.2%,说明纳米粒具有显著肝靶向能力,能提高药物的生物利用度。

1.4.3 酯类接枝改性海藻酸钠

Cai等[31]以海藻酸钠为原料进行酸化,将其与甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯(DEMA)按照比例在纯水中经磁力搅拌得到纳米胶束。结果表明,两组分的物质的量比为5∶5时,所得胶束形貌规整,平均粒径为150nm,临界聚集浓度为0.1g/L,对抗肿瘤药物盐酸阿霉素的载药率和包封率分别为21.5% 和61.3%,另外该纳米粒具有明显的pH敏感性。

赵士睿等[12]先用盐酸的乙醇溶液将海藻酸钠转化成海藻酸的形式,以EDC、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)作为交联剂活化海藻酸钠上的羧基,室温下按羧基与氨基比例1∶1、1∶2、1∶3加入苯丙氨酸乙酯,反应24h,制备出海藻酸钠-苯丙氨酸乙酯耦合物。耦合物溶于D-hanks缓冲液中,超声辅助,制备出透明纳米粒溶液。经检测,粒径分别为425.3nm、302.4nm、226.7nm,临界聚集浓度分别为0.20 mg/mL、0.12mg/mL、0.10mg/mL。以VB2为模型营养物,考察了VB2的释放量受到取代度与pH的影响,发现取代度越高,缓释越好,并且随着pH的降低,VB2释放速度缓慢。

自组装方法以合成改性的海藻酸钠制备纳米粒胶束,其具有亲水的表面,能够避免被网状内皮系统吞噬清除掉[32]。胶束疏水性的核具有较高的疏水药物装载能力,方法简单,易于操作,并且制备改性海藻酸钠时接枝物的种类不同,功能更加多样化。

2 结语与展望

海藻酸钠纳米材料因综合了海藻酸钠的天然产物特性及接枝物的靶向性、对疏水药物的增溶性、分散性等特点受到广泛关注,但是,海藻酸钠纳米粒在制备方法、功能性、应用方面仍存在问题。

制备方法方面,最重要的问题是反应条件不易控制,常用的4种方法,其实质基本上都是通过阴离子的海藻酸钠与二价阳离子(如钙离子)或阳离子聚合物之间的相互作用,在溶液中凝聚成粒;或者像乳化法那样通过外力分散成粒,具有一定的随机性,因此纳米粒尺寸均匀性不是很好,还会出现不同的形状,这是受限于其形成原理的一个难点,目前还未有较好的解决方法。另外,海藻酸钠纳米粒作为药物载体目前主要为实验室研究,除了制备时需系统考虑纳米粒性能与细胞摄入过程,药物转运、释放及作用时间和纳米粒子稳定性等方面的关系外,经细胞或动物实验评价有效的载药纳米粒制备过程仍需要经过工艺放大及批量生产重复性的探索,离应用还有很大距离。作为药物载体应用,海藻酸钠纳米粒的功能化也是发展的重要方向,通过引入不同种类的接枝物,调整海藻酸钠的亲疏水性或赋予纳米粒特殊的靶向功能性是目前正在进行的工作,但现有接枝改性反应中多使用有机溶剂,不利于应用于具体生物活性的物质装载,可考虑引入一些绿色溶剂以降低毒性;还可以考虑接枝或包埋显影示踪材料、接枝环境响应性基团,赋予纳米粒多功能;而且还要加强海藻酸钠材料自身及其接枝产物的安全性评价,系统了解其在体内应用时的吸收、分布、代谢、排出等过程,提供完善的临床前研究数据基础。

载替莫唑胺纳米粒制备方法比较研究 篇5

聚氰基丙烯酸正丁酯(polybutylcyanoacrylate,PBCA)为生物可降解高分子材料,具有良好的生物相容性和缓释性等特点,已有大量国内外学者研究发现其通过吐温-80(Tween-80,T-80)修饰后可透过血脑屏障(blood brain barrier,BBB),并显著提高脑内药物浓度[4,5,6]。因此,本研究拟采用乳化聚合法和界面聚合法制备替莫唑胺聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(TMZ-PBCA-NP),通过比较两种方法所制备的载药纳米粒粒径、电位、包封率和载药量等性质的不同,优选出制备工艺,为该载药纳米粒的进一步研究提供基础。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 仪器

p H计(日本EYELA公司)、BS200S-WE型电子天平(北京塞多利斯天平有限公司)、恒温磁力搅拌器(国华电器有限公司)、旋转蒸发仪(日本EYELA公司)、Avanti TM J-E型高速离心机(美国Beckman公司)、SHA-C型恒温超声振荡器(常州国华电器有限公司)、UV 800紫外分光光度计(美国Beckman公司)、Zeta电位仪(英国Malvern Instruments公司)、Free Zone型冷冻干燥机(美国LAB-CONCO公司)及2100HC型透射电子显微镜(日本JEM公司)。

1.1.2 试药

替莫唑胺原料(江苏天士力公司赠送,纯度99.9%)、α-氰基丙烯酸正丁酯(广州白云医用胶总公司)、吐温-80(Sigma公司)及PluronicF-68(BBI,高纯),其余试剂均为分析纯。

1.2 方法

1.2.1 乳化聚合法制备TMZ-PBCA-NP

移液管移取0.1 mol/L盐酸溶液加入装有蒸馏水锥形瓶中,调节pH至2.5,称取一定量TMZ及PluronicF-68搅拌溶解后,定容至10 m L,于室温、磁力搅拌下缓慢滴加适量α-BCA单体于上述溶液,边滴加边搅拌,滴加完毕,封闭瓶口,500 r/min持续搅拌4 h。调节溶液pH至5.0后,经G3漏斗过滤,高速低温离心,沉淀加超纯水充分超声分散后,得乳白色均匀胶体溶液。在制备好的TMZ-PBCA-NP胶体溶液中加入适量T-80,充分搅拌后置37℃恒温箱孵化30 min,得修饰产品,最后冻干,共制备3份样品。

1.2.2 界面聚合法制备TMZ-PBCA-NP

将α-BCA单体溶于乙酸乙酯,加入到含TMZ的丙酮溶液中,使该体系混合均匀形成油相。水相由Pluronic F-68和蒸馏水组成,于室温、磁力搅拌下将油相溶液缓慢滴加入水相中,总反应体积30 m L,滴加完毕,封闭瓶口,1 000 r/min持续搅拌3 h,得乳白色胶体溶液,然后应用旋转蒸发仪将溶液体积减压蒸馏至1/3,经G3漏斗过滤,其后离心、修饰等步骤同乳化聚合法,最后得冻干产品,共制备3份。

1.2.3 纳米粒粒径大小及电位检测

室温条件下取少量胶体溶液,加蒸馏水稀释,置zeta电位仪中检测粒径大小、多分散系数及电位负荷。

1.2.4 纳米粒形态观察

取1～2滴TMZ-PBCA-NP胶体溶液置于铜网上,2%磷钨酸溶液负染后,室温晾干,于透射电镜下观察纳米粒形态和大小。

1.2.5 TMZ标准曲线的建立

用0.1 mol/L盐酸配制20μg/L的TMZ溶液,紫外分光光度法于200～400 nm波长范围内扫描,测得其λmax为329 nm。称TMZ原料药10 mg置于100 m L容量瓶中,定容得到100μg/m L的储备液,用移液管分别取不同单位储备液,并用0.1 mol/L的盐酸配制成2、4、6、8、10、12、14和16μg/m L的TMZ标准溶液,在紫外分光光度329 nm波长处分别测定其吸光度A,以吸光度A与质量浓度C进行线性回归处理。

1.2.6 纳米粒包封率和载药量的测定

取适量TMZ-PBCA-NP胶体混悬液适量,在4℃、20 000 r/min条件下离心30 min,收集上清液,用紫外分光光度计测定上清液中TMZ的含量,并按以下公式计算包封率(ER)和载药量(DL):包封率ER=(Wa-Ws)/Wa×100%,载药量DL=(Wa-Ws)/W纳米球×100%,其中Wa:TMZ投药量,Ws:上清液中TMZ量,W纳米球:制得的纳米粒的量。

2 结果

2.1 纳米粒粒径及电位大小检测结果

两种方法按各自最佳工艺条件制备载药纳米粒,分散性均良好,其粒径及电位结果详见表1,粒径分布情况见图1、2。

2.2 纳米粒形态观察

两种方法所制备的TMZ-PBCA-NP胶体溶液外观均呈乳白半透明,电镜下呈圆形或类圆形,大小较为均匀,粒子间无明显聚集。见图3、4。

2.3 标准曲线的建立

测定结果表明所有辅料在329 nm波长处对测定结果无干扰,标本溶液在2～16μg/m L范围内线性关系良好,得回归方程A=0.051C+0.003(r=0.9999)。线性关系图见图5。

2.4 纳米粒包封率和载药量的测定结果

按上述公式分别计算两方法制备的TMZ-PB-CA-NP的包封率和载药量,其结果见表2。

3 讨论

恶性脑肿瘤的治疗一直是医学发展进程中的巨大挑战之一,其预后差并非简单的相关治疗药物疗效差,很大一部分原因是由于BBB的存在,使药物无法进入脑组织发挥作用。近年来,可靶向入脑的纳米载药系统受到广泛关注,其中最为吸引人的则是如何通过表面改性以达到载药纳米粒更好的脑靶向性和更强的透血脑屏障能力,PBCA作为脑靶向载体自1995年开始研究以来,已有大量证明通过表面活性剂吐温-80修饰具有可靶向入脑并显著提高脑内药物浓度的能力[7,8,9,10]。因PBCA带有氰基,吸电性强,相邻的碳原子呈强正电性,在水中遇阴离子如OH-易自动聚合成球,因此在制备过程中加入稳定剂PluronicF-68可以避免纳米粒团聚粘连,同时可使聚合反应速率减慢,保持纳米粒较小粒径[11,11]。

BCA聚合方法目前主要有两种,即乳化聚合法和界面聚合法。乳化聚合法主要适合在酸性溶液中溶解度较大且稳定的药物,操作条件相对简单易控;而界面聚合法则主要适合在有机溶剂如丙酮、乙醇等溶解度大的药物[12,13,13]。替莫唑胺相比与其他脑肿瘤化疗药物,虽然其脂溶性更好透血脑屏障能力更强,但其在酸性介质中亦有较大的溶解度[14,14,15],因此本研究分别采用乳化聚合法和界面缩聚法制备TMZ-PBCA-NP进行比较。研究结果显示两种方法均适于制备TMZ-PBCA-NP,其包封率和载药量未见明显区别,其原因可能与上述替莫唑胺特性有关,但乳化聚合法制备的纳米粒粒径小、电位低,对载药纳米粒透血脑屏障入脑具有相当重要的作用,同时考虑乳化聚合法制备工艺相对简单,因此总体而言,乳化聚合法较优于界面缩聚法。

目前市面上的替莫唑胺药物基本是传统的口服给药方式,半衰期短,由于缺乏组织特异性,药物用量大,不良反应仍较多,对非靶器官甚至会带来很大的毒副作用。因此,发展靶向性药物载体,特异性将替莫唑胺靶向导入脑部病变部位,是很有必要的。本实验已初步优选出TMZ-PBCA-NP的制备方法,但其是否能使替莫唑胺大部分输送入脑从而使脑内药物浓度增加,将进一步通过实验进行验证。

摘要：目的 比较载替莫唑胺聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(TMZ-PBCA-NP)的不同制备方法,确定最佳制备工艺。方法 以α-氰基丙烯酸正丁酯(BCA)为载体,分别采用乳化聚合法和界面聚合法制备TMZ-PBCA-NP,加以吐温-80(T-80)进行表面修饰,并通过zeta电位仪检测纳米粒粒径和电位、透射电镜观察纳米粒形态、紫外分光光度计测定各自的包封率和载药量。结果 乳化聚合法制备的TMZ-PBCA-NP平均粒径(135.8±11.3)nm,表面电位(-24.8±2.2)mV,包封率(44.23±2.04)%,载药量(2.80±0.05)%;界面聚合法制得的载药纳米粒平均粒径(175.4±10.2)nm,表面电位(-18.3±3.6)mV,包封率(44.35±2.58)%,载药量(2.31±0.47)%。透射电镜下观察两种方法所制备的纳米粒大小均较为均匀,粒子间无明显聚集。结论 采用乳化聚合法制备TMZ-PBCA-NP效果较优于界面聚合法。

白蛋白纳米粒 篇6

1试验部分

1.1材料

环氧树脂(E-51):于镇江丹宝树脂厂;四甲基苯酐(MTHPA):常州铭泰化工有限责任公司;促进剂(MDP-30):常州铭泰化工有限责任公司;SiO2:太仓市欣鸿化工有限公司;活性炭:溧阳市双源活性炭有限公司;硅烷偶联剂(KH570):江苏仪征市信德助剂厂;磷酸(H3PO4):宜兴化学试剂厂;SiO2:太仓市欣鸿化工有限公司;活性炭:溧阳市双源活性炭有限公司;C/SiO2复合微纳米粒:自制。

1.2制备C/SiO2/EP复合材料

1.2.1 填料预处理

对纳米SiO2及活性炭进行硅烷化预处理备用。自制C/SiO2复合微纳米粒是将稻壳在H3PO4中浸泡2h后分别在400℃、500℃、600℃干馏,残留物经行星式球磨机球磨8h,获得比表面积达308m2/g,孔径分布集中于80～140nm的C/SiO2复合微纳米粒,后经KH570表面官能化,作为增强E-51的改性剂。

1.2.2 复合材料的制备

1%、2%、3%、4%、5% C/SiO2复合微纳米粒分别添加到E-51基体中,MDP-30 、MTHPA分别按1～2%,80%的比例添加到E-51中。为了使C/SiO2粒子能更好的分散于E-51,配制的混合物在机械搅拌下高速分散6h,然后超声波震荡2h,在60～70℃静置排气泡2h,最后浇铸到模具中固化成型[4]。在120℃保温2h,150℃后固化2h,自然降温。脱模,测试力学性能等。浇铸模具根据国标GB/T 2568-1995制作。

2结果与讨论

2.1TG-DSC分析

利用STA 449C型差示热分析仪对E-51固化工艺动力学分析,以2℃/min的升温速率从室温升到200℃。DSC曲线见图1:纯树脂体系和添加C/SiO2微纳米粒的复合体系分别在127℃和145℃出现一个十分明显的放热峰,可以推断该峰是由于环氧基和固化剂中的酸酐反应最大放热峰,且从TG计算得出,当酸酐固化剂和促进剂的质量分数分别为80%和1%时,E-51固化样品质量损失小于1%。因此确定E-51固化工艺为:在120℃保温2h,150℃后固化2h。另从图1中发现经过C/SiO2微纳米粒改性的复合体系的Tg提高了近20℃,从而改善了E-51的耐热性能,从图1中还可知E-51固化过程放热主要集中在100℃与150℃之间,而不同组成的复合材料在N2气氛中的热失重过程相似,起始失重温度(Ti )、热分解速率达到最高的温度(Tmax )、失重50 %对应的温度(T50%)与C/SiO2微纳米粒的含量有关。总体来讲,纯E-51的Ti 、Tmax以及T50 %均低于C/SiO2 /E-51复合材料。这是由于C/SiO2微纳米粒在KH570的作用下,C/SiO2微纳米粒表面的羟基与环氧基发生化学反应,因此形成E-51-KH570-C/SiO2结合层,一方面增加界面粘结性,另一方面C/SiO2微纳米粒与E-51存在相互强键接力,使链段运动受到束缚,在提高力学性能的同时提高了热稳定性[5]。

2.2力学性能分析

样品机械性能采用H10KS型万能试验机测试得出。图2和图3分别是活性炭和SiO2单组分增强E-51复合材料的性能测试结果,从图2可知,在纳米活性炭增强E-51复合材料体系中,当活性炭的质量分数达到1%时,复合材料的机械性能最好,其拉伸强度、弹性模量、冲击强度、断裂伸长率分别有所提高,但效果不明显,随着活性炭的含量进一步增加,复合材料的性能呈下降趋势,当活性炭含量达5%时,复合材料的性能反而低于纯树脂体系。这是由于活性炭是刚性粒子,增强E-51遵守“银纹、锚钉”机理,适量活性炭能有效的抑制树脂基体中银纹的扩张和吸收部分能量,从而增强E-51,当含量较大时,由于分散性不好,容易团聚,使复合材料内部产生空隙和晶界等缺陷,导致复合材料的性能大幅度下降。对比图2和图3可知,纳米SiO2增强E-51的效果明显高于活性炭的增强,这是由于SiO2在KH570的作用下,与E-51交联生成网络结果,不但遵循“银纹、锚钉”机理,而且有一定的“协同效应”,在与树脂基体固化反应阶段,经KH570改性的SiO2表面Si-OH与E-51的环氧基发生键接作用,同时具有较强的界面张力,因此起到增强E-51的作用[6]。另外,活性炭增强E-51的断裂形式仍是脆性断裂,而SiO2改性后的E-51呈韧性断裂。

图4和图5显示了随着不同温度处理以及添加KH570前后的C/SiO2微纳米粒含量的增加,E-51复合材料的拉伸强度和冲击强度的变化曲线。从图4和图5分别发现当填充2% 经KH570改性的C/SiO2微纳米粒时,复合材料的拉伸强度由纯树脂的43.5MPa上升到64.8MPa,冲击强度由纯树脂体系的6.15kJ/mm2上升到12.5kJ/mm2。经KH570改性的C/SiO2微纳米粒对E-51复合材料的力学性能有明显的增强效果,其拉伸强度和冲击强度明显高于活性炭或者SiO2单组分增强E-51,其中活性炭单组分增强E-51的拉伸强度和冲击强度分别为45.17MPa、8.32kJ/mm2,SiO2单组分增强E-51的拉伸强度和冲击强度分别为48.67MPa、10.6kJ/mm2。这是由于树脂基体与C/SiO2微纳米粒通过KH570形成较强的共价键,有利于应力传递。因此,材料拉伸和冲击强度的提高取决于材料微裂纹的扩张或消失,当材料受到外部压力时,微裂纹转变为银纹,呈抛物线撕裂断面,无机粒子进入缝隙起到增强的作用;另外,活性原子与环氧树脂链发生反应形成层状交联结构,当施加外部应力时,层面滑移缓解脆性断裂,进一步促使微裂纹向银纹转化,从而提高复合材料的力学性能[7]。

复合材料的断裂伸长率见图6。当添加2%经KH570改性的C/SiO2微纳米粒,材料的断裂伸长率由纯树脂的2.89%提高到7.66%,高于单组分活性炭的5.04%和SiO2的6.02%,图7揭示了E-51基复合材料的拉伸模量,当添加2%经KH570改性的C/SiO2微纳米粒,材料的拉伸模量由纯树脂的1.29GPa提高到6.91GPa。显著的高于活性炭的3.64 GPa和SiO2的1.64 Gpa。但是,当C/SiO2微纳米粒的含量进一步提高到3%时,复合材料的性能明显呈下降趋势,这可能是因为高比表面积C/SiO2微纳米粒在基体材料中分散性不好,而且C/SiO2粒子的含量越高,复合体系的黏度上升造成的[8]。

2.3红外光谱分析

利用TIR-Bruker Vertex 70红外分析仪发现图8中2928cm-1是亚甲基C-H伸缩振动,2867cm-1是次亚甲基C-H伸缩振动,1610cm-1、1584cm-1、1506cm-1是苯环骨架振动,914cm-1是环氧键的吸收峰,1610cm-1位置出现的峰为芳核骨架振动的特征峰[9]。比较2条曲线可以发800～1250cm-1波数范围内,2种材料的吸收峰有较大的差异。固化样品中代表环氧基的914cm-1峰消失,说明环氧基在固化过程中被完全打开,同时1000～2000cm-1范围内羟基与C-O的伸缩振动峰和C-O-C不规则伸缩振动峰也几乎消失,而表征环氧树脂芳核骨架振动吸收峰值1610cm-1在固化过程中强度是不变的。此外,C/SiO2改性E-51体系在1181cm-1处有一突出的吸收峰,该峰表明在C/SiO2/E-51复合材料中,有大量的Si-O键,从而证明了SiO2与E-51的键接作用力。从图8还可知,经KH570改性的C/SiO2微纳米粒增强E-51样品在1738cm-1处具有明显的C=O吸收峰,这因KH570(CH2=C(CH3)COOC3H6Si(OCH3)3)自带的酯键[10]。KH570是一类同时含有2种不同化学性质基团的有机硅化合物,极易与C/SiO2微纳米表面的羟基结合,生成了新的硅醇键,从而通过化学键将2种性质完全不同的材料紧密的结合起来[11],偶联剂就起到了桥梁的作用。反应初始阶段的酸酐与含羟基的改性C/SiO2微纳米反应生成半酸脂,生成的羧基与环氧基开环反应生成一个羟二基,然后由生成的羟二基化合物与另一酸酐反应,使反应继续下去。

2.4SEM及断裂机理分析

为了更清楚的认识C/SiO2微纳米粒对E-51基体的增强机理,利用JSM-6510型扫描电镜对断口进行形态学分析。SEM图见图9。从图9可知,C/SiO2微纳米粒均匀的分散在树脂基体中,当材料受到拉伸应力作用时,样条断裂断口呈现撕裂和不均匀拉出的现象。样品第二相质点破裂或与基体界面脱离而形成微裂纹,其断口在宏观上常呈暗灰色、纤维状,微观断口特征花样则是在断口上分布大量台阶式滑移层。随着变形的进一步增大,微结构的缺陷长大形成银纹,银纹的扩大和连接形成裂纹。另外,在裂纹中的一些杂质处也可能形成微裂纹,微裂纹沿银纹与基体材料界面扩展,使连接银纹两侧的共价键断裂造成微观缩颈,微观缩颈的断裂便形成裂纹。裂纹的形成能阻止应力集中,而滑移层的出现则在材料受到外加应力时,通过层间滑移提高材料的韧性[12]。从图9可知,C/SiO2微纳米粒和树脂基体形成了强的界面张力,能够有效的起到应力传递和阻止新微裂纹的产生。

3结论

(1)填充经KH570改性的C/SiO2微纳米粒可明显提高E-51的机械性能,且增强效果优于活性炭或者SiO2单组分的增强。

(2)当C/SiO2微纳米粒含量为2wt%时,复合材料的拉伸强度和冲击强度分别提高了50%和100%,断裂伸长率提高了3倍,弹性模量更是提高了近6倍。

(3)SiO2在KH570的作用下,与E-51形成高能共价键和界面效应,有效的提高的复合材料的力学性能。

(4)C粒子以填充料的形式进入树脂交联结构中,起到应力传递和增强力学性能的作用。

摘要：以双酚A型环氧树脂(E-51)为基体,C/SiO2复合微纳米粒为增强体,在机械剪切搅拌和超声波震荡下充分分散后浇铸成型,制备C/SiO2/E-51复合材料。对复合材料差热分析,红外、扫描电镜、机械性能等测试表明:当填充2%C/SiO2复合微纳米粒时,复合材料的玻璃化转变温度、拉伸强度、拉伸弹性模量、断裂伸长率、冲击强度分别达到147℃、64.8MPa、6913MPa、7.66%、12.5MPa,较纯环氧体系有较大的提高。这可能一方面由于SiO2中的Si-O-键在硅烷偶联剂(KH570)的作用下与E-51的环氧基形成高能的共价键,且有较强的界面张力,另一方面,C粒子进入交联环氧树脂的空隙中,起到了应力传递和增强作用。

关键词：环氧树脂,C/SiO2复合微纳米粒,复合材料

参考文献

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白蛋白纳米粒 篇7

1 制备纳米Si O2稳定Pickering乳液的方法概述分析

制备无机纳米粒Si O2稳定Pickering乳液的方法主要有以下四种, 即传统法、微通道乳化法、借助表面活性剂法、表面活性剂与纳米Si O2协同乳化法等。[1]

1.1 传统法

传统法也就是将无机纳米粒Si O2分散到水相或者是油相中, 形成分布均匀的分散液, 将分散液加入到合适的油相或者水相中, 然后进行高速的搅拌, 振荡等, 从而获得Pickering乳液。

1.2 微通道乳化法

这种方法是在1997年由日本提出的, 也就是利用尺寸均匀的微通道, 通过加压的方法将分散相压入到连续相中, 在界面张力的影响下, 使分散相能够形成大小相同的液滴, 然后将其分散到连续相中, 获得乳状液。乳液滴表面上的Si O2粒子有比较厚的包裹层, 能够形成大小相同的乳液滴, 并且其稳定性也比较好。相比于传统的制备方法, 微通道乳化法不用高速的剪切, 乳液比较稳定, 而且乳液的滴粒直径比较小, 大小是比较均匀的。

1.3 借助表面活性剂法

Kahn等在对表面活性剂稳定的水包油型传统乳液进行制备过程中, 将表面活性剂通过透析法去除掉, 并利用疏水纳米Si O2粒子进行置换工作, 得到与原有乳液粒度相同的Pickering乳液。

1.4 表面活性剂与纳米Si O2协同乳化法

将表面活性物质加入到带有纳米Si O2的乳液中, 使得纳米Si O2颗粒表面的润湿性发生变化, 使得颗粒间实现絮凝[2]促进油/水界面的张力减小, 从而得到比较稳定的Pickering乳液。纳米Si O2与表面活性剂之间有着能够对乳液协调稳定的能力, 所以乳液的稳定性要明显高于只使用纳米Si O2的效果。

2 纳米粒Si O2稳定Pickering乳液的具体应用分析

2.1 药物缓释中的应用

将Si O2作为Pickering乳化剂, 结合反相Pickering乳液聚合的方法制备出微胶囊, 并将微胶囊应用到药物的缓释中。Zhang等将改性的纳米Si O2粒子作为稳定剂, 利用反相Pickering乳液聚合制备出混合胶囊, 再增加厚壁的厚度, 提升释放介质的温度等方法使得药物释放的速率得以降低。

Pickering乳液聚合的方法制备出微胶囊能够使液滴的聚结得以有效地避免, [3]使其稳定性更高, 更为主要的是, 药物的保护、药物的释放等都可以通过界面微粒层得以提升, 能够用于难溶性药物的改善上, 并有着巨大的潜力。马凤琴等提出利用Si O2对含药乳液进行稳定时, 需要先制备得出单分散裸露液滴, 并保证其稳定性。然而在实际中, 常见的药用油相自身没有足够的稳定性, 无法顺利的制备出单分散的液滴, 当液滴被微粒进一步包裹时, 容易出现分层或者是破乳的情况, 使得体系不够稳定, 或者是稳定的液滴粒子直径达到微米级, 在给药上会受到制约。但是纳米Si O2稳定乳液在药物释放中应用依旧有很重要的价值。

2.2 萃取、分离中的应用

固体粒子包裹着Pickering乳液的液滴, 其有一定的刚性, 可以被用作固定床的填料, 萃取的过程与固定床连续吸附的过程基本上是一样的。在染料废水中, 甲基紫是比较常见的污染物, Liu等纳米Si O2稳定的水包油型Pickering乳液当作一种媒介, 吸附、再提取水溶液中的甲基紫, [4]并进行分离, 使其取代传统的固体填料, 分离过程可以使用间歇式或者是连续式, 这两种形式都能够取得良好的效果。

2.3 制备功能性材料中的应用

通过Pickering法, 将纳米Si O2与聚合物相结合, 制备出结构和功能都比较特殊的纳米复合材料, 其有着潜在的应用价值。

首先是对复合微球进行制备, 在制备复合微球时, 通常将纳米Si O2粉体和溶胶作为稳定剂使用。

将纳米Si O2粉体用作油/水界面稳定剂对复合微球进行制备时, 通常需要改变将纳米Si O2粉体的性质, 保证其能够得到合适的亲疏水效果, 然后通过搅拌、剪切、乳化等方法获得Pickering乳液滴, 然后再使用引发剂使得油相中的单体能够出现聚合, 从而得到有机、无机复合微球。

纳米Si O2溶胶表面羟基亲水, 并呈现出酸性和负电性, 通常使用阳离子单体、引发剂等, 使其与纳米Si O2溶胶产生静电, 从而能够吸附在有机颗粒的表面上, 使得有机物得以稳定, 制备出复合微球。

其次是对Janus粒子进行制备。Janus粒子具有几何不对称的特点, 因而得到很多研究人员的关注, 这种不对称不仅是形貌上的, 也是微球两面在化学组成以及性能方面存在不对称性。在制备Janus粒子时使用Pickering乳液模板的方法是比较有效的, 通过纳米Si O2粒子稳定Pickering乳液, 获得Pickering乳液模板的微球, 再改性微球的Si O2粒子, 进而获得Janus粒子。通过这种方法能够提高目标材料的获得数量, 由于两种介质是存在差异的, 更容易出现多样化的局部改性反应。

3 结束语

总而言之, 纳米粒Si O2稳定Pickering乳液的研究逐渐受到关注和重视, 纳米粒Si O2由于其自身的良好性质, 在作为Pickering乳液稳定剂上得到了广泛的应用, 并取得了一定的效果。

摘要：文章对无机纳米粒SiO2稳定Pickering乳液的制备方法进行简述, 分为传统法、微通道乳化法、借助表面活性剂法以及表面活性剂与纳米SiO2协同乳化法等方法, 提出其在实际应用中的情况, 并对未来的发展进行展望。

关键词：无机纳米粒SiO2,Pickering乳液,研究进展

参考文献

[1]高党鸽, 段羲颖, 吕斌, 等.纳米Si O2稳定Pickering乳液的研究进展[J].印染, 2015, 04:50-54.

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白蛋白纳米粒 篇8

1 仪器与试药

JB-3型定时磁力搅拌器(上海智光仪器仪表有限公司);SPECORD S600型紫外可见分光光度计(德国耶拿分析仪器股份公司);BT125D型电子分析天平(德国赛多利斯);Nano-ZS90型激光粒度分析仪(英国马尔文仪器设备有限公司);KQ-100超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司);THZ-82型水浴恒温振荡器(江苏省金坛市宏华仪器厂)。

磷酸川芎嗪对照品(中国药品生物制品检定所,批号:100845-200501);磷酸川芎嗪原料药(武汉圣天宇科技有限公司,批号:20100523);司盘-80(广州试剂厂,批号:20090201);羧甲基壳聚糖(山东奥康生物科技有限公司,羧甲基取代度>85%,批号:20100916);其他试剂均为分析纯或化学纯。

2 方法与结果

2.1 磷酸川芎嗪含量测定方法

2.1.1 标准曲线的绘制

精密称取磷酸川芎嗪100mg,置于100mL容量瓶中,加水溶解,稀释至刻度,得100μg/mL的标准品贮备液。分别量取不同的体积,配制成浓度为5μg/mL,10μg/mL,15μg/mL,20μg/mL,25μg/mL,30μg/mL,35μg/mL的系列标准液,于波长295nm处测定吸光度(A),以A值对质量浓度(C)做直线回归,得标准曲线方程A=0.0364C+0.0523,R=0.9996。结果表明,磷酸川芎嗪检测浓度在5～35μg/mL范围内与吸光度值呈良好线性关系。

2.1.2 精密度实验

选取低中高三个不同浓度5μg/mL、15μg/mL、30μg/mL的标准品溶液,按照选定波长条件每个标准品溶液测定5次,记录吸光度值并计算相对标准偏差(RSD)分别为0.67%、0.82%和0.98%,表明本测定方法精密度良好。

2.1.3 重复性实验

取同一浓度标准品溶液15μg/mL,平行配制供试品溶液6份,在295nm波长下测定吸光度值,计算RSD为0.73%,表明本测定方法具有良好的重复性。

2.1.4 回收率实验

取真空干燥后的空白纳米粒适量,加适量的水超声分散后,再分别加入低中高三个浓度(5μg/mL、15μg/mL、30μg/mL)的标准品溶液,每个浓度样品平行3份,于295nm波长下测定吸光度值,结果低中高三个浓度的平均回收率分别为(98.6±2.3)%、(99.1±2.8)%、(100.4±1.6)%,表明本方法具有较好的回收率。

2.2 CMC-TMP-NP包封率和载药量的测定方法

精密称取50mg干燥的CMC-TMP-NP,加蒸馏水溶解后定容于25mL容量瓶中,于超声波清洗机中(35Hz)超声提取10min。高速离心后取上清液于295nm处测定吸光度,测定载药纳米粒中磷酸川芎嗪的包封率和载药量。

按下式计算纳米粒的包封率和载药量:

包封率(ER) =(W1-W2)/W1×100%

载药量(DL) =(W1-W2)/W×100%

式中,W1为投药量,W2为上清液中的药量,W为纳米粒质量。

2.3 CMC-TMP-NP的处方和工艺研究

2.3.1 CMC-TMP-NP的制备方法

在30℃条件下,将磷酸川芎嗪均匀分散在羧甲基壳聚糖生理盐水溶液中(水相),加入含有1%司盘-80的液体石蜡(油相)中,以一定的搅拌速度搅拌20min,使上述溶液成为稳定的W/O乳化体系。降温到5℃～7℃后,加入戊二醛交联固化3h,静置,弃去油层,砂芯漏斗真空抽滤,分别用石油醚洗涤、无水丙酮脱水3次,真空干燥箱中干燥48 h,即得CMC-TMP-NP,称重记录。

2.3.2 正交实验

在单因素考察结果的基础上,选定CMC(A)、投药比(B)(TMP/CMC)、交联度(C)等3个因素,各分3个水平。以纳米粒的包封率和载药量为主要评价指标,按L9(34)正交设计,优选出最佳工艺条件。实验因素及水平见表1。

注:K1、K2、K3分别为三个水平的平均值;R为极差

由正交实验直观分析(表2)可知,极差R反映各因素对指标的影响的程度。R越大,影响程度越大,本实验三个因素R值排列顺序为A > B >C,即CMC的浓度对包封率影响最大,较高的浓度能较好地提高包封率。其中各因素水平分析结果为:A:3>2>1;B:2>1>3;C:3>2>1,最佳处方为A3B2C3,即CMC浓度为4mg/mL,投药比为1∶2,交联度为3。

正交分析的方差分析结果见表3,表中方差分析数据和直观分析数据一致,表明此次正交实验数据可靠。

2.3.3 验证实验

在正交实验优选出最优的CMC-TMP-NP制备工艺后,再按照相同条件平行制备出三批样品并分别测定包封率,以验证正交优化后的处方是否合理,见表4。

由表4验证试验数据可知,三次验证试验结果均符合要求,表明优化处方组成合理,制备工艺稳定。

2.4 CMC-TMP-NP的质量评价

2.4.1 CMC-TMP-NP外观形态及粒径

CMC-TMP-NP溶液,用少量2%磷钨酸负染后滴加到专用铜网上,自然挥干,使粒子浓缩沉积,以透射电子显微镜进行观察,可见纳米粒外观形态圆整且呈球形,见图1。

CMC-TMP-NP溶液,分散均匀后用激光粒度分析仪进行粒径测定,图2表明,纳米粒粒径分布均匀,平均粒径为192.6nm,PDI为0.219。

2.4.2 CMC-TMP-NP的体外释放实验

采用恒温振荡法。精密称取干燥后的CMC-TMP-NP 20mg,装入处理好的透析膜袋内,加入5mL磷酸缓冲液(pH 7.4),置于具塞锥形瓶中并补加45mL释放介质。在(37±0.5)℃条件下恒温水浴,振荡频率为60r/min。分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h定时取透析3mL,并即时补加同体积、同温度的释放介质,采用紫外分光光度法测定磷酸川芎嗪的质量浓度,计算纳米粒的体外累积释放率并绘制累积释放曲线,用等量的磷酸川芎嗪原料药做对照,从图3中可以看出,磷酸川芎嗪原料药在2h内基本释放完全,而CMC-TMP-NP中的磷酸川芎嗪在8h内累积释放率只有54.2%,在48h内基本能完全释放,表明CMC-TMP-NP能极大延缓磷酸川芎嗪的释放,达到缓释的效果。

3 讨论

壳聚糖具较好生物相容性,不溶血,可被人体内溶菌酶等多种酶生物降解,降解产物无毒且能被生物体完全吸收,比较适于作为注射或植入缓控释制剂辅料[5]。壳聚糖经羧甲基化后,由酸溶性变为水溶性,从而扩大了其作为辅料的适用范围。本实验采用了乳化交联法制备CMC-TMP-NP,这种方法是壳聚糖微粒系统制备中最常用的方法。该法原理是利用壳聚糖的氨基易和其他化合物相应的活性基团发生反应的特点,交联制得CMC-TMP-NP。交联剂中最常用的是戊二醛,其醛基可和壳聚糖的氨基发生缩合反应,形成的键桥可使纳米粒固化,将药物固定在骨架中。

实验中制备的CMC-TMP-NP,粒径分布均匀且表面呈圆整球形,平均粒径为192.6nm、多分散系数为0.219、平均包封率为(85.17±1.25)%、平均载药量为(9.38±1.28)%。体外释放实验亦表明,CMC-TMP-NP能延缓纳米粒中TMP的释放速率,从而使其释放时间达到48h。所以,将药物包封在CMC-TMP-NP内部可使TMP达到长期起效,减小血药浓度波动,提高其生物利用度。

摘要：目的:制备磷酸川芎嗪羧甲基壳聚糖纳米粒(CMC-TMP-NP),并对其体外释放行为进行研究。方法:采用乳化交联法制备CMC-TMP-NP,以包封率为评价指标,通过正交设计实验对处方和工艺进行优化;通过测定CMC-TMP-NP的包封率、载药量、粒径、形态和体外释放率评价其质量。结果:优选出CMC浓度为4mg/mL、投药比为1:2、交联度为3,进行制备CMC-TMP-NP;制备出的纳米粒粒径分布均匀且表面呈圆整球形,平均粒径为192.6nm、多分散系数为0.219、平均包封率为(85.17±1.25)%、平均载药量为(9.38±1.28)%。结论:实验制备的CMC-TMP-NP包封率高,粒径分布均匀,体外能显著延缓药物释放。

关键词：磷酸川芎嗪,羧甲基壳聚糖,纳米粒,制备工艺

参考文献

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