药物研究室工作制度

2022-09-05

制度是反映和把握规律的重要形式,制度是机制的外在形式,机制是制度的核心内涵。今天小编为大家精心挑选了关于《药物研究室工作制度》的文章,希望能够很好的帮助到大家,谢谢大家对小编的支持和鼓励。

第一篇:药物研究室工作制度

医院管理-药物研究室工作制度

药物研究室工作制度

(一)本室应根据本院医疗、教学、科研的需要,开展新药、新制剂、新剂型的研制工作。

(二)本室应由从事药专业五年以上,具有从事科研能力,工作作风严谨的人员担任。

(三)药物研究人员要有高尚的职业道德,严谨的科学态度,不得弄虚作假。

(四)药品研究的研究项目、设计方案及审批等,应按“新药审批办法”办理。新药或新制剂,必须取得生产批准文号或制剂注册文号后,才可进行生产、配帛、用于临床。

(五)药品研究工作应建立技术操作规程,实验记录清晰、完整,随时记录,不得涂改,按时总结,发现问题及时改进。

(六)本室工作应有计划和目标,年终,将工作情况及科研经费等汇总,报药剂科,并制定下一年工作计划、经费预算,报药剂科。

(七)根据工作需要,配备必要的仪器、设备,并建立档案,专人管理。

(九)本室所用衡器,应按“计量法”定期检验,确保衡器计量的准确、可靠。

第二篇:天然药物新药研究技术要求

一、概述

本技术要求所指的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。其来源包括植物、动物和矿物,一般不包括来源于基因修饰动植物的物质、经微生物发酵或经化学等修饰的物质。

天然药物的研发应关注以下几点:一是以现代医药理论指导临床试验方案设计与评价;二是活性成份的确定应有充分的依据;三是应有充分的试验数据说明处方合理性、非临床和临床的有效性以及安全性;四是保证资源的可持续利用。

天然药物研发和注册应遵循《药品注册管理办法》附件1的注册分类和相关要求。

本技术要求围绕天然药物本身的特点进行阐述,研究的具体内容和设计方法可参照相关的中药、天然药物或化学药物研究技术指导原则。

二、一般原则

天然药物的研制应当符合现代医药理论,注重试验研究证据,体现临床应用价值,保证药物的安全有效和质量稳定均一。

为保障资源的可持续利用及保护生态环境,天然药物一般不应以野生动植物为原材料,若确需使用非重点保护野生动植物为原材料的,应提供相关研究资料证明相应品种的生产不会对资源及生态环境产生不利影响,如可使用不影响其生长、繁殖的药用部位为原材料等。

应对天然药物进行系统的化学成份研究,明确所含大类成份的结构类型及主要成份的结构,并应研究确定活性成份。

药理毒理学试验、早期临床试验用样品均应在固定工艺后制备,如不能保证中试样品与生产规模的样品基本一致,应该使用生产规模的样品进行以上研究。Ⅲ期临床试验用样品应采用生产规模的样品。应在申报资料中提供药理毒理试验所用受试物的配制、质量检查和贮存等相关资料。

天然药物复方制剂是由多个提取物组成的制剂,各提取物应为已上市单方制剂的原料药。应采用主要药效学试验或毒理研究证明组方的合理性,必要时应说明处方组成之间的相互作用。

天然药物新药非临床安全性研究应遵循药物非临床研究质量管理规范(GLP),并在通过国家食品药品监督管理局认证的药物非临床安全性评价研究机构进行。

天然药物应进行体内过程的探索研究,以主要活性成份进行体内吸收、分布、代谢和排泄研究,了解其药代动力学基本特点。

天然药物应提供充分的非临床有效性和安全性研究资料,并进行作用机理研究。天然药物临床有效性应当采用现代医学方法和标准进行评价,适应症应采用现代医学术语规范描述。天然药物临床试验应遵循药物临床试验质量管理规范(GCP),并在通过国家药物临床试验机构资格认证的机构进行。临床试验设计及评价标准需参照化学药品临床试验相关技术指导原则。

申请人申请天然药物临床试验时既可一次性申请进行临床试验并提供支持临床试验的药学和非临床试验资料,也可根据具体情况申请阶段性(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)临床试验,并可分阶段提供支持相应临床试验的非临床安全性试验资料和药学资料。阶段性临床试验完成后,可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。

三、药学研究

为保证上市后天然药物质量的稳定均一,应对天然药物的生产进行全过程质量控制。应研究明确天然药物所含活性成份,并建立全面反映天然药物质量的标准。

(一)原材料

本技术要求中的“原材料”是指制备制剂处方中提取物所用的起始原料。

1.应明确植物性原材料的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工等信息。包含多种基原的,应使用其中一种基原。

2.应说明保证所用原材料质量符合要求的方法。采用栽培植物的药用部位入药的,应参照中药材生产质量管理规范(GAP)有关要求,说明保证原材料质量稳定的方法和条件。采用野生动植物的药用部位入药的,应说明保证资源可持续利用的措施,提供药品生产对药材资源、生态环境等影响的评估报告。

3.应提供由具资质单位出具的原材料的鉴定证明,及相关研究资料。

4.应建立原材料的质量标准。质量标准中的质控项目应能反映原材料的质量,并体现其特点。对于可能有掺杂、掺伪的药材应进行研究,并在质量标准中建立相应质控项目。

5.应明确原材料的包装材料或容器、贮存条件及贮存期。

6.原材料为源于动物的药用部位或矿物的,可参照上述植物原材料的相关要求。以动物性原材料入药的,应对相关病原微生物进行灭活等研究。

(二)提取物

本技术要求中的“提取物”是指天然药物制剂处方中直接供制备制剂用的原料药。

1.应明确提取物制备前原材料的前处理方法及条件。应提供提取物中外源性有害物质的研究资料,包括重金属及其他有害元素、农药、真菌毒素等。

2.应研究确定合理的制备工艺。以活性成份为指标进行生产工艺路线、方法及参数等研究,尽可能多地保留活性成份,减少杂质。研究明确生产全过程质量控制的方法,确定符合规模化生产要求的生产工艺。

3.应在深入而系统的化学成份研究的基础上,建立天然药物提取物的质量标准。除应建立活性成份的质控项目,并规定合理的含量范围外,多成份天然药物提取物质量标准中还应采用适宜的方法(如指纹图谱等)全面反映所含成份的信息。

4.应研究确定提取物的包装材料或容器、贮存条件、有效期等。

5.应建立生产过程中所用材料(如大孔吸附树脂等)的质量标准,明确处理方法及条件等;应明确所用关键设备的工作原理、关键参数等。

(三)制剂

1.应明确所用辅料的质量标准、来源、质量状况;如需精制,应明确精制的方法、条件及标准。

2.天然药物制剂应以提取物投料。应明确保证批与批之间制剂质量稳定均一的措施和方法。应根据活性成份理化性质、体外释放特点及药代研究数据,进行制剂处方及成型工艺研究,确定合理的辅料种类、用量及制剂成型工艺。研究明确生产全过程质量控制的方法,确定符合规模化生产要求的生产工艺。

3.应在充分研究的基础上,研究建立天然药物制剂的质量标准。应建立全面反映制剂质量的检测项目,反映不同批次之间制剂质量的稳定均一。质量标准中除应建立活性成份的质控项目,并规定合理的含量范围外,多成份天然药物制剂质量标准中还应采用适宜的方法(如指纹图谱等)全面反映所含成份的信息。质量标准中相关要求的确定应以Ⅲ期临床试验用样品的质量为主要依据。必要时还应采用能够反映制剂质量的生物学方法。

4.应研究确定制剂的包装、贮存条件、有效期等。应明确直接接触药品的包装材料或容器的质量标准及选用依据,必要时进行包装材料与药物的相容性研究。

5.应明确生产过程中所用材料的质量标准、处理方法及条件等;明确所用关键设备的工作原理、关键参数等。

(四)分阶段申请临床试验的药学要求

天然药物新药的研究可根据探索性研究的需要分阶段申请临床试验,并参照以下各阶段的要求完成相应的药学研究。一次性申请全部临床试验的,可参照Ⅲ期临床试验的要求。

1.申请进行Ⅰ期临床试验:应固定原材料的基原、产地、采收期等;明确提取物的生产工艺路线,固定关键参数;提供剂型选择的依据;完成中试研究;建立原材料、提取物、制剂的质量标准草案。若含毒性成份应建立其质量控制方法。

2.申请进行Ⅱ期临床试验:应建立初步的全过程质量控制体系,能够基本保证不同批次临床试验用样品质量的稳定均一。除可根据规模化生产的需要对成型工艺等进行调整、为满足临床试验的需要对规格进行研究外,其余工艺应固定。应建立原材料、提取物、制剂的质量标准,以及辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量标准草案;完成提取物及制剂的初步稳定性考察,有效期满足临床试验的需要。

3.申请进行Ⅲ期临床试验:应建立全过程质量控制体系。建立较完善的原材料质量控制方法;提取物及制剂的生产工艺稳定,并符合规模化生产的需要,明确详细的提取物及制剂“生产工艺”;建立较完整的质量标准体系,能够采用适当的指标和方法全面反映原材料、提取物及制剂的质量。应保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定;制剂的有效期满足临床试验的需要。

(五)上市前的药学要求

1.应建立完善的全过程质量控制体系,基本保证上市后不同批次药品质量的稳定均一。

应建立完善的原材料质量控制方法。保证原材料质量的相对稳定和资源的可持续利用。

提取物及制剂的生产工艺成熟、稳定,相关质量控制方法、要求及关键设备等明确。明确详细的提取物及制剂“生产工艺”。

应建立完整的质量标准体系,在原材料、提取物及制剂质量标准中建立活性成份的检测方法,采用适当的指标和方法全面反映原材料、提取物及制剂的质量。应保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定。

2.明确原材料、提取物及制剂的包装材料、贮存条件及有效期(贮存期)。 3.完成临床试验用样品与拟上市产品之间的质量对比研究和分析,能够保证上市后药品的质量与临床试验用样品一致。

四、药理毒理学研究

天然药物新药的药理毒理申报资料包括主要药效学、毒理学、药代动力学研究资料。此外,还包括活性成份筛选、确认等支持立题依据的药理毒理研究资料。

(一)非临床有效性研究

应重视天然药物活性成份筛选、确认阶段的药效学研究,为天然药物立题提供支持依据。

应关注天然药物非临床有效性研究的剂量探索。药效学试验受试物所采用的剂量应在预试验的基础上确定。对于主要药效学试验的关键指标,应进行量效关系的研究。必要时,还应与阳性对照药进行量效关系的比较研究。

应进行天然药物作用机制和作用特点的研究,为临床试验合理设计提供必要的信息。

(二)非临床安全性研究

非临床安全性评价的项目及内容应符合相关安全性研究技术指导原则的要求。

天然药物的非临床安全性评价主要包括急性毒性、长期毒性、安全药理学、生殖毒性、遗传毒性试验,必要时还需进行致癌性等试验研究;根据天然药物给药途径、制剂特点等,可能需进行相应的制剂安全性试验(过敏性试验、溶血性试验、局部刺激性试验)、依赖性试验等。

对于单一有效成份制成的天然药物,应当提供全套的毒理学研究资料,并在毒理学试验中伴随毒代动力学研究。成份相对明确的多成份制成的天然药物,鼓励进行毒代动力学探索研究。必要时,天然药物还应进行毒性机理的探索研究。

一般情况下,安全药理学、急性毒性、长期毒性和遗传毒性试验资料或文献资料应在申请临床试验时提供。临床试验前应采用两种哺乳动物(其中一种为非啮齿类)进行长期毒性试验。生殖毒性试验资料可根据临床试验的用药人群分别在分阶段申请临床或申请生产时提供。

毒理学试验中动物给药时限的确定应考虑拟申请的适应症、拟定的临床疗程以及上市后的实际用药情况(如长期或反复用药)。一般情况下,给药途径应与临床拟给药途径相一致。若为特殊给药途径,也可考虑采用能更充分暴露毒性的其他给药途径。

(三)非临床药代动力学研究

有效成份制成的天然药物应进行非临床药代动力学研究。可参考《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》。同时,应当充分考虑天然药物不同于化学药物的一些药代动力学特点,对天然药物体内过程适宜性评价应当充分结合药物的作用特点,开展活性代谢产物的跟踪研究。鼓励在天然药物研发的早期进行体内过程的评价研究,为给药途径的确定及后续研发提供参考数据。

多成份天然药物,在尽可能多地了解所含成份体内暴露程度的基础上,鼓励选择其中能反映主要药效的主要活性成份进行非临床药代动力学探索性研究。

进行非临床药代动力学研究时,应在不同给药剂量下考察天然药物主要活性成份的机体暴露情况,研究剂量与暴露的相关性,以解释药效学和毒理学试验结果。非临床药代动力学研究的首选动物应尽可能与药效学和/或毒理学试验所用动物一致,并尽可能在清醒状态下试验,最好对同一动物选择合适的采样点多次采样来进行测定。一般情况下,受试动物应采用雌雄各半,若发现动力学特征存在明显性别差异,则应增加动物数量以识别性别差异。

若临床试验中涉及到天然药物拟与其他药物联合应用的试验内容,应当对该天然药物与拟联合用药的已上市药品的相互作用进行研究,包括通过体外和体内药物代谢研究来评价药物间可能存在的相互作用。

(四)复方制剂

天然药物复方制剂除按照上述非临床有效性、安全性研究等内容进行研究之外,还应关注立项阶段的组方合理性研究,提供充分的试验数据,以支持其复方立题的合理性。

一般情况下,天然药物复方制剂应明确处方中已上市各提取物的药理作用特点,说明其在该复方制剂中所起的药效学作用。应开展配伍有效性研究,证明配伍的科学性、合理性;应进行复方配比研究,证明配伍的最佳配比。天然药物复方制剂的配伍配比研究,应以探索并确定其药物特点及临床优势为目标,针对其组方目的(如增效、减毒等),结合拟申请适应症,选择合适的主要药效模型进行研究。必要时,还需提供支持其处方组成的相互作用的药代动力学研究依据。对于以减毒为目的组成的复方制剂,应提供与含毒性成份的提取物比较的长期毒性试验资料,探索减毒的可能机制,或选择其他合适的毒性试验进行比较研究,为其处方合理性提供支持依据。

(五)申请不同阶段临床试验的非临床安全性要求

为降低研发风险,申请人可以申请不同阶段临床试验。对申请进行早期临床试验的品种,其非临床安全性评价资料有不同要求。

长期毒性试验的给药期限通常与拟申请临床试验的期限、临床适应症有关。申请不同临床阶段所需的长期毒性试验给药期限有所不同,具体期限可参照《药物重复给药毒性研究技术指导原则》。需要进行遗传毒性试验的天然药物,一般应在临床试验前完成标准组合的遗传毒性试验。若标准组合试验出现可疑或阳性试验结果,应追加进行其他相关试验,并根据具体情况来确定所需进行试验的内容及完成的时间。

需要进行生殖毒性试验的天然药物,如有效成份制成的天然药物等,一般应在临床试验前完成生育力与早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段生殖毒性试验)、胚胎-胎仔发育毒性试验(Ⅱ段生殖毒性试验)和围产期毒性试验(Ⅲ段生殖毒性试验)。根据具体情况,第二种动物的Ⅱ段生殖毒性试验及Ⅲ段生殖毒性试验也可考虑在不同临床阶段或上市申请前完成。用于某些特殊适应症的天然药物,若临床试验中明确不用于育龄人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群,根据具体情况,生殖毒性试验也可在临床试验期间或上市申请前完成。

此外,以下情况的天然药物也应考虑进行生殖毒性试验,如用于育龄人群的生育调节药物(如避孕药、促精子生成药和治疗性功能障碍药等)、保胎药、可能对生殖系统产生影响的药物(如性激素或具有激素样活性的药物)、遗传毒性阳性药物和细胞毒性药物、长毒试验中发现对生殖系统有明显影响的药物,应根据具体情况提供相应的生殖毒性试验资料,此类天然药物应在申请临床试验前完成相应的生殖毒性试验。

需要进行致癌试验的天然药物一般可在临床试验期间或上市前完成。天然药物是否应进行致癌试验及进行致癌试验的时间安排,可参照《药物致癌试验必要性的技术指导原则》。

五、临床研究

(一)一般要求

1.进行天然药物临床试验的医师及其他相关人员应接受临床研究培训,具备相应的资格和能力。

2.天然药物临床试验应当科学合理设计,应遵循随机、盲法和对照的设计原则。在符合伦理原则的前提下,应采用安慰剂对照;当安慰剂对照设计不符合伦理原则时,可以采用有确切治疗效果的阳性药对照。对于安慰剂对照,研究者可以有多种设计方法,如使用“加载(add-on)”设计、剂量-效应设计等,必要时,建议在安慰剂对照的同时加入阳性对照(如三臂试验)。

3.天然药物临床试验的有效性评价,包括受试者选择、主要疗效指标和次要疗效指标设计、给药方案、评价标准和方法等,需参照化学药品临床试验相关技术指导原则。

4.天然药物临床试验应特别注重安全性评价,安全性指标设计应尽可能完善、合理,对已知的不良反应,包括文献、临床应用经验和毒理研究中的安全性提示,都应在临床试验设计中具体体现。对于慢性病或需要长期反复用药的情况,应在有效性试验结束后继续观察,并提供长期用药的安全性数据。

5.天然药物的临床试验必须采取适当的措施以保护受试者,在知情同意书中要清楚地说明受试药物的特点。

(二)临床试验分期和要求

天然药物新药上市前应进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

I期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。应在动物药代研究的基础上,进行人体药代动力学试验,其所得出的结果为后续临床试验方案的制定提供依据。耐受性试验旨在观察天然药物首次进行人体试验时的反应和剂量耐受关系。

Ⅱ期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。此阶段的研究设计应根据具体研究目的,设计多个临床试验,采用合理的设计方法进行研究。Ⅱ期临床试验中需进行剂量效应研究,并对适用人群、给药方案、疗程、药物相互作用等进行探索性研究,为Ⅲ期临床试验的方案设计和给药剂量方案的确定提供依据,以及为准确撰写说明书提供信息。

Ⅲ期临床试验:治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价获益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。天然药物Ⅲ期临床试验应为具有足够样本量的随机对照试验。一般应采用两个确证性试验数据来说明其有效性。用于长期治疗不危及生命疾病的药物(如连续治疗6个月或以上,或者间断治疗的累计时间大于6个月),需提供长期给药的安全性数据,包括暴露 6个月的受试者300至600例和暴露至少1年的受试者100例的数据。药物延长的暴露试验可以从Ⅲ期临床试验开始。

第三篇:抗心律失常药物研究论文

心律失常的临床表现差异很大,有的心律失常无临床意义,有的则影响健康并

危及生命。因而要先考虑此心律失常是否需要药物治疗,如需治疗,以选用何种药

物为最佳选择代写论文。要熟知所选药物的药代动力学、药效学及其对心脏电生理的影响。

几乎所有抗心律失常药物,都不同程度地抑制心脏的自律性、传导性以及心脏的收

缩功能,也几乎所有的抗心律失常药物都有致心律失常的副作用。

到目前为止,这类药物对心肌病变,对有更严重的心脏病理状态的影响还没有足够

的临床资料,当心脏功能障碍、心肌缺血、生理生化代谢紊乱时,抗心律失常药物

对其的影响,要有足够的重视和认识。通过实践,逐步形成医生自己的用药经验,

不同病例以不同的方案处理,即贯彻用药的个体化原则。

[抗心律失常药物的分类]

目前,最广泛应用的抗心律失常药物分类,是Vaughn Williams分类法。Ⅰ类

药阻滞细胞钠通道,抑制心房、心室及浦肯野纤维快反应组织的传导速度。

Ⅰ类药进一步可分为3类,Ⅰa钠通道阻滞中等速度,复极时限延长,如奎尼丁

、普鲁卡因胺、双丙吡胺,Ⅰb钠通道阻滞快速,如利多卡因、美西律,Ⅰc钠通道

阻滞速度缓慢,如氟卡因、普罗帕酮。

Ⅱ类药是β-受体阻滞剂,

Ⅲ类药延长心脏复极过程,在动作电位

2、3位相阻滞钾通道,从而延长心肌组

织的不应期,如胺碘酮、索他洛尔,

Ⅳ类药阻滞钙通道,抑制窦房结、房室结的慢反应组织,如维拉帕米、地尔硫

卓。上述分类有不少不足之处,如并未考虑自主神经系统的影响,未将对心律失常

有影响的地高辛、腺苷等纳入在内。

而且,一些药物并非只属于某一分类,如索他洛尔,既有Ⅱ类β-受体阻滞作

用,又有延长动作电位的Ⅲ类药作用,而胺碘酮属Ⅲ类药,但同样也有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ

类药的作用。此外,单个药本身作用也不相同,右旋索他洛尔其β-受体阻滞作用

很弱,而左旋药的Ⅱ、Ⅲ类作用都很明显。又如Ⅰa类普鲁卡因胺,进入体内通过

肝脏代谢成N乙酰普鲁卡因胺(NApA),具有明显的Ⅲ类药作用,而与原药的电生

理作用显著不同。近年来提出了新的分类方法,Sicilian gambit分类法,使药物

分类与临床的病理生理征象结合起来,但目前尚无资料认为此分类法有特殊优越性

,尚需在实际应用中印证。

[抗心律失常临床试验结果的启示]

以往对抗心律失常Ⅰ类药的临床试验,其结果均不理想。如IMpACT、CAST-

1、

CAST-2等。IMpACT应用美西律观察心肌梗塞后病人630例,观察12个月,病死率7.6%,比安慰剂组的4.8%要高。CAST-1观察英卡因、氟卡因对2 000多例梗塞后病人

≥6个/小时的室早,≤15个无症状的室速,左室EF≤40%,观察16个月后被迫停止

,因为用药后其心律失常致死或心性停搏的病死率较安慰剂组高出3倍。其他心脏

病的病死率也高。之后CAST-2又对莫雷西嗪进行观察,病例数1 325例,早期病死

率(14天内)用药组病死率17%,安慰剂组3%,长期观察组也未见能降低病死率。

CAST试验的结果给人以很大启示,用药组病死率高的原因,可能是药物在急性缺血

(或其他病理状态下)时增加折返而导致心律失常而致死。Ⅰ类药对以往有梗塞史

的缺血性心脏病者并不适用,而且,单纯抑制室性异位搏动也不一定能降低猝死的

发生率。

自1985年开始至1991年结束的ESVEM试验,原先是要比较有创电生理检查与动

态心电图监测加运动试验,后者能更好预测药物的疗效,预测病人的预后,结果认

为两者都有很大价值,但意外发现,试验的七种药物中电生理检查认为,Ⅰ类药有

效之后继续服用,一年后只有5%的病人没有复发心律失常或死亡,而无创检查服用

索他洛尔,于一年后有33%能继续服用此药而未发生心律失常再发及其他严重事件

于是,不少学者提出应放弃应用抑制钠快速通道的药物,并建议改用延长动作

电位增加不应期的钾通道抑制剂。CAMIAT(加拿大)EMIAT(欧洲)研究虽未证明

胺碘酮能降低梗塞后室早或心功能不全的病死率,但分层分析后发现与心律失常有

关的病死率在CAMIAT降低38%,EMIAT降低35%。总结13个共6 500个病例的临床试验

,胺碘酮降低病死率13%,降低猝死及与心律失常有关的病死率29%。胺碘酮除抑制

钾通道外,还显示有抑制钠通道、钙拮抗以及降低交感神经对心脏的作用。而且,

还有对肺、肝及甲状腺的副作用,应用时不可不慎。

还有常用的Ⅲ类药旋太可(索他洛尔),市售为左、右旋施太可,兼有β-受

体阻滞作用,而右旋(d)施太可可快速抑制晚期钾电流,其β-受体阻滞作用较弱,

认为可应用于左室功能不全者,但最近发表的SWORD试验,口服d-施太可治疗有高

危因素的梗塞后病人,结果在入选3 121例后被迫停止,服用施太可病死率为5.7%

,而安慰剂只有3.6%。

近年来,(JACC1997)报告施太可治疗室速及室颤的临床试验共396例,观察

(34±18)个月,起始剂量80 mg,每天二次,并逐渐加量达每天480 mg,平均用量

每天(465±90)mg,抑制室速 为38.1%,另为19.2%不易诱发室速,有28例(7.1%)

因副作用而停药,10例(2.5%)有致心律失常。扭转型室速7例(1.8%)。1年后有

89%不再发作室速,3年后为77%,1年成活率94%,3年成活率86%,认为口服d-施太

可对室性心动过速安全而有效。我国有2组应用d-施太可治疗室性早搏的报道,认

为安全而有效,每日剂量通常为160 mg,加量也未超过240 mg~320 mg。一组全国

性协作组以d-施太可治疗阵发性房颤212例,用量从每天80 mg开始,为常用剂量的

一半,能于1周内有效控制其发作达42.9%,无效病例加量后可增加其疗效,观察期

3周~14周与心脏有关的副作用为2.9%,无一例发生扭转型室速。认为减少剂量仍

然有效,且安全性较国外报道显著提高。

[抗心律失常药物的选择]

一、选择抗心律失常药物应先考虑的三个方面:(1)是否需要用药,即药物临

床应用的适应症;(2)选用何种药物其危险/效益比最小;(3)首选药物还是非药物

治疗。

药物临床应用的适应症:(1)有明显临床症状的各种心律失常需要药物治疗,

如心悸、活动后心律失常增加,伴有心绞痛、气短、呼吸困难的心律失常,出现头

晕、头痛或暂时性意识丧失,一时性黑朦,伴突然出现栓塞症象的心律失常等。(

2)有明显症状的心律失常通常见于器质性心脏病,但少数也可见于所谓“正常心脏

”,无器质性心脏病的“正常心脏”,其定义不但是现在各项心脏检查结果均属正

常,而且在长期观察中未见心脏的异常现象,因而其预后良好,判断是否是正常心

脏需经严格的各项检查,例如有:(1)必须进行的检查项目:12导体表心电图、2

4小时动态心电图、正侧位胸部X线片检查、超声心动图、运动试验(最好活动平板

),必要的生化及血液检查。(2)尽可能做的检查项目:心脏电生理检查,左右心

室造影,核磁共振心脏检查,核素心室造影,冠状动脉造影,平均信号心电图,心

率变异性分析,必要的血内中毒物质测定。(3)要考虑做的检查项目:心脏活体检

查(心内膜心肌)。

上述检查有时还需要定期例如半年至一年间的复查,因为不典型的早期扩张型

心肌病,逐渐发展的伴心律失常的右室发育不全,以及缺血性心脏病,肥厚型心肌

病,都有早期误诊为“正常心脏”的可能。长QT间期综合征、Brugada综合征、束

支阻滞型室速、反复性发作性心动过速不在发作期,均可能漏诊而误为“正常心脏

”,但只要定期复查严密观察,都可以在认真随诊中发现而获确诊。

选用何种药物可以获得最大效益:目前多数用药是根据医生的自我经验以及从

临床试验的结果中所获的信息中判断。自从CAST-1及CAST-2的临床试验发表以后,

对Ⅰ药应用于器质性心脏病尤其是心梗后的室性心律失常有了一致认识,即其效益

虽可减少室性心律失常的发生,但其危险是增加了病死率,因而基本上放弃了Ⅰ类

药中如英卡因、氟卡因对严重心脏病人室性心律失常的应用,而对莫雷西嗪、美西

律、丙吡胺、普罗帕酮等也都只应用于无严重器质性心脏病的病人,对器质性心脏

病如需应用,要特别慎重,尽量采用短期少量用药,并进行严密及时的心脏监护,

注意捕捉例如QT间期的延长,新近出现的心律失常尤其是室性早搏及室内传导阻滞

以及注意防止和纠正低钾血症,及时处理心肌缺血,控制合并的严重高血压等,以

避免发生严重副作用,已知,Ⅰ类药物增加病死率主要由于致心律失常,如QT间期

≥0.55秒,QRS间期≥原有的150%,是进行停药的指征,如QT间期=0.50,QNJ=120

%,都应减量或停用。

首选药物治疗还是非药物治疗:心律失常如伴有明显症状,通常可先用药物治

疗,但在下列情况下首选非药物治疗,或在应用药物无效时采用非药物治疗。(1)

伴有急性血液动力学障碍如低血压、休克、急性心力衰竭,不论心室律是室性、室

上性或旁路折返,均应首选电击复律。(2)伴有快速心室率,药物控制无效的房颤

、房扑,如无近期动脉栓塞史,血钾不低,无洋地黄过量者,伴有心力衰竭者即刻

电击复律,病情较稳定者可择期进行电击复律。(3)反复发作的恶性室性心律失常

,伴有休克或室颤,电击复律后选用ICD起搏器。

[常见心律失常的药物治疗]

一、室性心律失常的药物治疗

(一)室性早搏或非持续性室速:心肌梗塞后有频发室早或短阵室速,可应用β

-受体阻滞剂,如伴有心功能低下,EF≤35%,则用胺碘酮,对胺碘酮不能耐受者如

甲状腺病变,可选用索他洛尔。

无器质性心脏病的室早,如有明显症状,可选用美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮

等,如室早顽固且频发,可考虑选用胺碘酮或索他洛尔。

(二)恶性室性心律失常:首选ICD,如无条件则可选用胺碘酮或索他洛尔。胺

碘酮可用快速负荷量法,口服0.2 mg,每2小时一次,共用5~6次,总量每天1~

1.2 mg,如连用三天仍无效应停用,但通常于第一天足量应用后见效,第二天改用

0.2 mg,每天二次,1周后改为每天0.2 mg。上述用药是在病情虽重、但意识清楚

、临床估计数小时内可口服用药者使用。如血压测不清,意识障碍者应首选电击复

律,之后再选用胺碘酮0.2 mg,每天三次,3天~4天后改为0.2,每天二次。亦可

选用索他洛尔,宜逐渐加量且每天剂量不宜超过320 mg,此药即使小剂量也可诱致

心律失常,因而不宜用于有明显血液动力学变化、需要快速足量用药的患者。

(三)无器质性心脏病的室速:如右束支阻滞型,电轴偏下(来自左室流出道)

,右束支阻滞型,电轴右偏(来自右室流出道,Ⅱ、ⅢR型,Ⅰ呈双向或小r波)的

持续性室速,尽管射频消融术有很好疗效,但这些病人预后良好,根据病人的意愿

,通常也都采用抗心律失常药物治疗,在疗效不佳或反复发作时才考虑介入性治疗

。目前尚无此类病人应用Ⅰ类药物增加病死率的报道,但仍应避免使用英卡因、氟

卡因等风险较大的药物,其他Ⅰ类及Ⅲ类药物都可选用。

(四)持续性左室型室速(束支型或维拉帕米敏感型):室速时QRS波相对较窄

(<150 ms),呈右束支阻滞型,电轴左偏多见,而电轴右偏则少见,恢复窦性心律

后下壁导联有复极异常所出现的ST-T波变化,发作时静注维拉帕米有效。

(五)反复发作性单相性室速:其起源可能在右室流出道,但常于休息时发作而

不像右室流出道性室速于运动时诱发,此类室速通常非持续性,发作前常有交感神

经张力增高征象。其发病机制与右室流出道性室速相同,都由环磷腺苷介导的触发

性机制所诱发,都见于无器质性心脏病,用药原则同(3)。

二、室上性心律失常的药物治疗

(一)心房颤动:控制心室率:恢复窦性心律并减少复发,预防血栓栓塞并发症

是治疗心房颤动的三大原则,不同类型的房颤,有不同的处理方法。

1.阵发性房颤:发作期可用减慢心室率的药物如西地兰静注,但起效慢,适用

于有器质性心脏病及有心力衰竭征象的病人,静注地尔硫卓起效快,心功能影响较

小;静注适用于心脏不大的阵发性房颤,包括孤立性或特发性房颤,但不适用已有

心脏扩大的病人,其抑制心肌收缩力,突然降压等可造成病情加重。

发作间歇期,应选用减少房颤复发的抗心律失常药物如Ⅰa、Ⅰc和Ⅲ类药,目

前认为奎尼丁虽可减少房颤的复发,但可增加死亡风险,临床上较少使用。

心脏病人的阵发性房颤如心肌梗塞后的房颤应首选胺碘酮或索他洛尔,不使用

Ⅰc类药物;心力衰竭时也选用胺碘酮。

阵发性房颤如为特发性,通常与自主神经障碍有关,与交感神经有关的房颤发

作常在白天,在精神紧张和兴奋时诱发,发作间期心率常增快,应加用β-受体阻

滞剂。与迷走神经张力有关的房颤常在夜间发作,发作间期心率常缓慢,可适当加

用茶硷类及东莨菪硷等。

2.持续性房颤:持续数天(2天~7天)的房颤,应尽量复律,复律药物首选Ⅰ

c及Ⅲ类药,但复律率<50%;或电击复律后用Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ类药如普罗帕酮、莫雷

西嗪、索他洛尔,或小剂量胺碘酮。如复律失败,要选用药物减慢心室率和预防血

栓栓塞并发症。

3.永久性房颤:减慢心室率可选用洋地黄类、β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂

(维拉帕米或地尔硫卓)。洋地黄类通过兴奋迷走神经间接作用使心室率减慢,如

心室率控制不满意可加用β-受体阻滞剂或钙通道拮抗剂。危重快速心室率时可静

滴地尔硫卓。永久性房颤通常复律无效,或不易维持窦性心律,有器质性心脏病如

风湿性心瓣膜病、充血性心力衰竭时用华法令。

(1)预激综合征引起的房颤:属危重症,禁用洋地黄、钙通道拮抗剂,应及时

电击复律后行射频消融术,如无条件,可选用延长房室不应期的药物如普鲁卡因胺

、普罗帕酮或胺碘酮。

(2)心房扑动:药物治疗基本上同永久性房颤用药,射频消融术特别对Ⅰ型房

扑疗效已有成功经验。

(3)室上性心动过速:房室折返性心动过速和房室旁路折返性心动过速,在发

作期主要采用Ⅰc、Ⅲ类药,可用快速负荷量或静脉给药,疗效不佳时应及时电击

复律。并及时安排射频消融 术。此类病人由于射频消融术疗效达90%~95%以上,

因而用药物预防其复发已属多余。

[抗心律失常药物疗效判定的方法]

常规体格检查是判定药物疗效的基本方法,服药后每分钟出现心律失常(早搏

)数的比较是最简便的方法。通常要观察5分钟内的变化才有意义。但这种方法不

能反映整体的药物疗效。

一、体表心电图:12导联体表心电图是最常用的方法,但其临床价值只是在判

定QT间期、QRS间期、pR间期、ST段及T波变化时有意义,而在判断心律失常是否被

控制则有限。各种间期的测定对判断药物已足量或过量,是否已引起传导障碍和复

极过程的异常极为有用,以便及时进行适当处理。

二、动态心电图:24小时连续描记2导联或3导联心电图,能精确计算发生心律

失常的性质和程度,是判断药物疗效最重要的方法。个别病人需连续48小时以上的

心电图监测。现有Holter软件已能回报室性或室上性异位搏动在24小时内的总数,

每小时的平均异位搏动数,以及发作心动过速的持续时间和发作次数等。用药后

2周~4周复查Holter,可基本了解并判定此药是否有效,根据ESVEM试验所采用标准

,病人用药前后自身对照,达到以下标准为有效。(1)室性过早搏动减少≥70%;(

2)成对室早减少≥80%;(3)短阵室速消失≥90%,15次以上室速及运动时≥5次的室

速完全消失。

如室性早搏增加数倍以上,或出现新的快速心律失常,或由非持续性室速转为持续

性室速可判断为致心律失常副作用。

三、床边心电图监测:是ICU、CCU主要的监测方法,尤其用于急性心肌梗塞以

及其他急性冠状动脉疾病。严重室速已恢复窦性心律,发生过室颤病人,至少要连

续监测心电图24小时。

四、心室晚电位:器质性心脏病如心肌梗塞后,心肌病的室性心律失常、心室

晚电位常阳性。此种晚期除极的电位常在心肌病变的周围形成,有独立的预测发生

室速及室颤的价值。有室性心律失常伴有昏厥史者晚电位出现率可达73%~89%,抗

心律失常药物发挥疗效后晚电位通常不会消失。但晚电位消失或未出现过晚电位者

室速发生昏厥或猝死者很少。

五、心脏电生理检查:包括心脏各部位的心电图如窦房结电图,希氏束电位,

各部位的有效不应期和相对不应期测定,心房内及心室内的程控刺激加早搏(1~

3个早搏)以诱发心动过速,冠状窦电图、旁路电位及定位等,均是心脏电生理检

查的主要范畴,但用于抗心律失常药物疗效的判断,通常作程控刺激及早搏刺激即

已足够,以诱发出原有的心律失常作为判断药物是否有效的标准。因为有创伤性检

查及费用较贵,目前通常不采用此法而只在有特异心电图现象,或特殊的心律失常

,以及有射频消融者才需要作心脏电生理检查术。

第四篇:药物化学专业研究生自荐信

尊敬的领导:

您好!

我是一名XX中医药大学药物化学专业20XX级硕士研究生,即将毕业走上工作岗位。在读研期间,本人曾在XX医药职业中专学校、前进医药学校及湖南省医药学校教授《生物化学》《中药学》及《药物化学》课程,在教书过程中发现自己十分热爱教育事业。同时自己的教学能力也得到了校方和学生的认可。

在三年的研究生学习中,我掌握了良好的专业基础知识,具备了比较牢固的科研素质并掌握了一套基本的科研思路,自己的创新能力和实际应用能力也得到了提高。在读研期间,深受导师和同学的好评。虽然我没有足够的实践经验,但出于对教育事业的那份执着,我殷切期盼能贵校的一分子,为贵校的教育事业的发展贡献自己微薄的力量。贵校的实力与特色能够为我以后的工作提供广阔的发展空间,实现我的教育梦想。

我殷切期盼您的回信!祝愿贵校教育事业蒸蒸日上!

此致

敬礼!

自荐人:xiexiebang

小编为大家推荐

第五篇:肿瘤分子靶向治疗药物研究进展1[本站推荐]

肿瘤分子靶向治疗药物研究进展

杨 阳,刘宝瑞,钱晓萍

(南京大学附属鼓楼医院肿瘤科 南京 210008)

要:随着人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识达到分子生物学水平,新的治疗理念,治疗方法不断被提出。在传统的手术、放疗、化疗及生物治疗的基础上,恶性肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤学最新的热门发展方向。新的分子靶向治疗药物以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点,能够更加特异性的作用于肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,同时降低了对正常细胞的杀伤作用。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效,本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。 关键词:恶性肿瘤,分子靶向,抗肿瘤药物

Advances in the research on Specific Molecular Targeting

Anti-cancer Drugs

Yang Yang, Liu Bao-rui, Qian Xiao-ping (Department Of Oncology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University,

Nanjing 210008, P.R.China)

Abstract: In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis. The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor. The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa and Tarceva, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin, farnesyl transferase inhibitor Zarnestra, proteasome inhibitor Velcade, matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat and marimastat, and so on. These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that overexpressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness. In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, curative effects and side-effects.

Key Words: Tumor, Molecular Targeting, Anti-cancer Drugs

分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上,将与肿瘤相关的特异分子作为靶点,利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。近20年来,人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展。一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平,一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。以此为基础,大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新的抗肿瘤药物已经走向临床,相对于传统的手术、放疗及化疗,具有更诱人的临床应用前景,其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。

1. 单克隆抗体

单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单

一、特异、均质的抗体。早期使用的单抗为鼠单抗,具有很多缺点:用于人体后会产生“人抗鼠抗体(human anti-mouse antibody,HAMA)”;人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差;在人体内的半衰期很短。最近利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展,目前经美国FDA或各国相关机构批准上市的或正在申请的具有抗肿瘤作用的单抗药物已有十余种。

基于抗体的疗法其关键是选择合适的靶抗原,理想的单抗靶抗原应由肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。单抗药物对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响,其主要优点是具有出色的靶向性,即这种治疗药物只在病灶处聚集起作用,而不在人体内广泛弥散分布,因而可达到降低药物剂量,减少毒副作用的目的。临床研究证明,单抗单独应用治疗肿瘤是有效的,并且在大多数情况下与常规化疗药物、放疗、免疫调节药物及其他单抗药物联合应用时具有协同作用。

目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制主要可分成两大类:(1)非结合性单抗,这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡,或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用;(2)偶联抗体,即单抗不具有诱导或激活作用,而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体,这一类又可再分成3小类:①单抗-细胞毒药物偶联物,由单抗将药物运送至肿瘤组织,降低了细胞毒药物常规治疗时的全身毒性反应,如2000年上市的由重组人源化小鼠抗CD33单抗与细胞毒药物calicheamicin连接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓细胞性白血病的治疗[1];②单抗-放射性同位素偶联物,通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞,如2002年初上市的由90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗ibritumomab tiuxet可用于治疗rituximab以及其他药物治疗无效的非霍奇金淋巴瘤[2];③单抗-药物代谢酶偶联物,通过单抗的靶向定位,使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用,如用人源化抗癌胚抗原(CEA)F(ab`)2抗体与细菌酶——羧肽酶G2偶联可用以治疗多种实体瘤。

1.1. Herceptin 人类表皮生长因子受体-2(HER-2/neu,erbB-2)是一个185kD的跨膜受体,在许多上皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达,约25%~30%的原发性乳腺癌有HER-2/neu基因的过度表达。研究表明,HER-2不仅是一个生长因子受体而且是一个网络受体,p185HER-2糖蛋白增多,酪氨酸激酶活性增高使肿瘤具有侵袭性,并对化疗及内分泌治疗耐药,是独立的预后不良因素。Herceptin(transtuzumab)是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER-2抗体,可特异性结合p185HER-2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[3]:(1)下调细胞表面的HER-2/neu蛋白;(2)减少血管内皮生长因子的产生;(3)介导对过度表达HER-2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC);(4)抑制HER-2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体;(5)减弱细胞生长信号的传递;(6)通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目;(7)增强化疗所致细胞毒性。检测HER-2过度表达的方法很多,其中最常用的FISH和IHC法。

单一药物Herceptin对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方法,其作为一线药物的有效率为26%,其中HER-2(3+)患者有效率为35%[4];作为

二、三线药物总有效率为15%,其中HER-2(3+)患者有效率为18%,且Herceptin能显著改善QOL[5]。Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效,联合应用的化疗药物包括阿霉素或紫杉醇[6],及长春瑞滨[7]。Herceptin的常见副作用与其他单克隆抗体相似,主要为输液相关症状,包括寒战、发热、疼痛、呕吐、乏力等,多在首次用药后发生,给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解。联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重,常见心功能不全,多见于与蒽环类药物联合应用时。

1.2. Mabthera Mabthera(Rituxan,Rituximab)是人源化抗CD20单抗,CD20表达于前B细胞到活化了的B细胞阶段,但干细胞和浆细胞阶段并无表达,与细胞生长和分化有关,90%以上的B淋巴细胞瘤(NHL)中均有CD20的表达。Rituximab的作用机制为:(1)抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC);(2)诱导补体介导的溶细胞作用(CDC);(3)抗体介导的肿瘤细胞凋亡;(4)使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。

Mabthera主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤,单药有效率为48% [8];间隔6个月重复给药有效率可上升至73% [9];对其他淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤(mantle-cell lymphoma,MCL)、免疫细胞瘤(immunocytoma,IMC)及小B细胞淋巴瘤(small B-cell lymphocytic lymphoma,SLL)的有效率分别38%、28%及14% [10]。Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好,但易复发,可重复应用或联合应用化疗或干扰素-α、G-CSF等[11]。Rituximab的副作用主要是输液反应相关,常发生在首次输注开始后30min至2h,暂停或减慢输注可缓解。

1.3. Panorex Panorex(edrecolomab)为1995年德国政府主管部门批准用于治疗结肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体,靶目标是癌细胞表面抗原17-1A。其抗肿瘤作用机理[12]为:(1)抗体依赖性细胞毒作用(ADCC);(2)补体依赖性溶细胞作用(CDC);(3)诱导凋亡作用;(4)诱导对第一抗体(ab1)的免疫反应,即诱导了特异型网络反应(idiotypic network response)。

临床试验已经证实Panorex对结肠癌、乳腺癌及其微小转移灶具有良好的作用。Panorex治疗Duke’s C期结直肠癌较非Panorex治疗组总病死率减少32%;总生存期及无病生存期均明显延长;复发率及远处转移明显减少[13]。

2. 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子(EGFR)是一种跨膜糖蛋白,由细胞外特异性配体结合部分、穿细胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的细胞内部分组成。EGFR在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达,大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR,尤其是头颈部鳞状细胞癌(80%~100%)、结肠癌(25%~77%)、胰腺癌(30%~95%)、非小细胞肺癌(40%~80%)、肾癌(50%~90%)和乳腺癌(14%~91%)等。表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、转化生长因子-α(transforming growth factor-α,TGF-α)等多种配体可与EGFR胞外部分结合,将有丝分裂信号向胞内传递,从而调控细胞周期,调节细胞生长与分化,促进损伤修复,EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor,VEGFR),促进实体瘤微血管网形成,因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。以EGFR作为治疗靶点的研究很多,其中以单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)最为成功,前者如C225等,后者为小分子化学制剂,作用于EGFR细胞内部分,可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。

2.1. Iressa Iressa(gefitinib,ZD1839)是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂,可抑制非小细胞肺癌(NSCLC)和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活,其可能的机制包括:(1)竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断其信号传递;(2)抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化,促进细胞凋亡;(3)抑制肿瘤血管生成。

在各类肿瘤病人中进行的I/II期临床试验结果均显示了Iressa的临床功效及良好的耐受性,尤其是对NSCLC的治疗。单药Iressa治疗铂类为主化疗治疗失败的NSCLC患者有效率为19.0%[16]。I/II期临床的良好表现使一项其与化疗药物联用的III期临床试验(INTACT)迅速进行,但结果令人失望。在超过1000名患者的INTACT2中,铂类为主单独化疗组、化疗联合250mg及500mg Iressa组的有效率分别为32.5%、31.5%及32.0%,生存期分别为9.9月、9.8月及8.7月,均无明显差异,副作用亦无增加[17],有研究分析这是由于Iressa的作用被化疗药物的作用掩盖所致。Iressa副作用均较轻微且停药后即终止,最常见为皮疹[18]。

2.2. Tarceva Tarceva(erlotinib,OSI-774)是另一种可口服的EGFR-TKI,在单药或联合化疗及其他抗肿瘤药物治疗NSCLC及其他一些实体瘤上已经显示出令人鼓舞的作用[19],其中单药口服治疗复发的进展期NSCLC患者中位生存时间为8.4个月,有趣的是,主要副作用皮疹的发生率和生存期相关。联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌、联合细胞毒药物作为一线方案治疗IIIB/IV期NSCLC的TALENT和TRIBUTE试验、作为单药治疗复发的进展期NSCLC的BR.21试验均有望在2003年年底到2004年年初得出结论。与Iressa类似,Tarceva的毒副作用主要是皮疹及腹泻,均轻微且可逆。

2.3. IMC-C225 Cetuximab(IMC-C225)是一种抗EGFR的单克隆抗体,其抗肿瘤的机制为:(1)调节细胞周期,导致细胞停留在G1期;(2)通过下调血管内皮生成因子(VEGF)等相关因子抑制血管生成及转移;(3)通过打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子(bcl-2)基因的平衡表达从而促进细胞凋亡;(4)增强化疗作用;(5)增强放疗作用。

Cetuximab对EGFR阳性的肿瘤,如头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞性肺癌及非雄激素依赖性前列腺癌,无论单药治疗还是与放化疗结合都可以提高生存率,延长缓解期。对失去手术机会且对放化疗不敏感的头颈部鳞状细胞癌和结肠癌患者分别采用C225+顺铂及C225+CPT-11的方案治疗,总有效率分别达到了26%及20%[14]。此外C225联合阿霉素、紫杉醇、吉西他滨等的研究也在进行中。研究显示C225还可提高鳞状细胞癌对射线的敏感性,这是通过增加G1期细胞而降低S期细胞来提高射线的杀伤能力的。对进展期头颈部鳞状细胞癌C225联合放疗有效率为100%[15]。C225无论单用还是与放化疗联合应用都耐受良好,副作用轻微且易于控制,常见的有麻木、发热、恶心、皮疹,过敏反应也较常见,多发生在首次用药时,使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。

3. bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂

慢性骨髓样白血病(CML)大约占所有类型白血病的20%,骨髓移植及α-干扰素是常规的治疗方案。90%以上的CML、5%的儿童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病细胞中均可检测到费城染色体(Ph+),即9号染色体长臂上的原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区bcr时t(9:22)(q34:q11),形成bcr-abl融合基因,编码p

210、p190、p230三种蛋白,增强酪氨酸激酶活性而导致粒细胞的转化和增殖,在白血病尤其是CML的发病中起着关键作用。

Glivec(Gleevec,imatinib mesylate,STI-571)是基于上述研究结果并通过计算机辅助设计由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂,可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生长因子受体(PDGFR)的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活;其中c-kit激酶是干细胞因子(SCF)受体,在70%的小细胞肺癌和胃肠道基质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)患者体内表达。此外,Glivec还可选择性抑制bcr-abl阳性细胞生长并诱导bcr-abl阳性细胞凋亡和分化;与干扰素联合用药具协同效应,与柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、高三尖杉脂碱、依托泊甙及多柔比星联用出现累加作用,但与米托蒽醌联用时则产生拮抗效应。

Glivec可用于CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者,及不能手术的GIST,其中对干扰素治疗失败后的CML慢性期、加速期和急变期患者的血液学有效率(CHR)分别为88%,63%及62%[20],对进展期GIST总有效率53. 7%[21]。Glivec治疗CML具有较好疗效,但易复发并产生耐药性,其可能的机制为:(1)bcr-abl过度表达超出了药物能够抑制的有效范围;(2)bcr-abl发生了点突变,结果阻碍了Glivec与bcr-abl的结合;(3)体内α1酸糖蛋白能够结合并抑制Glivec。

多数患者可出现不良反应,表现为恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、腹泻和头痛,但均为轻至中度,高剂量或年龄大于65岁患者常发生不同程度体液潴留,加速期及急变期患者可出现血小板减少症或中性粒细胞减少症。

4. 血管内皮生长因子抑制剂

人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成,因此,抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径,抗血管生成疗法能够提高抗肿瘤治疗的效果,且并不增加其副作用。血管生成是一个受多众多正性或负性调节因子调节的复杂生理过程,其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前已知作用最强、专属性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受体的抑制剂很多,研究较多的是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂及VEGF单克隆抗体,前者属于小分子抑制剂,具有口服易吸收、剂量小,可长期用药等优点,包括SU

5416、SU666

8、ZD4190、ZD647

4、PTK787等均已进入临床试验。后者如Avastin等。

Avastin(bevacizumab,rhuMAb-VEGF)是第一个人源化的抗VEGF单抗,能够结合并阻断VEGF的作用,从而发挥抗肿瘤活性,无论单用或联用细胞毒药物副作用均可耐受。Avastin联合应用FL方案化疗对未经治疗的转移性结直肠癌患者有效率为40%[22];联合应用IFL方案治疗转移性结直肠癌有效率为45%[23]。

5. 法尼基转移酶抑制剂

大约30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关,包括90%的胰腺癌,50%的结肠癌,40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于细胞膜内侧,接受来自细胞外生长因子、细胞因子及激素等信号,在细胞内信号传导中发挥重要作用,其作用类似于开关,切换于非活性的GDP结合型与活性的GTP结合型,活化的RAS-GTP蛋白可促进细胞增殖。RAS蛋白需要经过一系列的加工修饰才能定位于细胞膜内侧,其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步,法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitors,FTI)干扰RAS蛋白的法尼基化修饰,可使RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制,且对正常细胞无明显毒性。目前已进入临床试验的FTI有R115777(Zarnestra)、SCH-66336(Sarasar)、BMS-21466

2、L-778,123等。

Zarnestra(R115777)是一种可口服的FTI,能够特异性阻断生长因子依赖性的细胞信号传导途径蛋白的法尼基化。已进行的临床试验的适应症包括急性白血病、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等[24]。大剂量时可见中枢神经毒性包括共济失调及失语,其他不良反应还包括恶心、疲劳、骨髓抑制及感觉异常。

6. 蛋白酶小体抑制剂

蛋白酶小体是一个大型的蛋白复合体,存在于所有真核细胞的细胞质及细胞核中,在细胞内蛋白降解途径中起主要作用,其中最重要的作用是通过降解细胞内的调节蛋白或其抑制蛋白而调控细胞内调节信号如细胞周期及细胞凋亡。蛋白酶小体抑制剂(proteasome inhibitor)能够阻断蛋白酶小体的降解作用,使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达,破坏细胞周期,最终促使细胞凋亡。研究表明,蛋白酶小体对肿瘤细胞的作用较正常细胞大很多,除了增生活跃细胞对蛋白酶小体引起的凋亡更敏感的因素外,正常细胞的细胞周期检查点机制也对细胞稳定起了关键作用[25]。此外喜树碱结合的拓扑异构酶I也是蛋白酶小体的底物,抑制了蛋白酶小体可使该复合物稳定,而加强其效果。

蛋白酶小体抑制剂Velcade(bortezomib,PS-341)已被批准用于治疗复发的或顽固的多发性骨髓瘤,有效率为35%,患者接受输血次数可明显减少,肾功能不全患者病情得到稳定和改善,毒副作用包括血小板减少症、疲劳、周围神经毒性及嗜中性粒细胞减少症[26]。针对转移性结直肠癌和晚期非小细胞肺癌的II期临床试验已在进行中。

7. 环氧化酶-2抑制剂

有研究表明,长期使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的病人患结肠癌的几率较低。NSAIDs主要通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase,COX)发挥抗炎作用,COX是炎症过程中一个重要的诱导酶,能诱导前列腺素生成。COX包括两种同功酶,COX-1定位于内质网,在大多数正常细胞中都呈稳定的表达;COX-2定位核膜及内质网,仅在细胞受到刺激时迅速从头合成,参与炎症过程及肿瘤的发生发展,除结肠癌外,COX-2在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有过度表达,其对肿瘤发生发展作用机制可能包括:(1)通过合成前列腺素影响细胞的生长增殖与分化;(2)抑制细胞凋亡;(3)使肿瘤细胞侵袭能力增强;(4)促进肿瘤血管生成;(5)诱导炎症反应抑制机体的免疫反应。相比于传统的NSAIDs,特异性的COX-2抑制剂仅对COX-2有作用,而对行使正常生理功能的COX-1没有抑制作用从而增加了特异性并减少了毒副作用。

目前研究较多的COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、NS-39

8、SC-58125等。Celecoxib(SC-58635)是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂,1999年FDA批准用于关节炎及骨关节病的治疗,次年又批准用于用于治疗家族性腺瘤样息肉[27]。目前celecoxib用于治疗结肠癌的III期临床试验已在进行中。

8. 基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)是细胞外降解基质的一大类酶系,包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶,在细胞外基质(ECM)的生理过程中维持适当的组织功能和体内平衡。在癌症的病理过程中,特异性MMP被用来促使细胞外基质解构,从而促使肿瘤的生长、组织浸润、转移和血管生成。各种肿瘤中广泛存在MMP-2和MMP-9的过度表达,包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌和肺癌等。

Batimastat是第一代MMP抑制剂,主要缺点是口服生物利用度低;marimastat(BB-2516)属于广谱型可口服第二代MMP抑制剂,对晚期胰腺癌,可延长患者生存期,疗效与健择相当[28],常见副作用为骨骼肌肉疼痛,呈剂量依赖性,停药后消失;prinomastat(AG3340)是一种对MMP-

2、

3、

9、14有选择性作用的MMP抑制剂,从而降低了副作用,目前正在进行与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌,与米托蒽醌/泼尼松合用治疗晚期激素不敏感性前列腺癌的临床试验;其他进入临床试验的MMP抑制剂包括metastat(COL-3)、neovastat(AE941)、BMS-275291等。

9. 小结

由于对恶性肿瘤的细胞生物学及遗传学的更深入了解,越来越多的抗肿瘤作用靶点被发现并研制了相关靶向药物,除了上文提及的药物外,还有一些药物也在研究中,包括端粒酶抑制剂、针对DNA修复机制的药物、多靶点叶酸拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、细胞周期依赖性激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂等。

对这些药物作用机制的进一步研究在一定程度上改变了人们对肿瘤的认识,以往被看作相同的癌症类型事实上可能是互相不同的分子疾病,因而在原有分类基础上,我们还可以进一步依照其分子水平的特性再分成各亚型,分别给予不同的处理方案。新型的靶向抗肿瘤药物已经显示出了良好的抗肿瘤作用,但毕竟使用时间尚短,目前大多数仍只作为二线或三线用药,相关的临床试验仍在进行完善中。此外,由于作用机制不同,靶向药物与细胞毒药物联合应用可能发挥更好的效果,相关的研究也将是今后研究的重点。

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