无菌制剂生产cgmp

2022-09-21

第一篇：无菌制剂生产cgmp

灭菌制剂与无菌制剂

一、练习题

1 、什么是灭菌法?比较灭菌、消毒、抑菌、防腐、无菌的不同。

2 、什么是 F 值?什么是 F 0 值?各有何应用?

3 、什么是物理灭菌法?可分为哪几类?各有何应用特点?

4 、什么是湿热灭菌法?可分为哪几类?各有何应用特点?

5 、使用热压灭菌柜时应注意什么?

6 、灭菌的标准是什么?药剂学上灭菌有何特点?

7 、什么是无菌操作法?有何特点?

8 、什么是注射剂?应符合哪些质量要求?按分散系统可分为哪几类?举例说明。

9 、什么是热原?污染途径有哪些?有何特性?除去方法有哪些?检查方法有哪些?

10 、注射剂的溶媒有哪几类?质量标准如何?

11 、什么是去离子水?常用何法制备?什么是注射用水?常用何法制备?什么是灭菌注射用水?三种水各有何应用?

12 、注射剂的附加剂有哪些?举例说明。

13 、注射剂的生产工艺流程怎样?输液的生产工艺流程怎样?比较两者异同。

14 、安瓿应符合哪些质量要求?安瓿按玻璃化学组成分为哪几类?各自适用性怎样?如何处理?

15 、注射液配制方法有几种?各自适用性怎样?

16 、注射液应怎样过滤?常用的滤器有哪几种?各有何性能特点?

17 、注射剂的灌封包括哪几个步骤?灌封时应注意哪些问题?

18 、什么是输液?可分为哪几类?举例说明。目前存在哪些问题?怎样解决?

19 、输液的包装材料有哪些?应分别符合哪些质量要求?怎样清洁处理?

20 、输液在质量要求与制备工艺上与安瓿注射剂有何不同?

21 、什么是粉针?哪些药物宜制成粉针?举例说明。粉针制备方法?

22 、冷冻干燥工艺流程怎样?有何特点?

23 、滴眼剂应符合哪些质量要求?常用的附加剂有哪些?举例说明。

24 、配制 2% 盐酸普鲁卡因注射液 150ml ，需加多少氯化钠才能成为等渗溶液?(已知： 1% 盐酸普鲁卡因溶液的冰点降低度为 0.12 ， 1% 氯化钠溶液的冰点降低度为 0.58 )

二、自测题

(一)单项选择题

1 、注射剂的制备中，洁净度要求最高的工序为( )

A 、配液 B 、过滤 C 、灌封 D 、灭菌

2 、( )常用于注射液的最后精滤

A 、砂滤棒 B 、垂熔玻璃棒 C 、微孔滤膜 D 、布氏漏斗

3 、塔式蒸馏水器中的隔沫装置作用是除去( )

A 、热原 B 、重金属离子 C 、细菌 D 、废气

4 、 NaCl 等渗当量系指与 1g ( )具有相等渗透压的 NaCl 的量

A 、药物 B 、葡萄糖 C 、氯化钾 D 、注射用水

5 、安瓿宜用( )方法灭菌

A 、紫外灭菌 B 、干热灭菌 C 、滤过除菌 D 、辐射灭菌

6 、( )为我国法定制备注射用水的方法

A 、离子交换树脂法 B 、电渗析法

C 、重蒸馏法 D 、凝胶过滤法

7 、( )注射剂不许加入抑菌剂 A 、静脉 B 、脊椎 C 、均是 D 、均不是

8 、注射剂最常用的抑菌剂为( )

A 、尼泊金类 B 、三氯叔丁醇 C 、碘仿 D 、醋酸苯汞

9 、滴眼液中用到 MC 其作用是( )

A 、调节等渗 B 、抑菌 C 、调节粘度 D 、医疗作用

10 、 NaCl 作等渗调节剂时，若利用等渗当量法计算，其用量的计算公式为( )

A 、 x=0.9%VEW D 、 x=0.09%V - EW 11 、冷冻干燥正确的工艺流程为( )

A 、测共熔点 → 预冻 →升华→干燥

B 、测共熔点 → 预冻 →干燥→升华

C 、预冻 →测共熔点→升华→干燥

D 、预冻 →测共熔点→干燥→升华

12 、( )兼有抑菌和止痛作用

A 、尼泊金类 B 、三氯叔丁醇 C 、碘仿 D 、醋酸苯汞

13 、注射用水除符合蒸馏水的一般质量要求外，还应通过( )检查

A 、细菌 B 、热原 C 、重金属离子 D 、氯离子

14 、配制 1% 盐酸普鲁卡因注射液 200ml ，需加氯化钠( )克使成等渗溶液。(盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为 0.18 )

A 、 1.44g

B 、 1.8g

C 、 2g

D 、 0.18g 15 、焦亚硫酸钠在注射剂中作为( )

A 、 pH 调节剂 B 、金属离子络合剂 C 、稳定剂 D 、抗氧剂

16 、注射用油的质量要求中( )

A 、酸价越高越好 B 、碘价越高越好 C 、酸价越低越好 D 、皂化价越高越好

17 、热压灭菌的 F 0 一般要求为( )

A 、 8-12 B 、 6 -8 C 、 2-8 D 、 16-20 18 、大量注入低渗注射液可导致( )

A 、红细胞死亡

B 、红细胞聚集

C 、红细胞皱缩

D 、溶血

19 、注射剂质量要求的叙述中错误的是( )

A 、各类注射剂都应做澄明度检查

B 、调节 pH 应兼顾注射剂的稳定性及溶解性

C 、应与血浆的渗透压相等或接近

D 、不含任何活的微生物

20 、注射用青霉素粉针，临用前应加入( )

A 、酒精 B 、蒸馏水 C 、去离子水 D、灭菌注射用水

21 、某试制的注射剂(输液)使用后造成溶血，应改进( )

A 、适当增加水的用量 B 、酌情加入抑菌剂 C 、适当增大一些酸性 D 、适当增 NaCl 的量

22 、药物制成无菌粉末的目的是( )

A 、防止药物氧化散 B 、方便运输贮存 C 、方便生产 D 、防止药物降解

(二)配伍选择题

[1-5] 请写出维生素 C 注射液中各成份的作用

A 、维生素 C B 、 NaHCO 3 C 、 NaHSO 3 D 、 EDTA-Na 2 E 、注射用水

1 、 pH 调节剂( )

2 、抗氧剂( )

3 、溶剂( )

4 、主药( )

5 、金属络合剂( )

[6-10] 请选择适宜的灭菌法

A 、干热灭菌( 160 ℃ /2 小时)

B 、热压灭菌 C 、流通蒸气灭菌

D 、紫外线灭菌

E 、过滤除菌

6 、 5% 葡萄糖注射液( )

7 、胰岛素注射液( )

8 、空气和操作台表面( )

9 、维生素 C 注射液( )

10 、安瓿( )

[11-15] 处方分析

A 、醋酸氢化可的松微晶 25g B 、氯化钠 3g C 、羧甲基纤维素钠 5g D 、硫柳汞 0.01g

E 、聚山梨酯 80 1.5g 注射用水加至 1000ml 11 、药物( )

12 、抑菌剂( )

13 、助悬剂( )

14 、润湿剂( )

15 、等渗调节剂( )

[16-20]

A 、电解质输液 B 、胶体输液 C 、营养输液 D 、粉针

E 、混悬型注射剂

16 、生理盐水( )

17 、右旋糖酐注射液( )

18 、静脉脂肪乳( )

19 、辅酶 A ( )

20 、醋酸可的松注射剂( )

[21-25] 请选择下列去除热原方法对应的热原性质

A 、 180 ℃ /3-4 小时被破坏 B 、能溶于水 C 、具不挥发性

D 、易被吸附 E 、能被强氧化剂破坏

21 、蒸馏法制备注射用水( )

22 、用活性炭过滤( )

23 、用大量注射用水冲洗容器( )

24 、加入高锰酸钾溶液( )

25 、玻璃容器高温处理( )

[26-30]

A 、静脉注射 B 、肌肉注射 C 、皮内注射 D 、皮下注射

E 、脊椎注射

26 、等渗水溶液，不得加抑菌剂，注射量不得超过 10ml ( )

27 、注射于真皮和肌肉之间的软组织内，剂量为 1~2ml ( )

28 、用于过敏试验或疾病诊断( )

29 、起效最快的是( )

30 、水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可注射的是( )

[31-35] 利用热原的性质除去热原

A 、耐热性 B 、水溶性 C 、滤过性 D 、不挥发性

E 、不耐强酸、碱、氧化剂

31 、安瓿经 250 ℃ /30 分钟灭菌( )

32 、用重蒸馏法制备注射用水( )

33 、配液时加入适量活性炭，最后用微孔滤膜过滤( )

34 、塔式蒸馏水器中安置隔沫装置( )

35 、用浓硫酸重铬酸钾溶液荡洗输液瓶( )

[36-40] A 、粉针 B 、胶体溶液型注射剂 C 、溶液型注射剂 D 、混悬型注射剂 E 、乳浊型注射剂

36 、右旋糖酐制成( )

37 、辅酶 A 宜制成( )

38 、盐酸普鲁卡因可制成( )

39 、黄体酮制成( )

40 、脂肪制成( )

(三)比较选择题 [1-5]

A 、注射剂 B 、滴眼剂 C 、两者均是 D 、两者均不是

1 、 pH 要求为 5.0-7.8 ( )

2 、 pH 要求为 4-9 ( )

3 、每一种制剂均要求作无菌检查( )

4 、常用硝酸苯汞为抑菌剂( )

5 、要求无热原( )

[6-10]

A 、热压灭菌 B 、流通蒸气灭菌 C 、两者均可 D 、两者均不可

6 、用于输液灭菌( )

7 、用于安瓿注射剂灭菌( )

8 、可杀死热原( )

9 、属于湿热灭菌( )

10 、注射用油灭菌( )

[11-15]

A 、注射用水 B 、注射用油 C 、两者均可 D 、两者均不可

11 、电渗析法制备( )

12 、离子交换法制备( )

13 、重蒸馏法制备( )

14 、反渗透法制备( )

15 、只能肌肉注射( )

[16-20]

A 、有去除离子作用 B 、有去除热原作用 C 、以上两种作用均有 D 、以上两种作用均无

16 、电渗析法制水( )

17 、离子交换法制水( )

18 、重蒸馏法制水( )

19 、反渗透法制水( )

20 、 0.45 μ m 微孔滤膜过滤( )

[21-25]

A 、注射用水 B 、去离子水 C 、两者均可 D 、两者均不可

21 、用于配制注射液( )

22 、用于安瓿的粗洗( )

23 、用于安瓿的精洗( )

24 、用于溶解粉针( )

25 、用作水源制备重蒸馏水( )

[26-30]

A 、微孔滤膜 B 、砂滤棒 C 、两者均是 D 、两者均不是 26 、注射液的精滤( )

27 、注射液的粗滤( )

28 、除热原( )

29 、可截留一般滤器不能截留的微粒( )

30 、分粗、中、细三种规格( )

[31-35]

A 、静脉注射 B 、脊椎注射 C 、两者均是 D 、两者均不是

31 、不许加抑菌剂( )

32 、要求严格等渗( )

33 、主要是水溶液，少数乳浊液也可( )

34 、混悬液可以注射( )

35 、每次注射剂量可达数百 ml ( )

[36-40]

A 、维生素 C 注射液 B 、葡萄糖注射液 C 、两者均是 D 、两者均不是

36 、可用流通蒸气灭菌法灭菌( )

37 、必须用热压灭菌法灭菌( )

38 、灌封时须通惰性气体( )

39 、不许加抑菌剂( )

40 、必须在 100 级洁净区中灌封( )

(四)多项选择题

1 、输液的质量要求与一般注射剂相比，更应注意( )

A 、无菌 B 、无热原 C 、澄明度 D 、 pH 值

2 、除去药液中热原的方法有( )

A 、吸附法 B 、离子交换法 C 、高温法 D 、凝胶过滤法

3 、延缓主药氧化的附加剂有( )

A 、等渗调节剂 B 、抗氧剂 C 、金属离子络合剂 D 、惰性气体

4 、注射液机械灌封中可能出现的问题是( )

A 、药液蒸发 B 、出现鼓泡 C 、焦头 D 、装量不正确

5 、注射剂安瓿的材质要求是 ( )

A 、足够的物理强度 B 、具有较高的熔点

C 、具有低的膨胀系数 D 、具有高的化学稳定性

6 、输液的灌封包括( )等过程

A 、灌液 B 、衬垫薄膜 C 、塞胶塞 D 、扎铝盖

7 、生产注射剂时常加入适当活性炭，其作用是( )

A 、吸附热原 B 、脱色 C 、助滤 D 、提高澄明度

8 、下列( )不是去除器具中热原的方法

A 、吸附法 B 、离子交换法 C 、高温法 D 、酸碱法

9 、制备注射用水的方法有( )

A 、离子交换法 B 、重蒸馏法 C 、反渗透法 D 、凝胶过滤法

10 、输液的灭菌应注意( )

A 、从配液到灭菌在 4 小时内完成

B 、经 115.5 ℃ /30` 热压灭菌

C 、从配液到灭菌在 12 内完成

D 、经 100 ℃ /30` 流通蒸气灭菌

11 、使用热压灭菌柜应注意( ) A 、使用饱和水蒸气

B 、排尽柜内空气

C 、待柜内压力与外面相等时再打开柜门

D 、灭菌时间应从全部药液真正达到温度时算起

12 、注射剂配制时要求是( )

A 、注射用油应用前经热压灭菌

B 、配制方法有浓配法和稀配法，易产生澄明度问题的原料应用稀配法

C 、对于不易滤清的药液，可加活性炭起吸附和助滤作用

D 、所用原料必须用注射用规格，辅料应符合药典规定的药用标准

13 、注射用冷冻干燥制品的特点是( )

A 、可避免药品因高热而分解变质

B 、可随意选择溶剂以制备某种特殊药品

C 、含水量低 D 、所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性

14 、有关注射剂灭菌的叙述中，错误的是( )

A 、灌封后的注射剂必须在 12 小时内进行灭菌

B 、滤过除菌法是注射剂生产中最常用的灭菌方法

C 、微生物在中性溶液中耐热性最大，碱性溶液中次之，酸性溶液中最小

D 、在达到灭菌完全的前提下，可适当降低灭菌的温度和缩短灭菌的时间

15 、热原的化学组成为( )

A 、淀粉 B 、脂多糖 C 、蛋白质 D 、磷脂

16 、下列( )均不能用来溶解粉针

A 、去离子水 B 、重蒸馏水 C 、高纯水 D 、灭菌注射用水

17 、安瓿注射剂的灌封包括( )等步骤

A 、精滤 B 、灌液 C 、熔封 D 、衬垫薄膜

18 、凡( )不稳定的药物均需制成粉针

A 、遇热 B 、遇水 C 、遇光 D 、遇氧气

19 、可以加入抑菌剂的制剂为( )

A 、滴眼剂 B 、注射用无菌粉末 C 、静脉注射剂 D 、肌肉注射剂

20 、污染热原的途径是( )

A 、原料 B 、制备过程 C 、灭菌过程 D 、溶剂

第二篇：灭菌与无菌制剂

第三章灭菌与无菌制剂

第一节

概述

灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。由于这类制剂直接作用于人体血液系统，在使用前必须保证处于无菌状态，因此，生产和贮存该类制剂时，对设备、人员及环境有特殊要求。

一、基本概念

 灭菌 (sterilization)：用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段(过程)。

 灭菌法 (the technique of sterilization)：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。

 无菌 (sterility)：在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。

 无菌操作法 (aseptic technique)：在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。

 防腐 (antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。

 消毒 (disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。

二、灭菌与无菌制剂的定义及分类

《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂;如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。 1.定

义

根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。

 灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。

 无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。 2.种

类

药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：  注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等;

 眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等;  植入型制剂：植入片等;

 创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等;  手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。

二、灭菌与无菌技术

 采用灭菌与无菌技术的主要目的：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。

 药剂学中灭菌法可分为三大类：即物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。 1.物理灭菌法：利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法  干热灭菌法(热穿透力较差)

火焰

物品与用具

干热空气

耐高温玻璃与金属制品及药品  湿热灭菌法

流通蒸汽灭菌

消毒、不耐热制剂

煮沸灭菌

消毒

低温间歇式灭菌

对热敏感制剂

热压灭菌  射线灭菌法

辐射灭菌

不耐热

紫外线灭菌 (紫外线和臭氧)：空气灭菌

微波灭菌

不耐热  滤过除菌法(机械除菌)

0.22 μm 或 0.3 μm 的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞 > 0.5 μm) 2.化学灭菌法：用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法  气体灭菌法 (冷灭菌法) 常用气体：环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等; 适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。  药液灭菌法：

常用消毒液：75% 乙醇、1% PVP 碘液、0.1 ~ 0.2% 新洁尔灭液、2% 酚或媒酚皂溶液;

适用：常用于其它灭菌方法的辅助，适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒。 3.常用灭菌参数：

 D值：一定温度下将微生物杀灭 90%(即使之下降一个对数单位)所需的时间。因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。

 Z值：降低一个logD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的10%，所需要升高的温度。在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得D值后，用logD对T图。

 F值：在一定灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。

 F0值：一定灭菌温度(T)下、Z为10 ℃时所产生的灭菌效果与121 ℃ 、Z值为10 ℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间 (min)。F0即把各温度下灭菌效果都转化成 121℃下灭菌的等效值，因此称 F0为标准灭菌时间(min)。 3.无菌操作法

 定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法

 该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。

 按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊耐热品种亦可进行再灭菌(如青霉素G等)。

三、空气净化技术

 空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。

 药物制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等。

 药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。

第二节

注射剂 (Injection)

一、概

述

(一) 注射剂定义：

指将药物制成供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液的无菌粉末。可分为溶液型、混悬型、乳剂型、无菌粉末。 (二) 注射剂的特点

 优点：药效迅速、作用可靠;适用于不宜口服的药物(被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强);适用于不能吞咽、昏迷、严重呕吐的病人;产生局部定位作用。

 缺点：使用不方便、注射疼痛;易交叉污染、安全性差;制备过程复杂、质量要求高、成本高。 (三) 注射剂的给药途径

 皮内注射：剂量 0.2 ml 以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。  皮下注射：水溶液为主，剂量

1 ~ 2 ml。

 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。

 肌肉注射：剂量 1 ~ 5 ml，刺激性大的药物不宜使用。

 椎管注射：注射剂的渗透压和 pH 应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过 10 ml。

 其他途径：穴位、腹腔、关节腔及动脉注射。 (四) 注射剂的质量要求

无菌;无热原;澄明度;安全性;渗透压;pH;稳定性;降压物质。

二、热原

1. 热原的概念

 热原 (Pyrogens)：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，一般是微生物的代谢产物

 大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。  含有热原的注射液注入人体内后的结果：发冷、寒战、体温升高、呕吐恶心、昏迷、虚脱、甚至危及生命。 2. 热原的组成

 热原：微生物的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性。  内毒素 = 热原 = 脂多糖 3. 热原的性质

 耐热性：在通常注射剂灭菌的条件下，不足以使热原破坏;

 过滤性：热原体积小(1 ~ 5 nm)，一般滤器均可通过，可被活性炭吸附;  水溶性：热原能溶于水;  不挥发性：本身不挥发;

 其它：能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂所钝化，超声波以及某些表面活性剂也能破坏热原。

4. 污染热原的途径

 从溶剂中带入：注射剂出现热原的主要原因  从原辅料中带入

 从容器、用具、管道和装置等带入

 制备过程中的污染

 从输液器带入

5. 热原的除去方法：高温法、酸碱法、吸附法、离子交换法、凝胶滤过去、用反渗透法

三、注射剂的处方组成

(一) 注射用溶剂 1. 注射用水

(1) 注射用水、纯化水、灭菌注射用水

纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。

注射用水：纯化水经蒸馏所得的水灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。 (2) 注射用水的质量要求

其质量要求在《中国药典》2005年版中有严格规定：除一般蒸馏水检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，必须通过热原检查;制备12小时使用。 (3) 注射用水的制备方法

 原水的处理方法: 吸附法、离子交换法、电渗析法、反渗透法;

 蒸馏法制备注射用水：塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器;  反渗透法制备注射用水  综合法制备注射用水 2. 注射用油

注射用油的质量要求：应无异臭，无酸败味;色泽不得深于黄色6号标准比色液;在10℃ 时应保持澄明。碘值为79 ~ 128;油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。皂化值为185 ~ 200;油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量多少，可看出油的种类及纯度。酸值不大于0.56，酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等。 3. 其他注射用溶剂

 亲水性非水溶剂：乙醇、甘油、1, 2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400。  亲油性非水溶剂：苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯。

4.注射用附加剂：抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、其他附加剂。 5.注射剂的渗透压调节

 等渗溶液与等张溶液：等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液;等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。

 注射剂常用的等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖。

 渗透压调整方法和计算：冰点降低数据法、氯化钠等渗当量法(计算举例)。

第三节

注射剂的制备

一、注射剂的容器和处理方法

(一) 注射剂容器种类和式样

 有安瓿或其它式样的容器(如青霉素小瓶、输液瓶等)。

 安瓿的式样：颈安瓿与粉末安瓿两种。

 目前国内规定用易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，此种安瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。

(二) 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系

 pH改变：若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值。

 玻璃容器若不耐水腐蚀，不耐碱或不耐侵蚀，在装入磺胺嘧啶钠等碱性较大的或枸椽酸钠、碳酸氢钠、氯化钙等钙钠盐类的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片”甚至产生混浊现象。

 耐热性能差：则在熔封或加热灭菌后往往发生爆裂、漏气等现象。  安瓿根据它们的组成可分为：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性较好，作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等。含钡玻璃的耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器，如磺胺嘧啶钠注射液(pH10～10.5)。含锆玻璃系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，用于盛装如乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠、酒石酸锑钾等注射液。 (三) 安瓿的检查

 一般必须通过物理和化学检查。

 物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，具体要求及检查方法，可参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。

 化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。

 装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。 (四) 安瓿的切割与圆口

 手工切割适于小量生产，采用安瓿切割板，按规定长度调好砂石和档板之间距离，采用半拉半揿动作折断瓶颈。  圆口系利用强烈火焰喷烘颈口截面，使熔融光滑。 (五) 安瓿的洗涤

 安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后，以100℃ 30 min 热处理。此项操作在灭菌器内或热处理连动机内进行。  安瓿的常用洗涤方法：

1. 甩水洗涤法: 5 ml以下安瓿

2. 加压喷射气水洗涤法：气-水-气-水-器(适于

大安瓿)

3. 超声波洗涤 (六) 安瓿的干燥或灭菌

 烘箱内用120～140℃温度干燥。

 盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌1.5 h。

 大量生产，现多采用隧道式烘箱，采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250～350℃，一般350℃经5 min，能达到安瓿灭菌的目的，而且安瓿极为洁净。

 灭菌好的空安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24 h。

二、注射液的配制与滤过

(一) 注射液的配制

1. 原辅料的质量要求与投料计算

 供注射用的原料药，须符合《中国药典》2005 年版所规定的各项杂质检查与含量限度

 在配制前，先将原料按处方规定计算其用量，如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。

 如原料含有结晶水应注意换算，在计算处方时应将附加剂的用量一起算出，然后分别准确称量。称量时应两人核对。 2. 配制用具的选择与处理

 大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，可以通蒸汽加热或通冷水冷却。

 可用玻璃、不锈钢配液缸，搪瓷桶、聚氯乙烯、聚乙烯等容器。  调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。 3. 配制方法

 稀配法：将原料加入所需的溶剂中一次配成所需浓度;原料质量好的可用此法。

 浓配法：全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度;溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。

 不易滤清的药液：可加0.1%～0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗。 (二) 注射剂的过滤

 滤过的概念：借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程。

 滤器的种类：a. 垂熔玻璃器;b. 砂滤棒;c. 微孔滤膜滤器;d. 板框压滤机;e. 钛滤器。

 滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。a. 高位静压;b. 加压滤过;c. 减压滤过。

三、注射的灌封

 灌注药液和封口(灌装和封熔)：洁净度为 100级环境下进行，在同一台机器上完成。

 灌注要求：准确、不沾瓶、不污染;严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间

 封口要求：严密、不漏气、安瓿顶端圆整光滑、无尖头和小泡;方式：拉丝封口、顶封。

 通气问题：不稳定、易氧化产品：通入惰性气体，置换空气。常用的有氮气和二氧化碳。高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气要进行过滤纯化处理。二氧化碳处理：通气时安瓿先通气，再灌注药液，最后再通气。

四、注射剂的灭菌和检漏

(一) 注射剂的灭菌  避菌条件较好的情况下生产注射剂，一般1 ~ 5 ml安瓿可用流通蒸气灭100℃ 30 min，10 ~ 20 ml安瓿使用100℃ 45 min。

 灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。  注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12 h)。  凡能耐热的产品，宜采用115℃ 30 min灭菌。 (二) 注射剂的检漏

一般应用灭菌检漏两用灭菌器。放进冷水淋洗安瓿使温度降低;抽气，灭菌器内压力逐渐降低(如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出);将颜色溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿;开放气阀，抽回有色溶液至贮器中;剔去带色的漏气安瓿。

五、注射剂的质量检查

 澄明度检查：存在问题：纤维、白点、玻屑或金属屑;检查装置：伞棚式安瓿检查灯;

检查方法：手持安瓿颈部，轻轻旋转药液，伞棚边缘处，药品与人眼相距20 ~ 25 cm目视，输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视。

 热原检查：家兔法：灵敏度为0.001 μg/ml;试验结果接近人体真实情况;操作繁琐费时。鲎试剂法：鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应;比家兔法灵10倍，操作简单易行;对革兰阴性菌以外微生物产生的内毒素不灵敏，不能完全代替家兔法。

 无菌检查：直接接种法、薄膜过滤法。

 其他：装量检查、含量测定、鉴别、pH值测定、毒性与刺激性试验、降压物质检查  待定检查项目

举例：盐酸普鲁卡因注射液;维生素C注射液(抗坏血酸)

第四节

输液 (Infusion solution)

一、概

述

1.定义：输液系指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液;注射剂一个分支。其用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求以及生产工艺等均和普通注射剂有一定差异。 2.输液的种类

 电解质输液：用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡。如氯化钠、复方氯化钠以及乳酸钠注射液等。

 营养输液：不能口服吸收营养的患者。有糖类、氨基酸以及脂肪乳剂输液等。

 胶体输液：调节体内渗透压。有多糖类、明胶类、高分子聚合物等。  含药输液：含有治疗药物的输液。 3.输液的质量要求

 与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大  对无菌、无热原及澄明度三项，应特别注意。

 渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。  输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。

二、输液的制备

(一) 输液车间的一般要求

 洗涤、配液、灌封、室内洁净度为10000级温度：18～28℃，相对湿度50%～65%  洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞、等关键步骤，采用局部层流技术。洁净度要求10000级或100级。 (二) 输液瓶的质量要求和清洁处理

1.输液瓶

 中性硬质玻璃输液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑料袋。  清洁：直接水洗、酸洗、碱洗、最后用注射用水洗净。  用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。

 碱洗法是用2% NaOH 溶液(50～60℃)冲洗，也可用 1%～3% 的Na2CO3溶液冲洗。

2. 输液瓶所用橡胶塞的处理

橡胶塞可用酸碱法处理;水洗pH呈中性，用纯水煮沸30 min;用注射用水洗净。

3. 垫隔离膜 ,涤纶膜的处理逐张分散，药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30 min或煮沸30 min再用滤清的注射用水动态漂洗备用。 (三) 输液的配制

 输液配制，通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异。  活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。  活性炭分次吸附较一次吸附好。  配制用具与安瓿剂基本相同  配制方法：浓配法和稀配法。

(四) 输液的滤过

加压三级滤过装置：预滤或初滤(板框式过滤器或砂滤棒，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止);精滤(垂熔玻璃滤器G3滤球)、精滤(微孔滤膜孔径0.65 µm或0.8 µm)。 (五) 输液的灌封：洁净度100级或局部100级  流程：药液灌注、加隔离膜、塞橡胶塞、轧铝盖;  灌装控制的主要指标：药液澄明度和罐装误差;  灌装设备：量杯式负压灌装机、计量泵注射式灌装机。 (六) 输液的灭菌

 输液从配制到灭菌，以不超过4 h为宜，减少微生物污染繁殖的机会  一般预热20～30 min，若骤然升温，能引起输液瓶爆作，待达到灭菌温115℃、8.64 kPa(0.7 kg/cm2)维持30 min。 (七) 输液的质量检查

1.松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出。 2.100 ml以上静脉滴注用注射液

 澄明度及不溶性微粒检查：澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查;热原及无菌检查;pH值、含量测定及特定的检查项目。

三、输液存在的问题及解决办法

1.细菌污染

 原因：生产过程中严重污染;瓶塞不严或松动漏气;灭菌不彻底等。  现象：霉团、云雾状、浑浊或产气等现象。  解决方法：严格控制生产过程中的无菌条件;严格灭菌，严密包装。

2. 澄明度与不溶性微粒的问题

 原因：原辅料质量问题、橡胶塞与输液容器质量问题、工艺操作中的问题。 3. 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题

 现象：含有炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏土、玻璃屑、细菌等微生物及结晶体等常见微粒。

 解决方法：严格控制原辅料的质量;提高橡胶塞及输液容器质量;加强工艺过程管理及生产环境洁净度控制;合理安排工序，采取单向层流净化空气;采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施。

4. 热原反应的解决方法：

 使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器(0.8μm 孔径薄膜)

 尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装举例：葡萄糖注射液、静脉注射脂肪乳剂

第五节

注射用无菌粉末 (Sterile Injection Powder)

一、概

述

1.定义：药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。

2.应用：凡是对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物均需制成注射用无菌粉末。包括抗生素类、酶制剂、血浆生物制品等。 3.注射用无菌粉末的分类和质量要求

 分类：注射用冷冻干燥制品，又称冻干粉针;注射用无菌粉状产品。质量要求：粉末无异物，配成溶液后澄明度检查符合规定;粉末细度或结晶应适宜，便于分装;无菌、无热原。

二、注射用无菌分装产品

1.原料药的准备

 研究、测定药物理化性质;  热稳定性：能否进行灭菌处理;  临界相对湿度：分装室的湿度，避免药物吸潮变质;  粉末晶形、松密度：制备工艺。 2.生产工艺流程：

无菌溶剂结晶法或喷雾干燥法 → 获得粉末 → 自动分装机 → 安瓿、西林瓶

3.无菌分装中存在的问题既解决方法

装量差异：药粉流动性降低：含水量、引湿性、晶形、粒度、比容、分装室内室内相对湿度、机械性能;

 澄明度问题：严格控制环境洁净度和原料质量，防止污染;  无菌度问题：严格控制无菌操作条件，采用层流净化手段;

贮存过程中吸潮变质问题：橡胶塞密封防潮性能测定，选择性能好的胶塞。

三、注射用冷冻干燥制品

1.冷冻干燥技术

 冷冻干燥：是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。  凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。 2.注射用冷冻干燥制品的生产工艺流程 3.冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法

 含水量偏高：装入容器液层过厚，超过10～15mm;干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少;真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。

 喷瓶：主要预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10～20℃，同时加热升华，温度不要超过共熔点。

 产品外形不饱满或萎缩成团粒：形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。

第六节

眼用制剂

一、基本概念

 滴眼剂(Eye-drop)：将药物制成供滴眼用的澄明溶液或混悬液，为直接用于眼部的外用液体制剂。

 眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂、洗眼剂和眼内注射剂。  用途：杀菌消炎、散瞳缩瞳、降低眼压、诊断或麻醉。

二、滴眼剂的质量要求

 pH值：正常眼耐受pH为5.0～9.0。pH 6～8时无不舒适感，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。

 渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于0.6%～1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。

 无菌：眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内，不能添加抑菌剂。一般滴眼剂要求没有致病菌(绿浓杆菌和金黄色葡萄球菌)。多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在1～2 h内达到无菌。

 澄明度：滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，15 m以下的颗粒不得少于90%，50 m的颗粒不得超过10%。不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。

 粘度：滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。合适的粘度在4.0～5.0 cPas之间。

 稳定性：眼用溶液类似注射剂，要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，如毒扁豆碱。

三、影响吸收的因素

药物从眼睑缝隙的损失药物外周血管消除 pH 与 pKa 刺激性表面张力粘度

四、眼用液体制剂的制备工艺流程

主药不耐热，全部无菌操作;单剂量剂型同注射剂。

第三篇：无菌制剂之眼用制剂研究概述

摘要：灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。眼用制剂是无菌制剂的一个类别。眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁，而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。

关键词：灭菌与无菌制剂;灭菌与无菌技术;眼用制剂

1、概述

灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。眼用制剂是无菌制剂的一个类别。

2、灭菌与无菌制剂的定义及分类

《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂;如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。 2.1 定

义

根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。

2.1.1灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。

2.1.2无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。

2.2 分

类

药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括： (1)注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等;

(2)眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等; (3)植入型制剂：植入片等;

(4)创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等; (5)手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。

3、灭菌与无菌技术

3.1采用灭菌与无菌技术的主要目的

杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。

3.2药剂学中灭菌法的分类

3.2.1物理灭菌法：利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法

(1)干热灭菌法(热穿透力较差)

火焰

适用:物品与用具

干热空气

适用:耐高温玻璃与金属制品及药品 (2)湿热灭菌法

流通蒸汽灭菌

适用:消毒、不耐热制剂

煮沸灭菌

适用:消毒

低温间歇式灭菌

适用:对热敏感制剂 (3)射线灭菌法

辐射灭菌

适用:不耐热制剂

紫外线灭菌 (紫外线和臭氧)

适用: 空气灭菌

微波灭菌

适用:不耐热制剂 (4)滤过除菌法(机械除菌)

0.22 μm 或 0.3 μm 的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞 > 0.5 μm)

3.2.2.化学灭菌法

(1)气体灭菌法 (冷灭菌法) 常用气体：环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等; 适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。 (2)药液灭菌法：

常用消毒液：75% 乙醇、1% PVP 碘液、0.1 ~ 0.2% 新洁尔灭液、2% 酚

或媒酚皂溶液;

适用：常用于其它灭菌方法的辅助，适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒。

3.3常用灭菌参数

D值：一定温度下将微生物杀灭 90%(即使之下降一个对数单位)所需的时间。因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。

Z值：降低一个logD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的10%，所需要升高的温度。在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得D值后，用logD对T图。

F值：在一定灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。

F0值：一定灭菌温度(T)下、Z为10 ℃时所产生的灭菌效果与121 ℃ 、Z值为10 ℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间 (min)。F0即把各温度下灭菌效果都转化成 121℃下灭菌的等效值，因此称 F0为标准灭菌时间(min)。

3.4无菌操作法

3.4.1定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法

该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊耐热品种亦可进行再灭菌(如青霉素G等)。

4、空气净化技术

4.1空气净化技术定义

空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。 4.2空气净化技术作用

制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等。药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。

5、眼用制剂

5.1眼用制剂概念

眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。 5.1.1分类

眼用制剂按剂型可以分为：液体制剂、半固体制剂、固体制剂眼用液体制剂按给药方式可以分为：滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液眼用半固体制剂按性质可以分为：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂眼用固体制剂按形态特征可以分为：眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等。 5.1.2用途

杀菌消炎、散瞳缩瞳、降低眼压、诊断或麻醉、保健等。

5.2 以滴眼剂为例的眼用制剂的质量要求

pH值：正常眼耐受pH为5.0～9.0。pH 6～8时无不舒适感，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。

渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于0.6%～1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。

无菌：眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内，不能添加抑菌剂。一般滴眼剂要求没有致病菌(绿浓杆菌和金黄色葡萄球菌)。多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在1～2 h内达到无菌。

澄明度：滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，15 m以下的颗粒不得少于90%，50 m的颗粒不得超过10%。不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。

粘度：滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。合适的粘度在4.0～5.0 cPas之间。

稳定性：眼用溶液类似注射剂，要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，如毒扁豆碱。

5.3 国内眼用制剂生产情况

5.3.1眼用制剂符合无菌要求的必要性

眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的制剂，其质量、安全性方面的要求不同于其他外用制剂，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。国家食品药品监督管理局2003年出版的《药品生产验证指南》中明确指出：滴眼剂虽为外用制剂，但质量要求类似注射剂，对pH、渗透压、无菌等都有一定要求。2005年版《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)二部附录中也明确规定各类眼用制剂均应符合无菌要求。由此可见眼用制剂的无菌要求和灭菌工艺是关系到药品质量、保证患者用药安全的重要质量要求和工艺步骤之一。

5.3.2眼用制剂的作用

眼睛是人类感知世界的窗口，也是极其敏感的器官。许多眼部疾病，如白内障、青光眼、眼部感染性炎症、干眼症、黄斑变性、视网膜病变、眼表过敏症等疾病，如果得不到及时有效的治疗甚至会导致失明。治疗这些眼部疾病，滴眼剂是眼科用药的重要途径之一，但由于角膜屏障的存在、泪液的稀释作用、泪道的引流等原因，许多局部眼用制剂的生物利用度较差，在治疗应用时受到了限制。[1]

5.3.3眼用制剂的形式及用药特点

最常用的眼用制剂往往过于简单，通常水溶性药物制成滴眼液，而水不溶性药物的制剂形式是眼膏或混悬型滴眼液。常规制剂的主要缺陷包括用药后药物脉冲式进入，鼻泪管引流引起的全身不良反应以及缺乏有效进入眼后段的药物传递系统。普遍认为最佳的眼用制剂是滴眼剂(占上市产品约%"A)，不会引起糊视和刺激。早期研究主要集中在改善眼部生物利用度和控释给药。如用增黏剂，亲水性聚合物，纤维素类等来提高滴眼液的眼部生物利用度，但人体证明对其提高很小，使临床应用受到限制。现在应用上述聚合物的目的主要是使病人舒适，或是生物黏附而并非增黏。过去用的纳米粒材料是非生物降解性，且有局部毒性而使产品基本上无法市场化，目前研究已转向生物降解性和生物黏附性的材料。植入剂自我插入困难，有异物感，易从眼内脱落，病人对植入剂的顺应性较差，目前植入剂产品也很少。

此外，为了在玻璃体内获得并维持较高的药物浓度，必须反复给药。从而导致患者顺应性差，增加病情恶化的危险。但是，通过反复给药来维持药物浓度，病人耐受性差。另一方面，药物可经鼻腔、口腔等途径吸收，增强了毒副作用。因此，近年来许多眼科研究者正在探索眼部新的载药系统，以求较长时间地维持药物浓度，减少系统性吸收。减少并发症，增强疗效。大多数药物会产生治疗效果和副作用，理想的眼用药物传递系统应该具备这些性质：角膜和结膜透过性好，在角膜前停留时间延长，容易被消除、无刺激、使用舒适(包括减少催泪作用和眨眼反射作用)、适宜的流变学性质。许多眼科控释给药系统，如：脂质体、环糊精、微球体等。这些剂型能够长时问平稳地释放治疗浓度的药物、减少给药次数、方便给药消减峰谷现象、降低药物的不良反应避免药物流失、提高生物利用度、减少给药剂量等。[2]

5.4 眼用制剂引起的不良反应及改善措施

5.4.1 不良反应

随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁，而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多，特别是长期使用或滥用眼药水，易引起如眼部不适、结膜炎、结膜上皮细胞调亡及角膜表面损伤等眼部不良反应。加之眼内环境较脆弱，极易遭到破坏，但眼用制剂所用的附加剂一般都对眼组织有不同程度的刺激性。一些抗菌类药物也会在眼部产生较严重的不良反应。这些因素易导致结膜充血水肿、角膜水肿、角膜上皮脱落、眼压升高及诱发青光眼等，限制了眼用制剂的使用。

5.4.2造成不良反应的主要原因

(1)、药物影响由于眼球由多层组织(外层纤维膜、中层血管膜及内层视网膜)构成，又有许多附属器(眼睑、结膜、泪器和眼外肌)，大部分给药不能进入眼组织，一般药物在眼部的生物利用度小于5%。眼部给药过程中，为达到有效药物浓度，通常会增大给药浓度或增加给药频率，因此易导致局部药物聚

集，增加对眼部的刺激性。 (2)、抑菌剂的影响

目前，国内市场使用的眼用制剂大多为多剂量包装，开封后易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，故大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂。国内外研究表明，抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或不良反应。

(3)、渗透促进剂的影响

为提高眼用制剂的生物利用度，会加入一些渗透促进剂来提高眼部对药物的吸收。如加入络合剂、表面活性剂和离子对等成分，可提高药物在眼部用药的疗效。渗透促进剂主要通过改变结膜上皮细胞结构，破坏结膜上皮整体性的方法促进药物的眼部吸收，因此长期使用易导致对眼表的损伤。

(4)、其它因素的影响

由于眼的特殊性和角膜及结膜组织的高度敏感性，眼用制剂的pH和渗透压与对眼表的刺激性有较大关系。pH小于5.0或大于11.4时刺激明显。高渗溶液在眼内易吸收水分，使眼部干燥而不适，而低渗溶液会使角膜膨胀而产生疼痛。 5.4.3改善措施

(1)、药物新剂型与新技术的应用

以缓控释和靶向定点释药为主要特点的新型给药系统可更有效、迅速并精确地释药于患处，提高生物利用度，减少给药频率和单次给药剂量，避免局部药物浓度过高，从而降低药物不良反应的发生率。采用生物相容性和渗透性良好、毒性低的新型辅料，也可提高眼部给药的生物利用度，同时减少对角膜的刺激性。如采用原位凝胶药物传递系统以液相的形式点眼，少剂量和使用频率，提高患者的顺应性。或使用环糊精包合物通过对刺激性药物的包合，可掩盖其刺激性，增加药物的角膜透过率，提高生物利用度，降低药物的使用浓度，而减少高浓度药物产生的刺激性，同时可置换掉对眼组织具刺激性的辅料。[3]

(2)减少抑菌剂的使用

由于抑菌剂易对眼组织产生损害，处方筛选过程中应高度关注抑菌剂种类和用量的科学依据。

(3)配制合理的pH和渗透压

滴眼剂在pH、渗透压等方面有严格的要求。一方面，眼用制剂处方中需加入缓冲剂以调节pH为6.0～8.O;另一方面，在缓冲剂的选择上应尽量避免使用强酸、强碱或非药用辅料的化学试剂。 (4)利用信息工程技术进行无菌制剂生产

有效利用信息技术高效、准确、可控、视觉化等特点结合无菌生产工艺对眼用制剂的生产进行数据采集，杂质检测，不合格品剔除等操作，生产质量更好的眼用制剂。[4]

(5)严格规范无菌操作，加强无菌要求眼用制剂中应加强无菌要求，按照无菌制剂的生产工艺设计眼用制剂的灭菌工艺，共同提高眼用制剂的质量和安全性。同时也需要强眼用制剂灭菌工艺研究。[5]

6、课程学习总结

在学习了制剂学这门课程后我对制剂学的基本理论有了一定的认识，对药物制剂的基本剂型，新技术与新剂型以及用药辅料，中药剂型、生物技术药物制剂等多方面的知识有了较为系统的了解。对这门课程的学习不仅让我学习到了制药相关的基础知识，也让我在于生活中更加合理、科学地对药物进行使用及选择有一定的指导作用，同时也拓宽了我对于专业知识应用方向的思维。

参考文献：

[1] 眼用制剂的研究进展[J].企业技术开发(学术版),2009,28(10):13-15.

[2]曹健,陆锦芳.眼用制剂的研究进展[J].中国药学志,2003,38(3):161-163.DOI:10.3321/j .issn :

1001-2494.2003.03.001.

[3]Loftssona T;Jarvinen T Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery[外文期刊] 1999(01) [4]赵敏.信息工程技术在无菌制剂生产过程中的应用[J].机电信息,2012,(11):47-50. [5]宁黎丽,邵颖.对眼用制剂无菌要求和灭菌工艺的思考[J].中国新药杂志,2008,17(9):800-802.DOI:10.3321/j.issn:1003-3734.2008.09.023.

第四篇：3 灭菌制剂与无菌制剂（注射剂与滴眼剂）

A型题

A型题又称最佳选择题。由一个题干和A、B、C、D、E5个备选答案组成。只有一个最佳答案。

1.注射剂质量要求的叙述中错误的是 A.各类注射剂都应做澄明度检查

B.调节pH应兼顾注射剂的稳定性及溶解性 C.应与血浆的渗透压相等或接近 D.不含任何活的微生物 E.热原检查合格 2.《中国药典》2000年版规定的注射用水是 A.纯化水

B.纯化水经蒸馏制得的水 C.纯化水经反渗透制得的水 D.蒸馏水 E.去离子水

3.关于热原的叙述中正确的是

A.是引起人的体温异常升高的物质 B.是微生物的代谢产物

C.是微生物产生的一种外毒素

D.不同细菌所产生的热原其致热活性是相同的 E.热原的主要成分和致热中心是磷脂 4.对热原性质的叙述正确的是 A.溶于水，不耐热 B.溶于水，有挥发性 C.耐热、不挥发

D.不溶于水，但可挥发 E.可耐受强酸、强碱

5.注射用水与蒸馏水检查项目的不同点是 A.氨 B.硫酸盐 C.酸碱度 D.热原 E.氯化物

6.注射剂的抑菌剂可选择 A.三氯叔丁醇 B.苯甲酸钠 C.新洁而灭 D.酒石酸钠 E.环氧乙烷

7.不属于注射剂附加剂的是 A.增溶剂

B.乳化剂 C.助悬剂 D.抑菌剂 E.矫味剂

8.不能作注射剂溶媒的是 A.乙醇

1 B.甘油

C.1，3-丙二醇 D.PEG300 E.精制大豆油

9.注射液中加入焦亚硫酸钠的作用是 A.抑菌剂 B.抗氧剂 C.止痛剂 D.乳化剂 E.等渗调节剂

10.氯化钠的等渗当量是指

A.与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量 B.与1g氯化钠成等渗的药物的量 C.使冰点降低0.52℃的氯化钠的量 D.生理盐水中氯化钠的量 E.等渗溶液中氯化钠的量

11.盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，若配制0.5%盐酸普鲁卡因等渗溶液2000ml,需加入氯化钠的量是 A.16.2g B.21.5g C.24.2g D.10.6g E.15.8g 12.配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少氯化钠使成等渗(1%盐酸普鲁卡因溶液的冰点降低0.12℃) A.8.4g B.4.8g C.6.5g D.2.4g E.4.2g 13.通常不作滴眼剂附加剂的是 A.渗透压调节剂 B.着色剂

C.缓冲液 D.增粘剂 E.抑菌剂

14.对注射剂渗透压的要求错误的是 A.输液必须等渗或偏高渗

B.肌肉注射可耐受0.5~3个等渗度的溶液

C.静脉注射液以等渗为好，可缓慢注射低渗溶液 D.脊椎腔注射液必须等渗 E.滴眼剂以等渗为好

15.冷冻干燥的叙述正确的是

A.干燥过程是将冰变成水再气化的过程

B.在三相点以下升温或降压，打破固-汽平衡，使体系朝着生成汽的方向进行 C.在三相点以下升温降压使水的汽-液平衡向生成汽的方向移动 D.维持在三相点的温度与压力下进行

E.含非水溶媒的物料也可用用冷冻干燥法干燥 16.关于洁净室空气的净化的叙述错误的是 A.空气净化的方法多采用空气滤过法

B.以0.5μm和5μm作为划分洁净度等级的标准粒径

2 C.空气滤过器分为初效、中效、高效三类 D.高效滤过器一般装在通风系统的首端 E.层流洁净技术可达到100级的洁净度 17.对灭菌法的叙述错误的是

A.灭菌法的选择是以既要杀死或除去微生物又要保证制剂的质量为目的的 B.灭菌法是指杀灭或除去物料中所有微生物的方法 C.灭菌效果以杀灭芽胞为准

D.热压灭菌法灭菌效果可靠，应用广泛 E.热压灭菌法适用于各类制剂的灭菌 18.验证热压灭菌可靠性的参数是 A.F0值 B.F值 C.K值 D.Z值 E.D值

19.能杀死热原的条件是 A.115℃，30min B.160~170℃，2h C.250℃，30min D.200℃，30min E.180℃，1h 20.可用于滤过除菌的滤器是 A.G3垂熔玻璃滤器 B.G4垂熔玻璃滤器 C.0.22μm微孔滤膜 D.0.45μm微孔滤膜 E.砂滤棒

21.油脂性基质的灭菌方法是 A.流通蒸气灭菌 B.干热空气灭菌 C.紫外线灭菌 D.微波灭菌

E.环氧乙烷气体灭菌

22.控制区洁净度的要求为 A.100级 B.10000级 C.100000级 D.300000级 E.无洁净度要求 23.热压灭菌应使用 A.饱和蒸气 B.湿饱和蒸气 C.过热蒸气 D.干热蒸气 E.湿热蒸气

B型题

B型题又称配伍选择题。其特点是在备选答案在前，试题在后，每组5题，每组题均对应同一组答案，每题仅有1个正确答案。每个备选答案可重复选用，也可以不被选用。

题1~5

选择灭菌的方法

3 A.滤过除菌 B.流通蒸气灭菌 C.热压灭菌 D.紫外线灭菌 E.干热空气灭菌 1.葡萄糖注射液 2.维生素C注射液 3.注射用油 4.胰岛素注射液 5.更衣室与操作台面题6~10 A.深层截留 B.表面截留 C.保温滤过 D.滤饼滤过 E.加压滤过

6.可提高滤过效率 7.微孔薄膜滤过 8.砂滤棒滤过

9.药材浸出液的滤过

10.降低药液粘度促进滤过题11~15 A.G3垂熔玻璃滤器 B.G4垂熔玻璃滤器 C.砂滤棒

D.0.8μm微孔膜滤器 E.0.22μm微孔膜滤器 11.精滤，减压或加压滤过 12.精滤，常压滤过 13.初滤

14.除微粒，提高澄明度 15.除菌题16~20 A.皮下注射剂 B.皮内注射剂 C.肌肉注射剂 D.静脉注射剂 E.脊椎腔注射剂

16.注射于真皮和肌肉之间的软组织内，剂量为1~2ml 17.多为水溶液，剂量可达几百毫升 18.主要用于皮试，剂量在o.2ml以下

19.可为水溶液、油溶液、混悬液，剂量为1~5ml 20.等渗水溶液，不得加抑菌剂，注射量不得超过10ml 题21~25 处方分析

A.维生素C

104g B.NaHCO3

49g C.NaHSO

33g D.EDTA-2Na

0.05g E.注射用水加至

1000ml 21.注射剂的溶剂

22.pH调节剂 23.抗氧剂 24.主药

25.金属螯合剂题26~30 处方分析

A.醋酸氢化可的松微晶

25g B.氯化钠

3g C.羧甲基纤维素钠

5g D.硫柳汞

0.01g E.聚山梨酯80

1.5g 注射用水

加至1000ml 26.药物 27.抑菌剂 28.助悬剂 29.润湿剂 30.等渗调节剂题31~35 A.F值 B.F0值 C.D值 D.Z值 E.K值

31.验证干热灭菌可靠性的参数 32.验证热压灭菌可靠性的参数 33.灭菌速度常数

34.在一定温度下，杀灭90%的微生物所需的时间

35.灭菌效果相同，灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度数题36~40 A.灭菌法 B.灭菌 C.防腐 D.消毒 E.除菌

36.用物理和化学方法将病原微生物杀死

37.用低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖

38.用物理或化学方法将所有致病或非致病的微生物及其芽胞全部杀死 39.将药液过滤，得到既不含活的也不含死的微生物的药液 40.将物品中的微生物杀死或除去的方法

X型题

又称多项选择题。每题有A、B、C、D、E 5个备选答案，其中有2个或2个以上为正确答案，少选或多选均不得分。 1.制药用水包括 A.纯化水 B.注射用水 C.灭菌注射用水 D.注射用油 E.注射用乙醇

2.隔沫装置能除热原是根据热原的什么性质设计的 A.水溶性 B.不挥发性

5 C.耐热性 D.吸附性 E.滤过性

3.可以加入抑菌剂的是

A滤过除菌法制备的多剂量的注射剂 B静脉注射剂 C脊椎腔注射剂 D普通滴眼剂 E手术用的滴眼剂

4.注射剂的药液配好后的半成品检查包括 A.澄明度 B.含量 C.pH D.热原

E.不溶性微粒

5.洁净室空气质量的评价包括 A.温度 B.湿度 C.压力 D.微粒数 E.容积

6.影响湿热灭菌的因素有 A.细菌的种类与数量 B.介质的性质 C.蒸气的性质 D.灭菌的时间 E.药物的浓度

7.对灭菌法的叙述，正确的是

A.流通蒸气灭菌法是应用最广泛的湿热灭菌法 B.输液采用热压灭菌较可靠

C.滤过除菌法适用于微生物污染比较严重的药液 D.紫外线辐射灭菌法不适用药液的灭菌 E.微波灭菌法适用于水性药液的灭菌 8.注射剂配液的叙述正确的是

A.配液缸的材料应该是不锈钢、搪瓷或其他惰性材料 B.注射用油在配液前应经热压灭菌

C.配液所用的注射用水贮存时间不得超过12小时 D.配液的方法有稀配法和浓配法 E.对于不易滤清的药液应采用稀配法 9.热原污染的途径有 A.原料 B.溶剂 C.制备过程 D.灭菌过程 E.使用过程

10.可以作静脉脂肪乳的组分是 A.大豆油 B.卵磷脂 C.甘油 D.氯化钠 E.注射用水

6 11.可用作静脉脂肪乳剂的乳化剂是 A.卵磷脂

B.聚山梨酯-80 (Tween-80) C.Pluronic F68 D.聚乙烯吡咯烷酮(PVP) E.聚乙二醇(PEG)

12.静脉脂肪乳可选用的等渗调节剂是 A.氯化钠 B.葡萄糖 C.甘油

D.亚硫酸氢钠 E.苯甲醇

13.与一般注射剂相比，输液质量要求更高的方面是 A.无菌 B.无热原 C.pH值 D.渗透压 E.澄明度

14.热原的检查方法有 A.家兔法 B.鲎试验法 C.血清试验法 D.内毒素限量法 E.酯多糖染色法

15.关于注射剂的制备正确的是

A.对于不易滤清的药液可采用浓配法 B.减压滤过较加压滤过效果好 C.灌封应在同一间室内进行

D.灌封的环境应严格控制，达到尽可能高的洁净度(如100级)E.注射剂从配液到封口应在12小时内完成

16.注射剂灭菌的叙述正确的是

A.凡耐热的产品宜采用115℃30min热压灭菌

B.对热不稳定、1~5ml的产品，应避菌生产，100℃30min 灭菌 C.灭菌效果应按F0值大于0.8进行检验

D.不同品种的注射剂可以在同一灭菌区同时灭菌 E.按无菌操作法制备的产品最后一般不再灭菌 17.《中国药典》2000年版规定的无菌检查法有 A.直接接种法 B.薄膜滤过法 C.鲎试验法 D.家兔法 E.显微镜法

18.营养输液包括 A.葡萄糖注射剂 B.氨基酸注射液 C.静脉脂肪乳

D.右旋糖酐注射剂 E.维生素C注射剂

19.属于深层截留的滤过介质是 A.微孔滤膜 B.砂滤棒

C.石棉滤板 D.反渗透膜 E.垂熔玻璃

20.适用于除去药液中热原的方法是 A.高温法 B.酸碱法

C.活性炭吸附法 D.超滤膜滤过法 E.蒸馏法

名词解释 1. Sterilization 2. Antisepsis 3. Disinfection 4. Sterilization preparations 5. Sterility prepatations 6. Injections 7. Isoosmotic solution 8. Isotonic solution 9. Pyrogen 10. Infusion solutions