三阴性乳腺癌的研究和治疗进展

三阴性乳腺癌 (Triple negative breast cancer, TNBC) 是指雌激素受体 (estrogen receptor, ER) 孕激素受体 (progesterone receptor, PR) 和人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth Factor receptor-2, Her-2) 均为阴性的乳腺癌, 此类乳腺癌临床复发早, 进展快, 生存短, 且目前尚无针对性的治疗, 因而逐渐引起医学界的广泛关注。

三阴性乳腺癌是临床上基于免疫组化染色检测ER、PR、HER2的结果而作出的。而基底样乳腺癌 (basal-like) 是一种分子亚型, 最早通过基因芯片技术 (c DNA microarrays) 根据其基因表达特征而定义的。三阴性乳腺癌大多数基因表达特征与基底样乳腺癌相同, 而基底样乳腺癌也大多不表达ER、PR、HER2, 二者有重叠性, 但二者并非完全等同, 两者的概念不能完全互换.

1 三阴性乳腺癌的流行病学及临床特征

三阴性乳腺癌占乳腺癌人群的10%~17%, 但在非洲裔美国人中发病率高达20.8%[1], 其发病年龄较非三阴性乳腺癌小。更多发生于以下妇女:初潮及足月怀孕年龄早、哺乳期短、高体重指数及腰臀比, 特别是在绝经前患者中。此外还显示那些在哺乳期使用抑制泌乳的人群中有较高的基底样乳腺癌发病风险[2]。

三阴性乳腺癌具有特殊的生物学行为和临床病理特征, 临床表现为侵袭力强、远处转移风险高和预后较差等特点。组织学分级比例较非三阴性乳腺癌高, 肿瘤原发灶的平均直径较大, 淋巴结转移发生率也较高, 易发生局部复发和远处转移, 预后较其他类型乳腺癌差, 内分泌治疗和靶向治疗无效。

2 三阴性乳腺癌的生物学特征

三阴性乳腺癌的生物学特征为导管癌, 组织学分级多为Ⅲ级。三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程。多项临床研究表明, 该类型乳腺癌其远处转移风险较高, 肿瘤的侵袭能力强, 内脏转移几率较骨转移高, 脑转移发生率也较高, 3年之内为转移高峰[3]。

受体三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的10%~15%, TNBC的许多生物学特性和basal-like乳腺癌相似[4]。TNBC分子与病理特征为高核分级、高有丝分裂指数、中心坏死、浸润性生长、间质淋巴细胞浸润、p53突变、HER1高表达等, 以及表达CK5/6和17而不表达CKs8/18。临床上开展多基因检测 (如Oneo Type DX) 可以确定乳腺癌的分子分型, 有利于乳腺癌患者的个体化治疗。

Kandel等的研究表明[5], 三阴性乳腺癌中位肿瘤大小为2cm50%有淋巴结转移。病理特征分析发现, 此类乳腺癌组织学分级多为3级, 细胞增值比例较高, c-KIT、p53、EGFR表达多为阳性, 基底细胞标志CK5/6及17多为阳性。

BRCA1相关性乳腺癌也有上述一些表型和分子病理特征, 多数学者认为二者之间可能存在一定的相关性[6]。有研究表明[7]80%~90%BRCA1相关性乳腺癌为三阴性乳腺癌, BRCA1基因突变为何会导致基底样表型肿瘤还不清楚, 这可能与基因功能缺失有关, 而与基因同源重组无关。BRCA1基因已经成为研究的靶点之一, 目前已经开始针对此异常靶点的相关研究。

3 治疗

目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南, 因此其治疗一般按常规标准治疗进行。

3.1 放疗

三阴性乳腺癌患者中大多存在BRCA1种系突变, 作为抑癌基因BRCA1在DNA复制过程中与多种基因协作以维持基因组稳定性。Haffty等[8]对442例乳腺癌及其中100例三阴性乳腺癌进行了分析, 结果发现与其他类型乳腺癌相比, 三阴性乳腺癌总生存率、无远处转移生存率、特异性生存率、无淋巴结转移生存率均较差;但在局控率方面, 三阴性乳腺癌和其他类型没有差别。因此证明了三阴性乳腺癌对放射线的敏感性, 表明放射治疗对局部控制有一定的疗效, 应开展一些新的治疗策略来降低远处转移的几率。

3.2 化疗

受体阴性乳腺癌患者对化疗有较高的反应率。临床试验的结果显示, 受体阴性患者可以从较高的剂量强度化疗, 加入紫杉醇的化疗或剂量密度化疗中明显获益, 其无病生存和总生存可以得到改善[9]。

3.2.1 大剂量化疗

三阴性乳腺癌对紫杉类和烷化剂有较好的化疗敏感性, 在新辅助化疗中尤其突出, 近年来大剂量化疗 (highdosechemotherapy, HDC) 改善高危乳腺癌的报道已多见, 特别是对于淋巴结阳性数9个以上的高危乳腺癌患者[10]。有2项回顾性研究表明[11], 以CTX (环磷酰胺) 和THI (噻替哌) 为基础的HDC在三阴性乳腺癌治疗中显示了一定的效果。Rodenhuis等进行了一项比较5个周期FEC (氟尿嘧啶/表阿霉素/环磷酰胺) 方案与4个周期该方案后续1个周期HDC治疗HER-2阴性乳腺癌疗效的研究。研究表明, HER-2阴性乳腺癌患者可以从HDC中获益而阳性患者则没有获益[12]。

3.2.2 新辅助化疗

紫杉类是近些年临床应用较为广泛的一类抗肿瘤药物, 临床研究显示, 受体三阴性乳腺癌对新辅助化疗敏感性高, 在各种新辅助化疗方案中以4周期EPI、DDP及5-Fu连续输注化疗后序贯3周期紫杉醇 (每周1次) 疗效最高, 并具有较高病理完全缓解率[13]。由于BRCA1基因与DNA双链断裂修复有关, 因此铂类药物在三阴性乳腺癌中可能会更有效。Garber等[14]开展了一项非随机Ⅱ期临床试验, 以观察铂类在三阴性乳腺癌中的疗效。结果发现, 单药顺铂治疗总的临床有效率、病理CR高;毒副作用少。研究认为对三阴性乳腺癌顺铂新辅助化疗有相当疗效, 其病理CR与多药联合化疗疗效相似, 因而值得进一步深入研究。

3.3 靶向治疗

鉴于三阴性乳腺癌与BRCA1相关性乳腺癌的发病机理具有众多相似的分子学缺陷, Susan等[15]认为两者的治疗可能存在许多相同之处, 越来越多的证据显示BRCA1相关性乳腺癌存在的DNA修复缺陷, 尤其是同源重组缺陷是其对特定的药物敏感的内在原因。PARP1是DNA损伤修复机制一碱基切出修复通路中的一个关键组分。缺少了这个通路, DNA单链断裂可以导致双链断裂, 这种损伤在没有BRCA1的细胞中是不能修复的。体外实验已经证明抑制PARP1可以诱导BRCA1缺失或突变细胞选择性凋亡。PARP1抑制剂正在早期的临床研发阶段, 对三阴性乳腺癌可能是一种有希望的治疗方法[16]。

Dasatinib是一种口服的激酶抑制剂, 作用靶点包括Src家族激酶。临床前期试验证实, Dasatinib能够抑制肿瘤细胞增殖和转移活性。通过对43例进展期TNBC患者采用Dasatinib治疗, 发现Dasatinib具有对TNBC治疗的单药活性, 临床有效率为9.3% (4/43) [17]。

Miedler等[18]研究发现, 大多数早期TNBC中也均有MUC1的表达, 初步的研究提示, 可以考虑研制以MUC1为基础的肿瘤疫苗来治疗早期的TNBC。Saxena等[19]发现瘦素 (1eptin) 和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 信号传导之间能够双向相互作用。这种新发现的机制很可能激活表皮生长因子受体 (EGFR) , 而赋予TNBC细胞的侵袭性能。

总之, 伴随乳腺癌的基因分型越来越多的被采用, 三阴性乳腺癌越来越多的被关注, 这类乳腺癌具有自身独特的临床病理和分子特征, 由于缺乏针对性的治疗指南, 患者的预后普遍较差。因此, 越来越多的针对这一特殊类型乳腺癌的靶向治疗药物被研发出来并逐步进入临床试验阶段。

摘要：三阴性乳腺癌是将ER、PR和HER2受体均阴性的乳腺癌, 具有独特生物学及临床特征的乳腺癌亚型, 与基底细胞样乳腺癌有较高的一致性, 复发早、进展快、生存短。对于三阴性乳腺癌的治疗, 目前并没有推荐的化疗方案, 其治疗一般按常规标准治疗进行, 而针对三阴性乳腺癌的靶向治疗正在进行临床研究。

关键词：乳腺癌,三阴性,基底细胞样,治疗

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