五水头孢唑林钠与头孢唑林钠之稳定性与临床研究比较

五水头孢唑林钠与头孢唑林钠之稳定性与临床研究比较（通用4篇）

篇1：五水头孢唑林钠与头孢唑林钠之稳定性与临床研究比较

五水头孢唑林钠与头孢唑林钠之稳定性与临床研究比较——-来自临床药学网

头孢唑林钠最早由日本藤泽药品株式会社开发，于1971年在日本首次上市，30多年来在临床上得到了广泛的应用，是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌的主导型抗生素。但是，这种头孢唑林钠的结构为无定型固体，其含硫基团在剧烈条件下会发生断裂，导致高聚物及相关杂质的增加；同时含硫基团与胶塞促进剂成分类似，会与丁基胶塞起化学反应产生有害物质，使溶液变浑浊，导致澄清度不合格，有害物质进入人体增多，最终引起副反应比例增加。因此，临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小、能够替代现有普通头孢唑林钠的新型抗革兰氏阳性菌的一线头孢类抗生素。

2002年，三九集团深圳九新药业有限公司与中国药品生物制品检定所合作，在α型头孢唑林钠的基础上，研究发现了其更为精细的结构，在微观结构中，两分子头孢唑林、十分子水和一个钠离子形成的单晶螯合结构。头孢唑林和钠离子以配位键和共价键结合，晶态下两个头孢唑林（Cefazolin）分子排列成一个隧道式空腔，水分子和钠离子存在于空腔之中，与头孢唑林一起形成螯合大分子结构呈稳定的螯合晶体。

稳定性比较

注射用五水头孢唑林钠独特的环状结构将头孢唑啉的含硫基团全部牢固地包裹在晶体内部，使得含硫基团完全不会脱落和接触胶塞。因此注射用五水头孢唑林钠具有非常高的稳定性。注射用五水头孢唑林钠原料的稳定性数据可以支持30个月的有效期，国家SFDA药品审评中心初定注射用五水头孢唑林钠的有效期为24个月，而现有头孢唑林钠制剂的有效期仅为18个月；国家SFDA认定注射用五水头孢唑林钠为结构技术创新的国家四类新药，并给予3年独家生产制造的新药保护期。在对五水头孢唑林钠的长期稳定性考察试验中，五水头孢唑林钠在长期稳定性实验中的指标显著优于无定型头孢唑啉钠。

在头孢唑林钠与五水头孢唑林钠的临床研究中，以五水头孢唑林钠和头孢唑林钠随机对照治疗急性皮肤、软组织感染，结果显示两者在治愈率、有效率、不良反应发生率之间并无显著性差异。同样，有报道表明，五水头孢唑林钠治疗呼吸道急性细菌性感染、下呼吸道急性细菌性感染、化脓性膝关节炎,慢性阻塞性肺炎、急性扁桃体炎的临床研究中，与对照组头孢唑林钠之间在疾病治愈率、有效率以及药品不良反应发生率并无显著性差异。仅有一篇报道显示五水头孢唑林钠治疗社区获得性肺炎的疗效观察中，与对照组头孢唑林钠相比较，治愈率、有效率和不良反应发生率略有优势。

篇2：五水头孢唑林钠与头孢唑林钠之稳定性与临床研究比较

毕业设计（论文）文献综述

综述题目：注射用五水头孢唑林钠的应用现状

学院：药学院

专业：药学年级：08药学姓名：彭燕飞

学号：08140061指导教师：宋金春

2012年02月28 日

注射用五水头孢唑林钠的应用现状

头孢唑林钠由日本藤泽药品株式会社开发，于1971年在日本首次上市，30多年来在临床上得到了广泛的应用。头孢唑林钠为第一代头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，对其它革兰阳性球具有良好的抗菌活性，是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌的主导型抗生素。头孢唑林钠已入选国家医保甲类目录，2006年国内年产量超过500吨[1]。2005年以前，国内市场上流通的头孢唑林钠均为无定型产品，化学性质不稳定，澄清度、颜色和含量等指标在正常贮存条件下均有明显下降，部分产品有效期尚未结束，含量已低于《中国药典》规定的范围[2]。为了更好地控制药品质量，保障患者用药安全，中国药品生物制品检定所与深圳九新药业有限公司联合研制了具有螫合结构的五水头孢唑林钠，并于2005年成功上市。五水头孢唑林钠稳定性高，杂质含量低，肾毒性极低，疗效好，不良反应发生率低，在临床上广泛应用于治疗上呼吸道感染、妇科感染、胆道感染以及常规用于预防手术后切口感染。

五水头孢唑林钠的化学结构为1个钠离子与2个头孢唑林分子中四氮唑上的氮原子及4个水分子中的氧原子以配位键螯合，形成6角双锥体，整个分子排列配成隧道式空腔，将具有重要功能的母核、含硫基团(非常活泼，易脱落断键)、[3]

结晶水和钠离子保护在这个空腔之内，形成稳定的螯合结构，不易断键、脱落，同时避免含硫基团与丁基胶塞接触，因此表现出非常高的稳定性，在有效期内主成分含量下降极少，杂质含量增加极少。螯合新泰林正是由于这种独特的单晶螯合结构，具有以下优势：①分子间是通过一系列配位键相结合，同时由于分子中的含硫基团包裹在隧道式空腔中，使得含硫基团不易脱落，从而避免接触胶塞，因此螯合新泰林具有非常高的稳定性。②这一新型晶体结构的抗生素不仅在稳定性、澄清度、颜色和有关物质含量上优于市场上现有的普通头孢唑林钠，而且在药物抗菌效能的保护上更加有效。该抗生素目前国际上只有日本藤泽公司和中国三九集团九新药业能够制造。螯合新泰林是一种不多见的、具有强大杀灭革兰阳性菌能力的一线新型抗生素。③不良反应更少，安全性更高；④螯合新泰林原料的稳定性数据可以支持30个月的有效期，国家SFDA药审中心初定螯合新泰林的有效期为24个月，而现有头孢唑林钠制剂的有效期仅为18个月；⑤国家SFDA认定螯合新泰林为结构技术创新的国家四类新药，并给予3年独家生产制造的新药保护期。

注射用五水头孢唑林钠(新泰林)为第一代头孢菌素，除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。其抗革兰阳性菌的能力强于[4]

第二、三、四代头孢菌素，疗效好，不良反应少，安全性高，是目前国内临床医学界治疗革兰阳性菌感染的首选主导型一线抗生素。众所周知，第一代头孢菌素大多具有一定肾毒性，一般表现为血液尿素氮、血清肌酐升高、血尿、少尿、蛋白尿等。头孢菌素类药物引起肾毒性的原因与药物在肾小球的沉积有关。新泰林虽是第一代头孢菌素，但肾毒性很小或者基本无肾毒性[5]。原因如下：

l 肾毒性实验结果表明五水头孢唑林钠基本无肾毒性

在大量普通实验动物中，家兔是对头孢菌素类的肾毒性作用最敏感的，实验结果表明只五水头孢唑林钠的稳定性显著优有在高剂量下头孢唑林钠才会对家兔产生肾毒性，而五水头孢唑林钠产生肾毒性的剂量远远超过实际临床的给药剂量，因此可以说在临床给药剂量下注射用五水头孢唑林钠(新泰林)对人的肾毒性非常小或基本无肾毒性。

2注射用五水头孢唑林钠药代动力学

消除实验证明[6]，注射用五水头孢唑林钠在体内几乎无代谢，主要以原形药经肾小球滤过，部分通过肾小管分泌自尿中排出，24h内可排出给药量的80％～90％，在肾脏中的残留浓度很低。而且药物只与肾脏过性接触便迅速排出体外，并不会对肾脏造成严重负担，引起肾脏毒性反应。3注射用五水头孢唑林钠稳定性高，杂质含量低

注射用五水头孢唑林钠独特的环状结构将头孢唑啉的含硫基团全部牢固地包裹在晶体内部，使得含硫基团完全不会脱落和接触胶塞。因此注射用五水头孢唑林钠具有非常高的稳定性。药典规定头孢唑林钠的单个杂质含量得超过1.0%，总杂质含量不得超过3.5%，有效成分含量不得低于86%。根据九新药业长期留样样品检测结果表明，每批五水头孢唑林钠在有效期内的单个杂质含量为0.17%，总杂质含量为0.37%，有效成分含量仅降低了1～2，各项指标均远远高于药典标准；无定型头孢唑林钠在有效期内的单个杂质含量为0.59%，总杂质含量为1.84%，有效成分含量则降低了4～5 [1]，可见五水头孢唑林钠的稳定性显著优于无定型头孢唑林钠。而且，β-内酰胺类抗生素不良反应(如：过敏反应)的发生率还与高分子杂质含量有密切关系，而高分子杂质含量与制备工艺、贮藏条件和使用方法有关。五水头孢唑林钠的制备工艺为先进的反向溶媒结晶法(将溶媒反向滴入反应液中逐渐结晶)，这种方法可以形成规整的圆柱体结晶，晶形好，稳定性更好，正常贮藏条件和运输方式下均不易开环聚合成高分子杂质，而且可以避免夹带其他机械杂质。药典规定头孢唑林钠的高分子杂质含量不能高于0.04％，我公司每批五水头孢唑林钠的高分子杂质含量均低于0.03％，远远高于药典标准。因此，五水头孢唑林钠可以有效避免因相关杂质或高分子杂质进入体内引起的对肾脏的损害或肾毒性，且产品本身基本无肾毒性，所以注射用五水头孢唑林钠作为注

射用制剂肾毒性很小。临床应用，肾毒性极低

注射用五水头孢唑林钠自6 年8月上市以来，用药人数已超过l00万例，不良反应发生率极低，见严重的肝肾损害的报道[5]。

一些调查研究显示，五水头孢唑林钠在临床应用显示较为安全，不良反应发生情况与其他调查研究基本相符[7]。所发生不良反应主要是因为临床应用中没有按规范用药次数所致。因此建议使用该药时，医护人员应严格按照说明书用药，每次建议至少分2次静推、滴注或注射。另外在合并使用其他抗生素类药品时，应注意考虑是否会有肾毒性等方面的不良反应。

综上所述，五水头孢唑林钠的螯合结构使其具有较高的稳定性；肾脏毒性实验结果表明五水头孢唑林钠肾毒性小或基本无肾毒性；药代动力学结果表明可以迅速排出体外，肾脏蓄积少不会对肾脏造成负担；相关杂质或高分子杂质含量低，药物稳定性高，会进入人体内引起肾脏毒性；同时广泛的临床应用数据监测未见肝肾损害报道以及术后感染实验说明不良反应发生率低疗效好。调查研究显示，不良反应的发生主要是因为用药不规范造成。由此可见，五水头孢唑啉钠稳定性高，肾毒性低，疗效好，不良反应发生率低，相对比较安全有效。

参考文献

[1] 陈宁，申劲锋，刘光荣.一种新型螯合结构五水头孢唑林钠的长期稳定性考察[J].中国抗生素杂志.2009，34(1):45-47

[2]邢蓉，张大萍.高效液相色谱法测的不同药厂头孢唑啉钠粉针含量

[J].安徽医药.2003，7（1）:36-39

[3]胡昌勤，陈重，尹利辉，等.一种具有螯合结晶水合物的头孢菌 素及制备方法[P].中国，PT:ZL03123813.0

[4]钱昱昕.治疗格兰阳性菌感染的新型抗生素—鳌合新泰林（注射液五水头孢唑林钠）新药介绍[J].中国处方药.2005，11:30-32

[5]龚晓亮.注射用五水头孢唑林钠肾毒性研究[J].实用心脑肺血管 杂志.2009，17(7):638-638

[6]The European Agency for the Evaluation of Medicinal ProductsVeterinary Medicines Evaluation Unit: Committee

forveterinary medicinal products cefazolin summary report,EMEA/MRL/0126/96-FINAL July l996．

[7]朱赛楠，何健峰.注射用五水头孢唑林钠(新泰林）上市后对其在儿

篇3：五水头孢唑林钠与小儿血尿

1 儿童血尿

据文献报道血尿不良反应的高发年龄组主要为1 4岁以下的儿童。而在14岁以下儿童中以高年龄段4～14岁发生例数较高, 低年龄段<4岁占23.66%发生例数较少。

小儿血尿出现最快的为静脉推注患者, 发生时间在用药开始数分钟出现腰、腹部疼痛剧烈、大汗淋漓、面色苍白、尿痛、尿急, 解出小便为全程肉眼血尿;静脉滴注患者血尿发生时间主要集中发生在用药后2～48h之间。部分患者以腰痛、腹痛为首发症状, 继而出现血尿。

2 儿童血尿发生率高的原因分析

2.1 儿童肾脏发育尚未完全

关于儿童血尿发生率高的原因, 可能与儿童肾脏尚未发育完全有关。主要体现: (1) 由于小儿时期肾小管分泌重吸收及排泄药物功能低下, 导致药物在体内的半衰期延长, 不良反应增多; (2) 小儿时期肾基底膜较薄, 通透性较高, 易引起肾损害致血尿发生[1]。

2.2 药物化学结构

头孢菌素类药物结构中甲硫四氮唑侧链, 可能抑制肠道菌群产生维生素K并干扰其体内循环, 从而阻碍凝血酶原的合成, 扰乱凝血机制, 导致明显的出血倾向, 因而表现出潜在的致出血作用[1]。

2.3 不合理用药

总结出现此类不良反应的原因主要包括: (1) 单日或单次剂量过高; (2) 药物浓度过高; (3) 给药速度过快。

3 预防小儿血尿的方法

(1) 对儿童用药应严格掌握用药指征; (2) 视病情及小儿体质确定给药剂量; (3) 确保配药浓度不要过高; (4) 尽量避免单次高剂量给药, 尤其尽量避免1d剂量1次连续给药; (5) 尽量静脉滴注; (6) 控制静脉滴注时间不宜过短; (7) 给药后应定期检查尿常规与肾功能状况, 同时注意观察泌尿系统等出血倾向, 有条件的可进行血药浓度检测, 以便正确指导用药。

4 小儿血尿的临床特点及治疗方法

普通头孢唑林钠的引起小儿血尿文献均认为此种肾损害具有一过性的特点, 即此种损害并不会对小儿肾脏引起永久伤害, 停药后采取适当对症治疗1～3d血尿消失, 血尿素氮恢复正常, 随症1～6个月无尿常规及肾功能改变。

治疗小儿血尿的方法需: (1) 立即停药, 改用其他抗生素治疗原发病; (2) 立即给予促进药物排泄及止血如静滴张力液加维生素C等对症处理; (3) 多饮水等。

5 五水头孢唑林钠特点及优势

“五水头孢唑林钠”专利核心内容为通过独特的溶媒结晶工艺, 将2分子头孢唑林、10分子水和1个钠离子形成稳定的螯合晶体结构, 而另一个钠离子以游离状态存在于晶体之中, 晶态下头孢唑林分子排列成一个隧道式空腔 (图1) , 其他水分子和钠离子存在于空腔之中, 与头孢唑林一起形成螯合大分子结构, 呈稳定的螯合晶体 (图2) , 使头孢唑林钠的稳定性得到明显改善, 从而克服了普通头孢唑林钠的诸多临床缺陷, 且有效期内使用较目前市场上销售的普通头孢唑林钠更安全有效。

5.1 有效期内稳定性更强, 临床使用安全性更高

五水头孢唑林钠的有效期为24个月 (普通头孢唑林钠有效期为18个月) 。尤其在温度 (25±2) ℃、相对湿度60%±10%下, 最大杂质和总杂质含量增加缓慢, 24月时仅分别为0.1%和0.37%, 优于普通头孢唑林钠出厂时水平 (0.32%和0.77%) 。有效成份含量稳定维持在93.2%～94.7%, 有效期内下降极少。

5.2 广泛临床使用中, 小儿血尿反馈极少

自2006年五水头孢唑林钠上市至今, 已作为一线药物在儿科临床广泛应用。关于本品引起小儿血尿的不良反应反馈极少。

5.3 请注意合理用药

儿童部分生理功能尚未发育完全, 属于敏感人群。一方面, 五水头孢唑林钠是比普通头孢唑林钠更稳定更安全性, 可以最大限度避免患儿受血尿困扰;另一方面, 我们强调在儿科正确合理使用抗生素, 是进一步保障患儿安全的必然。

参考文献

篇4：五水头孢唑林钠与头孢唑林钠之稳定性与临床研究比较

【关键词】 头孢唑林钠 酚磺乙胺 肾上腺色腙

Stability observations of Cefazolin Sodium and two kinds of hemostatic compatibilities

Li Xiafang,et al

【Abstract】 Objective:Study Cefazolin Sodium and two hemostatic (Etamsylate, Norepinephrine ) stability of compatibility.Method:Adopt purple outside divide all luminosity law investigate Cefazolin Sodium and above- mentioned two hemostatic content change in 6h.Result:Cefazolin Sodium between sodium and two hemostatic 6h their compatibility appearance , pH value and every content of medicine of liquid have remarkable change after the compatibility.Conclusion:Cefazolin Sodium and basic stability of two kinds of hemostatic compatibilities in 6h.

【Key words】 Cefazolin sodium Etamsylate Norepinephrine

头孢唑林钠属第一代头孢类抗生素,在临床应用极为广泛。对葡萄球菌(包括产酶菌株)、链球菌(肠球菌除外)、肺炎链球菌、克雷百杆菌、流感嗜血杆菌以及产气肠杆菌等有抗菌作用。本文对其与两种止血药配伍的稳定性进行了观察。旨在为临床提供依据。

1 仪器与药品

1.1 仪器。TU-1901可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司),pHs-25酸度计(上海雷磁仪器厂)。

1.2 药品。注射用头孢唑林钠(批号:03010014,齐鲁制药厂),酚磺乙胺注射液(批号:0301301,泗水希尔康制药有限公司);肾上腺色腙注射液(批号:011017,徐州莱恩药业有限公司),氯化钠注射液(批号:2003012413,湖南省衡阳制药厂)。

2 实验方法及结果

2.1 供试品配制方法。精取生理盐水溶解的头孢唑林钠5ml(16ug/ml)2份,量取酚磺乙胺注射液0.5ml(约0.125g),肾上腺色腙注射液0.5ml(约2.5mg)各1份,用生理盐水配成2份25ml的混合观察液,依次编号为A、B。

2.2 外观观察及pH值测定。取上述供试品置室温下,按0、1、2、4、6h做外观观察及pH测定,结果见表Ⅰ。

表 Ⅰ 头孢唑林钠与两种止血药配伍混合后的外观与pH值变化

2.3 吸收光谱及A值测定。

2.3.1 波长选定:取头孢唑林钠及两种止血药分别置于3个量瓶中,用生理盐水配成临床浓度[1],并在0、1、2、4、6h取适量用蒸馏水稀释成适宜紫外可测浓度,在210~400nm波长处扫描。结果显示,以特征峰如头孢唑林钠(271nm),酚磺乙胺(301nm),肾上腺色腙(295nm)作为稳定性考察参考波长。

2.3.2 供试液测定:取供试品在0、1、2、4、6h每时间点取样,用蒸馏水稀释成头孢唑林钠(16ug/ml),酚磺乙胺(25ug/ml),肾上腺色腙(0.5ug/ml),分别编号为C(头孢唑林钠+酚磺乙胺)、 D(头孢唑林钠+肾上腺色腙),在选定的相应波长处测定及进行紫外扫描,结果见表Ⅱ。以上述相应生理盐水稀释液作空白。

表 Ⅱ 头孢唑林钠与两种止血药配伍混合后的A值和含量的相对比值(%)

3 讨 论

3.1 头孢唑林钠与酚磺乙胺,肾上腺色腙两种止血药配伍,在室温下,0~6h其吸收曲线、含量、pH及外观基本不变。

3.2 由预试知道该三种单一药在6h峰位和值稳定,未出现特异的吸收峰,且测得特征峰头孢唑林钠(271nm),酚磺乙胺(301nm)、肾上腺色腙(295nm)与有关报道文献[2~3]一致,同时干扰也较小,因此可用作定量的峰位,测得值为稳定性指标。

3.3 本实验只考察了短时间内配伍的稳定性,是模拟临床上配药后在室温下放置阶段的稳定性,因而仅供参考,能否应用于临床还有待进一步考察。

参考文献

1 陈新谦等主编.新编药物学[M].第14版.北京:人民卫生出版社,1997:60

2 中华人民共和国药典(二部)[S],2000:190